何秀娟 綜述，陳愛(ài)軍 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016)

光動(dòng)力療法治療銀屑病的光敏劑的研究進(jìn)展

何秀娟 綜述，陳愛(ài)軍△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016)

銀屑??；光動(dòng)力療法；光敏劑

銀屑病是一種難治并易復(fù)發(fā)的炎癥性皮膚疾病,影響世界人口的2%～3%[1],其病因和發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，有報(bào)道與遺傳、免疫、炎癥等方面有關(guān)。銀屑病作為一種多系統(tǒng)疾病，可伴發(fā)其他疾病，如肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病[2]、代謝綜合征[3]、皮膚癌和心血管疾病[4]等。目前光療法主要用于治療中重度銀屑病和膿皰型銀屑病[5]，但長(zhǎng)期紫外線照射可致皮膚老化和皮膚癌。光動(dòng)力療法(PDT)是一種無(wú)創(chuàng)傷的治療方法，并逐漸用于治療各種皮膚疾病，如銀屑病，并取得了一定的療效。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，筆者對(duì)銀屑病的PDT作用機(jī)制和光敏劑的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PDT作用機(jī)制

PDT的3大要素為光敏劑、光源和分子氧。PDT包括光敏劑的給藥，隨后特定波長(zhǎng)的光照射。治療包括兩個(gè)階段：(1)局部或系統(tǒng)用光敏劑后光敏劑的積累，特別是在代謝旺盛的細(xì)胞；(2)光照射感光組織，其中光的波長(zhǎng)與光敏劑吸收光譜一致?；罨饷魟┺D(zhuǎn)化能量到分子氧，生成大量活性氧，隨后氧化損傷周邊的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞膜等細(xì)胞器或生物分子，進(jìn)而引起靶細(xì)胞死亡。其中細(xì)胞死亡的途徑有凋亡和自嗜性死亡，以及壞死[6-7]。這3種死亡途徑可以單獨(dú)存在，也可同時(shí)存在。治療銀屑病，其機(jī)制可能涉及抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞因子的分泌和促使銀屑病皮損區(qū)T細(xì)胞的凋亡[8]。

2 光敏劑

2.1血卟啉衍生物(HpD) HpD是一種血卟啉的聚合物，含有單體、雙體等成分，各成分均具有光敏效應(yīng)。HpD的皮膚光敏性長(zhǎng)，約4～6周。有研究表明HpD可選擇性地集聚在銀屑病病變組織內(nèi)[9]。Berns等[9]治療1例外陰上皮內(nèi)瘤變合并銀屑病的患者，靜脈注射HpD(3 mg/kg)，72 h后進(jìn)行激光照射。銀屑病治療區(qū)被分成兩個(gè)區(qū)域，分別接受20 J/cm2和40 J/cm2的630 nm紅色激光。兩個(gè)區(qū)域在照射后l周可見(jiàn)焦痂，照射后17 d顯示廣泛上皮再生，照射后56 d的皮損治愈。焦痂形成提示組織破壞過(guò)深，因此，考慮光劑量20 J/cm2和40 J/cm2可能太高。然而，系統(tǒng)用HpD后持續(xù)光敏性限制了其使用。

2.2錫原卟啉(Sn-Pp) Sn-Pp是一種合成的血紅素類(lèi)似物，抑制血紅素氧合酶，是血紅素到膽紅素分解代謝的速率限制酶。其中血紅素氧合酶-1的活化抑制氧化損傷和細(xì)胞凋亡，伴隨炎癥活動(dòng)明顯減少。Emtestam等[10]用Sn-Pp治療10例銀屑病患者，Sn-Pp靜脈注射，劑量為2 μmol/kg，隨后長(zhǎng)波紫外線(UVA)照射21 d。平均UVA開(kāi)始劑量為5.6(SD 2.0)J/cm2，平均UVA累積劑量是98.3(35.1)J/cm2。銀屑病斑塊的嚴(yán)重程度如紅斑、鱗屑和硬結(jié)的臨床評(píng)分范圍為0～3。所有患者銀屑病皮損改善，部分患者明顯改善，臨床評(píng)分從7.9下降到3.6,臨床隨訪3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

2.35-氨基酮戊酸(ALA) ALA 作為一種前體藥，具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于合成等特點(diǎn)。ALA本身不是光敏劑，用藥后轉(zhuǎn)化成原卟啉IX(PpIX)，并優(yōu)先分布于分化迅速的細(xì)胞，如銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞，隨后光照射產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)而起治療作用。10%～20% ALA為最佳治療濃度[11]。Kim等[12]局部用ALA治療難治性掌跖膿皰型銀屑病患者，結(jié)果顯示所有患者均有輕度到顯著的改善，但銀屑病皮損未完全清除。Kleinpenning等[13]用PDT治療7例慢性斑塊型銀屑病患者。每個(gè)患者有2個(gè)類(lèi)似的對(duì)側(cè)斑塊；1個(gè)斑塊在PDT前用10%水楊酸預(yù)處理1周，而另1個(gè)斑塊覆蓋水狀膠體密閉敷料1周。預(yù)處理后，2個(gè)斑塊局部用10% ALA，600～750 nm的光照射，療程為每周1次，共6周。結(jié)果顯示總的銀屑病嚴(yán)重程度得分最終降為37%在水膠體敷料組(P<0.01)和43%在10%水楊酸組(P<0.01)，然而組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2012年Maytin等[14]評(píng)估維生素D聯(lián)合ALA-PDT治療7例慢性斑塊型銀屑病患者。結(jié)果顯示，與對(duì)照斑塊相比，維生素D預(yù)處理斑塊的標(biāo)準(zhǔn)銀屑病嚴(yán)重指數(shù)得分下降幅度更大和瘙癢嚴(yán)重程度改善更明顯。有報(bào)道ALA-PDT對(duì)甲銀屑病是無(wú)效的[15]。Choi等[16]研究表示，臨床反應(yīng)的可變性和痛苦的不良反應(yīng)使局部ALA-PDT不適合用于慢性斑塊型銀屑病治療。同時(shí)，有文獻(xiàn)表明PDT治療局限性銀屑病療效差，不良反應(yīng)比例高[17]。這一結(jié)果由英國(guó)醫(yī)生指導(dǎo)協(xié)會(huì)支持，該協(xié)會(huì)不支持ALA-PDT治療銀屑病[18]。

2.4甲基氨基酮戊酸(MAL) MAL是一種具有高親脂性和穿透性的ALA酯化產(chǎn)物。研究顯示MAL穿透深度為2 mm，而ALA僅為1 mm。更大的親脂性可能促進(jìn)PpIX誘導(dǎo)的高水平光毒性效果增加[11]。Fernandez-Guarino等[19]研究PDT和脈沖染料激光(PDL)療效的開(kāi)放實(shí)驗(yàn)。用PDT治療時(shí)外用MAL并以PDL為光源(波長(zhǎng)595 nm，能量9 J/cm2)，療程為每月一次，在基線、治療3個(gè)月和治療6個(gè)月用甲銀屑病嚴(yán)重指數(shù)(NAPSI)評(píng)估。結(jié)果顯示兩種治療中甲基質(zhì)和甲床的NAPSI評(píng)分均下降，患者耐受性好。Calzavara-Pinton等[20]對(duì)17例銀屑病患者外用MAL，并用紅光照射。結(jié)果顯示，在所有患者中，4例出現(xiàn)了明顯的炎癥反應(yīng)；5例有嚴(yán)重的疼痛和(或)燒灼感；6例明顯改善，但1例出現(xiàn)短暫的色素沉著。在PDT治療銀屑病，2例皮損惡化，提示同形現(xiàn)象。所有患者在(2.8±0.7)個(gè)月的隨訪期內(nèi)有明顯的復(fù)發(fā)。

2.5維替泊芬 維替泊芬是一種苯并卟啉衍生物，清除快，不引起廣泛的皮膚光敏性。肝臟是維替泊芬在血液循環(huán)中的主要代謝器官，當(dāng)肝臟功能障礙時(shí)，維替泊芬的代謝將延長(zhǎng)，因此，肝功能重度障礙時(shí)，維替泊芬應(yīng)注意調(diào)整用量。已證實(shí)維替泊芬對(duì)異常增殖細(xì)胞的殺傷作用強(qiáng)。Boehncke等[21]對(duì)慢性斑塊型銀屑病系統(tǒng)用光敏劑維替泊芬，隨后用光照射(能量60 J/cm2，波長(zhǎng)600～700 nm)，療程為每周1次，共5周。在20例患者中，5例患者提前終止這項(xiàng)研究(血栓性靜脈炎、缺乏依從性、感染各1例，2例因維替泊芬外滲導(dǎo)致急性皮炎)；在余下15例患者中，所有患者皮損的紅斑和隆起均得到改善，治療中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6金絲桃素 金絲桃素是一種有效的蛋白激酶C抑制劑，從而擾亂細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其最大激活波長(zhǎng)為590 nm。有研究報(bào)告外用金絲桃素親水性軟膏的可見(jiàn)光最小光毒量為4 J/cm2，而在8 J/cm2可觀察到活躍的光毒性反應(yīng)[22]。金絲桃素可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞凋亡。Rook等[22]外用金絲桃素治療13例慢性斑塊型銀屑病患者。每個(gè)患者選擇類(lèi)似斑塊，用金絲桃素制劑或安慰劑。金絲桃素的2種劑型(液體或軟膏)濃度為0.05%、0.10%和0.25%。用590～650 nm的可見(jiàn)光照射，照射時(shí)間不超過(guò)15 min。療程為每周2次，共6周。如果皮損區(qū)有50%或更大的改善，患者對(duì)治療有反應(yīng)。結(jié)果顯示，對(duì)比安慰劑，局部用0.1%金絲桃素有36.4%的反應(yīng)率；局部用0.25%金絲桃素有45.4%的反應(yīng)率。用0.05%金絲桃素與安慰劑相比無(wú)顯著差異(P>0.05)。這也表明，液體金絲桃素(濃度為0.10%～0.25%)對(duì)銀屑病非常有效，而膏狀金絲桃素與安慰劑相比無(wú)顯著意義(P>0.05)。治療中部分患者出現(xiàn)輕到中度燒灼感。

2.7亞甲藍(lán)(MB) MB是一種氯化物，其最大吸收峰值664 nm在可見(jiàn)光范圍內(nèi)。有報(bào)道MB光化學(xué)反應(yīng)對(duì)淋巴細(xì)胞中細(xì)胞因子的分泌起抑制作用[23]。Salah等[24]外用0.1%MB水凝膠治療頑固性斑塊型銀屑病患者，并用發(fā)光二極管照射，波長(zhǎng)為670 nm，能量為5 J/cm2，療程為每周2次，直到皮損清除或最多治療12周。每個(gè)患者在治療前后進(jìn)行皮膚活檢組織病理學(xué)研究。結(jié)果顯示16例患者的皮損完全清除，皮膚的顏色、質(zhì)地和柔軟性表現(xiàn)正常，且無(wú)并發(fā)癥的發(fā)生。在所有療程結(jié)束時(shí)，組織病理學(xué)檢查顯示表皮近似正常。隨訪發(fā)現(xiàn)2例患者在3～4個(gè)月后復(fù)發(fā)。2011年Carrascosa等[25]研究再次證明局部MB對(duì)斑塊型銀屑病治療有效。

3 展 望

PDT是一種選擇性破壞組織的光化學(xué)反應(yīng)，已廣泛用于臨床研究。本文通過(guò)綜述和分析PDT的機(jī)制及不同光敏劑對(duì)銀屑病的療效，探討PDT治療銀屑病的光敏劑劑型、濃度等，對(duì)治療不同類(lèi)型銀屑病具有一定的指導(dǎo)作用。文中HpD和Sn-Pp屬于第一代光敏劑，雖然對(duì)銀屑病有一定的療效，但因光敏性長(zhǎng)、成分復(fù)雜等缺點(diǎn)限制了其使用；ALA、MAL、維替泊芬、金絲桃素和MB屬于第二代光敏劑，并取得了較好的效果，不良反應(yīng)較少。其中，ALA-PDT對(duì)斑塊型銀屑病和掌跖膿皰病有效，但對(duì)甲銀屑病無(wú)效，且多項(xiàng)研究表明ALA因其療效差，不良反應(yīng)大而不適合治療銀屑病；MAL-PDT對(duì)甲銀屑病有效；維替泊芬、金絲桃素和MB均對(duì)慢性斑塊性銀屑病有效。但因不同光敏劑對(duì)不同類(lèi)型銀屑病的臨床研究少，且病例數(shù)量少，上述結(jié)論的真實(shí)性仍需大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。部分光敏劑存在燒灼感、紅斑或色素沉著等不良反應(yīng)，甚至可導(dǎo)致同形現(xiàn)象。因此，在選擇光敏劑時(shí)，應(yīng)注意其不良反應(yīng)。總體來(lái)說(shuō)，目前PDT對(duì)不同類(lèi)型銀屑病的臨床研究在療效、不良反應(yīng)等方面尚存在諸多不足，尚需要在光敏劑研究、臨床治療方法等方面進(jìn)行探索和研究，以便為不同類(lèi)型銀屑病的治療提供更有效的治療方案。

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何秀娟(1990-)，在讀碩士，主要從事紅斑鱗屑性皮膚疾病的研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.28.043

R758.63

A

1671-8348(2017)28-4008-03

2017-04-16

2017-06-12)