董艷紅

摘要：腫瘤基因治療一種很有發(fā)展前途的高新技術。本文在分析了國內外大量有關腫瘤基因治療的基礎上，從腫瘤的發(fā)生機制入手，詳細介紹了腫瘤基因治療的各個步驟，以期為腫瘤基因治療的進一步探究起到一定的助推作用。

關鍵詞：腫瘤；基因治療；發(fā)生機制；現(xiàn)狀

長期以來腫瘤治療的主要手段是手術、化療和放療。隨著治療技術的發(fā)展，腫瘤患者的治愈率也在逐步提升，但是對于腫瘤細胞轉移的晚期腫瘤病人方面，這些傳統(tǒng)方法都顯得無能為力。近年來隨著分子遺傳學、生物學、免疫學等學科的迅猛發(fā)展和醫(yī)療技術的變革，腫瘤細胞的基因治療開始興起。由于生物治療組織損傷小，對于常規(guī)方法無效的晚期腫瘤能起到較好的治療效果，因此較手術、化療和放療有著不可替代的優(yōu)勢。二十多年來腫瘤的生物治療發(fā)展迅速，已成為和放療、化療、手術并行的腫瘤治療模式，多數(shù)腫瘤患者已經進入基因治療階段，初步的臨床試驗取得了非常好的治療效果。

1 腫瘤的發(fā)生機制

腫瘤的發(fā)生機制至今尚未完全清楚，目前較為統(tǒng)一的看法是腫瘤的發(fā)生是由于細胞的生長調控紊亂造成的。正常細胞的生長有兩大類基因進行調控，一類是正調控基因，它能促進細胞正常正常生長和繁殖，現(xiàn)已知大多數(shù)致癌基因是這類作用；另一類是負調控基因，它能促進細胞成熟和凋謝死亡，現(xiàn)已知大多數(shù)抑癌基因起這類作用。正常情況下這兩種作用保持著動態(tài)平衡，精確地控制著細胞的生長、繁殖、凋謝和死亡。一旦兩者間的關系破壞，如某種癌基因激活或者抑癌基因失活及相關物質表達異常，則會導致細胞增殖調控紊亂，引起細胞的過度增生和惡化，即形成臨床醫(yī)學上的惡性腫瘤。

2 腫瘤的基因治療現(xiàn)狀

截止到2014年7月，全球共批準2076項基因治療方案進入臨床試驗，其中針對各種惡性腫瘤的占2/3。目前常用的基因治療有抑癌基因治療、誘導凋亡基因治療、腫瘤免疫治療三類治療手段。

2.1抑癌基因治療

癌基因功能的喪失和某些癌基因的過表達是腫瘤發(fā)生分子水平上的主要原因，多次臨床驗證表明：腫瘤是作為一種細胞的周期病進行顯現(xiàn)的，這種現(xiàn)象顯現(xiàn)的原因是一種或多種細胞的周期因子調節(jié)。因為p16基因有對于細胞周期的G1期的調節(jié)作用而成為眾多抑癌基因中研究較多的基因，在生物學上被稱為多腫瘤抑制基因。一般情況下，當細胞周期素D處于活躍狀態(tài)時，P16會和它競爭細胞的重要組成部分CDK4、CDK6，借此來抑制細胞周期素的活性，進而保持該系列例如Rb之類的細胞底物的去磷酸化的持續(xù)高活性，形成pRb對轉錄因子E2F等的持續(xù)抑制，使細胞一直處于G1期，最終達到抑制細胞增殖的目的。

2.2誘導細胞凋亡的基因治療

在生物學上，我們稱細胞凋亡為細胞的程序性死亡，這是在當受損的DNA無法進行修復時，細胞就會選擇死亡，進而實現(xiàn)機體的自主調控機制。細胞在缺少凋亡機制時將會出現(xiàn)嚴重后果。腺病毒介導的基因治療缺乏腫瘤細胞靶向性，因此實際應用時常導致正常組織細胞毒性。賦予腺病毒載體系統(tǒng)的腫瘤細胞靶向性，首先必需消除其本身的天然嗜性，再在病毒外殼中加上特異的結合配體。vanBeusechem等通過基因突變構建了缺乏柯薩奇病毒-腺病毒受體和整合素結合能力的雙缺失腺病毒載體。JameS于1996年曾報道EIB基因功能缺失的腺病毒突變株ONYX- 015可選擇性地在p53突變的腫瘤細胞中裂解性增殖，Haviv等也在著手構建條件性復制腺病毒以期達到特異殺傷瘤細胞這一目標。

2.3腫瘤免疫治療

通過癌細胞的基因重組，增強機體的抗腫瘤免疫功能，達到治療腫瘤的目的被成為腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療主要包括增強細胞因子的免疫效應和細胞功能、調節(jié)主要組織相容性復合物和共刺激分子、增強細胞的抗原識別能力。在此過程中，機體免疫活性細胞的殺傷活性和免疫監(jiān)督也起著至關重要的作用。腫瘤細胞由于抗原性太弱而逃避了機體免疫系統(tǒng)對其的追殺。癌癥腫瘤細胞呈現(xiàn)出特殊的蛋白結構，免疫系統(tǒng)通常就是利用這個來識別腫瘤細胞的，該特殊的蛋白結構稱為腫瘤標記物。我們可以制造出可識別腫瘤標記物的單克隆抗體，這樣就可以檢測到腫瘤的大小和位置，以便提出更好的治療方案。

單克隆抗體加上細胞毒素藥物就是“生物導彈”。在這個領域取得的第一個成就就是使用人鼠嵌合性單克隆抗體-利妥昔單克隆抗體，經過遺傳修飾，可以專門針對非霍奇金淋巴瘤（淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，可以侵襲身體各個部位，例如淋巴結、脾臟、胸腺組織、腺體組織、扁桃體或髓）。迄今為止，已有30萬名患者采用利妥昔單克隆抗體，利妥昔單克隆抗體是一種由實驗室合成的靶向特異性抗體，其特異性表面抗原在90%的非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤可見，該抗原被稱為CD20， 利妥昔特異性的與表面攜帶CD20抗原的細胞發(fā)生作用，通過多種機制結合到細胞上，激活機體免疫系統(tǒng)殺死細胞。利妥昔僅僅攻擊表面攜帶CD20的細胞，對其他細胞無害。趙桐等人研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素- 12（IL- 12）是免疫應答過程中的關鍵因子，具有重要的生物學活性，能夠激活自然殺傷細胞、巨噬細胞和T細胞，即增強機體的腫瘤免疫功能，部分產品療效顯著，已經進入了2期臨床試驗。

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