趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

·綜述·

水飛薊賓治療惡性腫瘤的研究進展

趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

水飛薊賓是從水飛薊種子中提取出來的活性成分，屬于黃酮木脂類化合物。研究表明，水飛薊賓具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理學活性，在臨床上主要被應用于治療肝纖維化等肝損傷性疾病。近年來，有報道指出，水飛薊賓可以分別靶向作用于惡性腫瘤細胞的增殖、能量代謝、血管生成和炎癥反應等相關的信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。本文對近年來國內(nèi)外學者所報道的關于用水飛薊賓治療惡性腫瘤的研究進展進行了總結(jié)和分析。

水飛薊賓；抗腫瘤藥物；藥理作用

惡性腫瘤是目前臨床上致死率最高的疾病之一。近年來，隨著抗腫瘤領域技術的不斷進步和新藥研發(fā)速度的加快，惡性腫瘤患者的生存期逐漸延長。目前臨床上治療惡性腫瘤主要采用化療與手術切除相結(jié)合的方法。然而，化療藥物嚴重的毒副作用以及腫瘤的轉(zhuǎn)移仍嚴重影響著惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量和預后。因此，尋找到一種強效、低毒的抗腫瘤藥物已成為當今抗腫瘤研究領域的一大熱門。水飛薊，又被稱為奶薊，屬于菊科草本植物，其全草含有黃酮類化合物及延胡索酸，是一種優(yōu)良的護肝植物。水飛薊賓是從水飛薊種子中提取出的活性成分。研究表明，水飛薊賓具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理學活性。有學者指出，水飛薊賓可以分別靶向作用于惡性腫瘤細胞增殖、能量代謝、血管生成和炎癥反應等相關的信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。在本文中，筆者對關于水飛薊賓的抗腫瘤作用機制和臨床應用的研究進展進行了總結(jié)和分析。

1 水飛薊賓的抗腫瘤作用機制

1.1 水飛薊賓對惡性腫瘤細胞增殖的影響

快速增殖是惡性腫瘤細胞的主要特征之一，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[1]。

水飛薊賓主要通過誘導惡性腫瘤細胞的凋亡和自噬等方式發(fā)揮抑制惡性腫瘤細胞增殖的作用。Jahanafrooz[2]等的研究資料表明：1）水飛薊賓可通過抑制ERα信號通路的方式引起Caspase-6的表達上調(diào)，從而導致惡性腫瘤細胞的凋亡。2）水飛薊賓可通過抑制Akt/mTOR和Erk表達的方式誘導MCF-7（人乳腺癌細胞）的凋亡和自噬。3）水飛薊賓可通過下調(diào)CDK2和CDK4在肺癌細胞中的表達、調(diào)節(jié)Cyclins和CDKIs的表達水平等方式導致肺癌細胞發(fā)生G1期周期阻滯，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。Raina[4]等指出，水飛薊賓可以在抑制結(jié)直腸癌細胞中PIK3CA/AKT/mTOR信號通路的同時激活MAP2K1/2-MAPK1/3信號通路，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應激反應并抑制結(jié)直腸癌細胞攝取葡萄糖，進而引發(fā)結(jié)直腸癌細胞的自噬。

1.2 水飛薊賓對惡性腫瘤細胞能量代謝的影響

為了滿足快速增殖的需要，惡性腫瘤細胞需要進行一系列的代謝重編程。即使在氧氣充足的情況下，惡性腫瘤細胞仍會采取糖酵解的方式供能。有研究指出[5]，水飛薊賓可促使惡性腫瘤細胞將其能量代謝方式向氧化磷酸化轉(zhuǎn)換[5]。水飛薊賓具有顯著的抗氧化作用，可通過調(diào)節(jié)惡性腫瘤細胞能量代謝的方式發(fā)揮其抗腫瘤的作用。

1.3 水飛薊賓對惡性腫瘤血管生成的影響

惡性腫瘤細胞的快速增殖需要大量的氧氣及能量的供應。因此，惡性腫瘤細胞需要通過高表達VEGF、MMP、IL-8、TGF-β及整合素等血管生成相關因子的方式來促進惡性腫瘤病灶內(nèi)微血管的生成。而惡性腫瘤病灶中大量的血管生成也是導致惡性腫瘤患者預后不良的重要因素之一。Deep[6]、Gangar SC[7]、Agarwal R[8]等通過體內(nèi)外實驗證實：1）水飛薊賓可通過調(diào)控HIF-1α、 FASN和ACC的表達水平等方式減少惡性腫瘤病灶內(nèi)血管的生成，抑制惡性腫瘤細胞的增殖。2）水飛薊賓可通過下調(diào)小鼠體內(nèi)VEGF、 VEGFR1、VEGFR2、 p-Akt和 HIF-1 等血管生成促進因子表達水平的方式抑制小鼠惡性腫瘤病灶內(nèi)血管的生成，且未見任何毒副反應。3）水飛薊賓可通過下調(diào)HIF-1、VEGF及eNOS表達水平的方式降低APC自發(fā)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)基因小鼠小腸息肉部位微血管的密度，進而預防惡性腫瘤的發(fā)生[8]。

1.4 水飛薊賓對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的過程包含多個步驟。其中，惡性腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細胞外基質(zhì)（ECM）的纖維化及慢性炎癥反應在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起到了關鍵的作用。有研究指出，水飛薊賓的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用主要是通過抑制TGF-β2、EGFR、ZEB1等信號通路實現(xiàn)的。Bosch[9]等在臨床研究中對應用水飛薊賓進行治療的兩例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預后情況進行長期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，這兩例患者應用水飛薊賓進行治療后，其肺癌腦轉(zhuǎn)移灶的體積均顯著縮小，其生存期均有所延長。Wu K等[10]在臨床研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可通過調(diào)控β-catenin/ZEB1信號通路的方式抑制膀胱癌荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤體積的增長及腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成，從而可有效地延長其生存期[10]。

1.5 水飛薊賓對惡性腫瘤細胞炎癥反應的影響

惡性腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)細胞可分泌大量的炎癥因子，而由炎癥因子所介導的炎性微環(huán)境在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。有研究指出，水飛薊賓可通過靶向作用于惡性腫瘤細胞中ERK1/2、STAT1/3、NF-κB和EGFR等信號通路的方式調(diào)節(jié)TNFα、 IFNγ、COX2及iNOS等炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮其抗炎的作用。Tyagi A等[11]在臨床研究中使用水飛薊賓對來源于高轉(zhuǎn)移性肺癌小鼠的肺上皮LM2細胞進行預處理后，使用TNF-α和IFN-γ刺激LM2細胞。研究結(jié)果顯示，采用水飛薊賓進行預處理的LM2細胞其炎癥信號通路及炎癥因子的表達水平均顯著低于未經(jīng)水飛薊賓處理的細胞。

2 水飛薊賓的臨床應用

近年來，高效低毒的抗腫瘤藥物水飛薊賓引起了國內(nèi)外學者的廣泛關注。但有報道指出，由于水飛薊賓的水溶性和脂溶性均較差，水飛薊賓原料藥在人體內(nèi)的生物利用度不足5%。這嚴重限制了水飛薊賓在抗腫瘤方面的應用。因此，各醫(yī)藥企業(yè)開始將對水飛薊賓原料藥結(jié)構的修飾及劑型的改造作為研制水飛薊賓新藥的 重點。由德國馬博士大藥廠生產(chǎn)的水飛薊素膠囊就是通過復合水飛薊賓和卵磷脂的方式來增加其脂溶性和生物利用度。此外，還有不少學者致力于將水飛薊賓制備成為β-環(huán)糊精復合物或納米制劑，以提高水飛薊賓在人體內(nèi)的生物利用度。筆者認為，隨著關于水飛薊賓的藥理學研究的不斷深入，高效低毒的抗腫瘤藥物水飛薊賓在臨床上的應用前景將會越來越廣闊。

[1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next genera tion[J]. Cell, 2011(144): 646-674.

[2] Zheng N, Zhang P, Huang H, et al. ERα down-regulation plays a key role in silibinin-induced autophagy and apoptosis in hu man breast cancer MCF-7 cells[J]. J Pharmacol Sci, 2015, 128(3):97-107.

[3] Mateen S, Tyagi A, Agarwal C, et al. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arre st by modulating expression and function of key cell-cycle regulators[J]. Mol Carcinog. 2010, 49(3):247-258.

[4] Raina K, Agarwal C, Wadhwa R, et al. Energy deprivation by sili binin in colorectal cancer cells: a double-edged sword target ing both apoptotic and autophagic machineries[J]. Autophagy.2013, 9(5):697-713.

[5] Serviddio G, Bellanti F, Giudetti AM, et al. A silybin-phosphol ipid complex prevents mitochondrial dysfunction in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Pharmacol Exp Th er. 2010, 332(3):922-932.

[6] Deep G, Kumar R, Nambiar DK, et al. Silibinin inhibits hypoxia-induced HIF-1α-mediated signaling, angiogenesis and lipog enesis in prostate cancer cells: In vitro evidence and in vivo functional imaging and metabolomics[J]. Mol Carcinog. 2017,56(3):833-848.

[7] Deep G, Gangar SC, Rajamanickam S,et al. Angiopreventive effic acy of pure flavonolignans from milk thistle extract against prostate cancer: targeting VEGF-VEGFR signaling[J]. PLoS One.2012, 7(4):e34630.

[8] Deep G, Agarwal R. Targeting tumor microenvironment with sil ibinin: promise and potential for a translational cancer chemo preventive strategy[J]. Curr Cancer Drug Targets. 2013, 13(5):486-499.

[9] Bosch-Barrera J, Sais E, Ca?ete N, et al. Response of brain me tastasis from lung cancer patients to an oral nutraceutical pr oduct containing silibinin[J]. Oncotarget. 2016, 7(22):32006-320014.

[10] Wu K, Ning Z, Zeng J, et al. Silibinin inhibits β-catenin/ZEB1 signaling and suppresses bladder cancer metastasis via dualblocking epithelial-mesenchymal transition and stemness[J].Cell Signal. 2013, 25(12):2625-2633.

[11] Tyagi A, Agarwal C, Dwyer-Nield LD, et al. Silibinin modulates TNF-α and IFN-γ mediated signaling to regulate COX2 and iNOS expression in tumorigenic mouse lung epithelial LM2 ce lls[J]. Mol Carcinog. 2012, 51(10):832-842.

R979.1

B

2095-7629-（2017）20-0035-02

趙士菊，女，1972年出生，主管藥師，主要從事腫瘤藥理學方向的研究工作，E-mail: gtchqj@126.com