張昊+郝秀麗

[摘要] 目的 探討復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的療效。 方法 方便選擇2014年2月—2015年3月該院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者64例。其中觀察組32例采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療，對照組僅采用恩替卡韋治療。比較兩組患者治療前后血清ALT、AST、透明質(zhì)酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原含量。結(jié)果 治療后，觀察組血清ALT[（42.4±14.6）U/L vs （55.8±17.7）U/L]、AST[（34.3±12.2）U/L vs （43.2±13.5）U/L]、透明質(zhì)酸[（95.6±28.6）ng/mL vs （128.2±25.7）ng/mL]、粘連蛋白[（102.6±21.4）ng/mL vs （125.3±24.6）ng/mL]均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋可有效改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的肝功能，降低肝纖維化相關(guān)細胞因子水平。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；肝纖維化；鱉甲；恩替卡韋

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）01（a）-0119-03

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Fufangbiejiaruanganpian United en entecavir in patients with hepatic fibrosis of chronic hepatitis B. Methods Convenient selection 64 cases of chronic hepatitis B with hepatic fibrosis were selected from February 2014 to March 2015 in our hospital. The observation group of 32 cases with compound Biejiaruangan tablets combined with entecavir treatment， the control group only treated with entecavir.Compared with the two groups of patients before and after the treatment of serum ALT， AST， hyaluronic acid， laminin and type III collagen content. Results After treatment， the observation group serum ALT[（42.4±14.6）U/L vs （55.8±17.7）U/L]， AST[（34.3±12.2）U/L vs （43.2±13.5）U/L]， hyaluronic acid[（95.6±28.6）ng/mL vs （128.2±25.7）ng/mL]， adhesion protein were lower than the control group[（102.6±21.4）ng/mL vs （125.3±24.6）ng/mL]， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compound Biejiaruangan tablets combined with entecavir can effectively improve liver function in patients with chronic hepatitis B and hepatic fibrosis， decrease the levels of cytokines related to hepatic fibrosis.

[Key words] Chronic hepatitis B； Liver fibrosis； Biejia； Entecavir

慢性乙型肝炎是為肝硬化重要原發(fā)病之一。而慢性乙型肝炎逐漸轉(zhuǎn)化為肝硬化的過程實質(zhì)上就是肝纖維化。其發(fā)生和發(fā)展機制復(fù)雜，各轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均有參與[1]。肝纖維化病理表現(xiàn)為細胞外間質(zhì)在肝內(nèi)過度沉積。慢性乙型肝炎肝纖維化的基礎(chǔ)治療為抗病毒治療。而針對抑制肝纖維化方面尚無特效藥物。該研究方便選擇2014年2月—2015年3月該院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者64例，對其中32例患者在恩替卡韋的基礎(chǔ)上加用復(fù)方鱉甲軟肝片，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇該院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者64例。按照隨機數(shù)字表法分為2組。納入標準：乙肝病史6個月以上，HBsAg持續(xù)陽性6個月以上，肝功能Child-Pugh分級A級，HBV-DNA>1×104 copies/mL。排除標準：近6個月內(nèi)有抗乙肝病毒治療者；近2個月內(nèi)有抗肝纖維化治療者。其他如脂肪肝、藥物肝等原發(fā)病引起的肝纖維化。肝硬化、肝癌、重癥爆發(fā)性肝炎，人類免疫缺陷病毒陽性，其他器官功能衰竭、惡性腫瘤、精神失常無法配合治療者。其中觀察組32例，包括男18例，女14例，年齡26～73歲，平均年齡（38.8±9.4）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.4±2.3）kg/m2，肝纖維化穩(wěn)定期23例，活躍期9例。對照組32例，包括男20例，女12例，年齡28～76歲，平均年齡（41.2±9.8）歲，體質(zhì)量指數(shù)（23.5±2.6）kg/m2，肝纖維化穩(wěn)定期25例，活躍期7例。該研究經(jīng)該院倫理委員會批準同意。所有患者納入研究前均簽署知情同意書。兩組患者性別組成，年齡、體質(zhì)量指數(shù)及肝纖維化分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組僅采用恩替卡韋治療，觀察組則在基礎(chǔ)上加用鱉甲類藥物復(fù)方鱉甲軟肝片。用法和用量：恩替卡韋（0.5 mg，國藥準字H20052237），0.5 mg/次，口服，1次/d；復(fù)方鱉甲軟肝片（0.5 mg，國藥準字Z19991011）2 mg/次，3次/d。共治療52周。

1.3 觀察指標

記錄和比較兩組患者治療前后血清ALT、AST、透明質(zhì)酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原含量。血清ALT、AST采用美國全自動生化分析儀[國食藥監(jiān)械（進）字2010第2402510號]，型號AU5800，透明質(zhì)酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原采用化學(xué)發(fā)光法測定，透明質(zhì)酸試劑盒[京藥監(jiān)械（準）字2009第2400638號]；粘連蛋白試劑盒[京藥監(jiān)械（準）字2009第2400635號]；Ⅲ型前膠原試劑盒[京藥監(jiān)械（準）字2009第2400637號]。

1.4 統(tǒng)計方法

所有資料均采用SPSS 8.3統(tǒng)計學(xué)軟件處理。結(jié)果數(shù)據(jù)如符合正態(tài)分布則采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；如為非正態(tài)分布則采用四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

兩組治療前血清ALT、AST、透明質(zhì)酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組血清ALT、AST、透明質(zhì)酸、粘連蛋白均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組Ⅲ型前膠原比較則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

3 討論

目前，抗肝纖維化藥物主要包括抗病毒藥物、肝細胞保護藥物、免疫抑制劑、抑制肝星狀細胞活化增值及ECM合成藥物和中藥[2]。在慢性乙型肝炎肝纖維化的過程中，患者機體Th17細胞功能紊亂、Treg處于負向調(diào)控狀態(tài)[3]。而抗病毒治療作為慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)治療，一方面可通過抑制病毒復(fù)制感染對肝細胞的損傷，另一方面還具有回復(fù)肝臟正常穩(wěn)定的免疫應(yīng)答效果，從而減緩肝纖維化進程。恩替卡韋是現(xiàn)階段的一線抗病毒藥物，該藥物五年耐藥性僅為1.2%，葉素素等人[4]研究發(fā)現(xiàn)替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯獲得的病毒復(fù)制抑制效果與單用恩替卡韋差異不大。而對于慢性乙型肝炎患者停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后，再次使用恩替卡韋治療依舊能獲得滿意的抗病毒效果[5]。肝細胞保護藥物、免疫抑制劑及抑制肝星狀細胞活化增值及ECM合成藥物需要先進的生產(chǎn)技術(shù)，藥物成本高，且免疫抑制劑造成患者全身不良反應(yīng)較多，故均不適合臨床推廣。復(fù)方鱉甲軟肝片為中藥制劑。而慢性乙型肝炎肝硬化（或稱肝纖維化）屬于中醫(yī)“肝積”“積聚”“瘕積”等范疇[6-8]。 患者病程綿長，氣耗血虧，故呈氣虛血淤之證。而復(fù)方鱉甲軟膠囊主要包括鱉甲、三七、赤芍、冬蟲夏草等成分，化瘀散結(jié)、補氣養(yǎng)血之功效。周立文等[9]設(shè)定了45例雄性SD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片可通過降低纖維化大鼠COX-2水平，延緩肝纖維化進程，改善肝功能。該研究結(jié)果顯示觀察組治療后血清ALT（42.4±14.6）U/L、AST（34.3±12.2）U/L、透明質(zhì)酸（95.6±28.6）ng/mL、粘連蛋白（102.6±21.4）ng/mL均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與宮嫚等[10]報道的ALT（44.5±33.3）U/L、AST（36.1±19.9）U/L、透明質(zhì)酸（104.7±86.8）ng/mL、粘連蛋白（116.5±62.4）ng/mL結(jié)果相近。此外，該研究中各組數(shù)據(jù)的標準差較小，數(shù)據(jù)更接近正態(tài)分布。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋可有效改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的肝功能，降低肝纖維化相關(guān)細胞因子水平。此外，以鱉甲為主的中成藥還包括鱉甲煎丸、鱉甲軟堅膠囊等，這些藥物的臨床效果是否與復(fù)方鱉甲軟肝片相近，值得進一步研究。

[參考文獻]

[1] 夏海珊，陳少茹，鐘月春，等.肝纖維化的發(fā)病機制和藥物治療現(xiàn)況[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（18）：162-165，168.

[2] 葉靜， 劉清華， 王璐璐. 抗肝纖維化藥物治療的研究進展[J]. 山東醫(yī)藥， 2014，54（42）：101-103.

[3] 劉懷鄂，游晶，洪敏，等.輔助性 T 淋巴細胞17/調(diào)節(jié)性 T 淋巴細胞平衡在乙型肝炎病毒感染相關(guān)肝纖維化進展過程中的作用研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（18）：2126-2129.

[4] 葉素素，張新雷，徐偉.替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察[J].山東醫(yī)藥，2015，55（2）：65-67.

[5] 劉碧霞，張倫理，李小鵬，等.慢性乙型肝炎不規(guī)范停用恩替卡韋復(fù)發(fā)后再次恩替卡韋治療的效果[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015（8）：1263-1265.

[6] 徐禮通，楊平.鱉甲煎丸對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014，22（1）：13-15.

[7] 嚴石春. 復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效研究[J]. 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)， 2013（3）：70.

[8] 熊芬霞，申保生. 中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J]. 中外醫(yī)療， 2012，31（9）：14-15.

[9] 周立文，葛偉偉，張雅麗，等.復(fù)方鱉甲軟肝方血清防治肝纖維化作用機制的實驗研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35（1）：60-62，67.

[10] 宮嫚，辛紹杰，鄒正升，等.復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者對血清肝纖維化指標的影響[J].實用肝臟病雜志，2015，18（6）：585-589.

（收稿日期：2016-10-11）