陳 蓉 陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科1(200080) 消化科2

抗酸藥和抑酸藥在酸相關性疾病中的應用和評價

陳 蓉1陸倫根2*

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科1(200080) 消化科2

酸相關性疾病是指一類與酸攻擊作用密切相關的上消化道疾病，治療藥物以抗酸藥和抑酸藥為主。不同抗酸藥、抑酸藥之間以及與其他藥物之間存在復雜的作用關系。本文就抗酸藥和抑酸藥在酸相關性疾病中的應用和評價作一綜述。

酸相關性疾??； 抗酸藥； 抑酸藥； 質子泵抑制劑； 組胺H2拮抗劑； 不良反應

酸相關性疾病是指一類與酸攻擊作用密切相關的上消化道疾病，包括消化不良、胃食管反流病以及消化性潰瘍等[1]。以往常用的抑酸藥為H2受體拮抗劑(H2RA)，但療效不甚理想，質子泵抑制劑(PPI)的問世為酸相關性疾病的治療提供了新途徑。20世紀初，幽門螺桿菌(Hp)在消化道中的致病作用得到證實，對于Hp感染引起的酸相關性疾病，根除Hp是重要的治療環(huán)節(jié)[2]。1991年Tarnawski等[3]指出黏膜保護劑聯合PPI治療消化性潰瘍可顯著提高潰瘍愈合質量。消化性潰瘍的治療從簡單的抑酸向抑酸聯合根除Hp以及黏膜保護劑等治療發(fā)展[4]。胃食管反流病是動力障礙引起的酸相關性疾病。功能性消化不良患者既有動力障礙和胃酸分泌異常，亦存在心理社會等因素異常。上述疾病均需抗酸、抑酸治療。本文就抗酸藥和抑酸藥在酸相關性疾病中的應用和評價作一綜述。

一、抗酸藥、抑酸藥的種類和作用機制

1. 抗酸藥：抗酸藥是通過降低胃內酸度，從而降低胃蛋白酶活性，減弱胃液消化作用的藥物，為弱堿性，口服后能直接中和胃酸，減輕或消除其對潰瘍面的刺激和腐蝕作用。常見的種類包括碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、三硅酸鎂、鋁碳酸鎂等。影響抗酸藥療效的因素主要包括藥物中和能力、胃酸分泌和排空速率，延長藥物在胃部作用時間可增強療效。聯用抗膽堿能藥物可延長胃排空時間。增加給藥頻次的療效優(yōu)于增加單次給藥劑量。

2. 抑酸藥：①H2RA：本類藥物可競爭性拮抗H2受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動劑引起的胃酸分泌，主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和羅尼替丁等[5]。西咪替丁能抑制肝臟細胞色素P450(CYP450)的活性，與華法林、苯妥英鈉、苯巴比妥、茶堿、氯吡格雷等藥物均可相互作用，合用時需調整劑量。雷尼替丁對肝藥酶影響較弱，法莫替丁幾乎無影響。西咪替丁抑制50%五肽胃泌素刺激酸分泌所需的有效血濃度(EC50)為(625±375) μg/L，服用300 mg平均峰濃度為1.44 μg/mL，可抑制50%基礎胃酸分泌達4～5 h[6]。雷尼替丁的抑酸作用是西咪替丁的 5～12倍，作用時間維持8～12 h。法莫替丁的抑酸作用比西咪替丁強20倍，作用時間可達12 h以上[7]。

夜間胃液酸度在消化性潰瘍，尤其是十二指腸潰瘍的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。夜間給予H2RA可有效抑制胃酸分泌。白天服用PPI，睡前加服H2RA，可使夜間酸突破的發(fā)生率明顯降低，達到持續(xù)抑制胃酸，加速潰瘍愈合的目的[8]。

②PPI：PPI作用于胃壁細胞胃酸分泌終末步驟中的關鍵酶H+-K+-ATP酶，使其不可逆性失活，從而抑制胃酸分泌，抑酸作用強而持久，療效優(yōu)于H2RA。目前PPI藥物主要包括奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右蘭索拉唑等，正在研發(fā)的新藥有艾普拉唑、泰妥拉唑等[9]。近年來，某些酸相關性疾病使用常規(guī)PPI治療后易復發(fā)，亟待研發(fā)新型PPI制劑。新型速效鉀離子競爭性酸阻滯劑 (P-CABs)通過競爭性抑制質子泵(即H+-K+-ATP酶)中的K+而發(fā)揮作用，可成為替代PPI的新藥，主要包括索雷普蘭、雷維普蘭、沃諾拉贊等[9-10]。有研究[11]表明，最小劑量(5 mg)的沃諾拉贊治療腐蝕性食管炎的療效不遜于30 mg蘭索拉唑，大劑量療法效果更優(yōu)，且兩者間不良反應的發(fā)生率無顯著差異。此類藥物有望成為新一代抑酸藥的代表。

PPI通過肝臟內CPY450的同工酶CYP2C19代謝，其代謝產物亦是該酶的抑制劑，不同PPI對CYP2C19的依賴性和抑制能力差異較大。藥物基因組學研究發(fā)現，不同個體(種族)間由于基因型和酶活性的差異，對PPI的代謝呈現出四種不同的基因多態(tài)性，即正常代謝型或快代謝型、慢代謝型、超速代謝型以及中間代謝型。不同基因型的患者使用PPI后療效和不良反應差異較大[9,12]。

由于PPI對胃壁細胞膜上的“活性泵”有抑制作用，對胞質內的“靜息泵”無影響，而質子泵再生主要在夜間完成，因此早晨服用藥物效果最佳。其次，PPI為短半衰期藥物，食物的刺激可使“靜息泵”向“活性泵”轉化，因此最佳服藥時間為早餐前半小時左右，使質子泵轉化峰與PPI吸收峰相重疊，達到最大抑酸效果。

二、抗酸藥、抑酸藥與其他藥物相互作用

1. 抗酸藥與其他藥物相互作用：抗酸藥的療效取決其在胃內作用時間，與促胃動力藥聯用會減弱療效，而與山莨菪堿等抗膽堿能藥聯用可增加療效。鋁劑會吸附并與其他藥物結合，含有鋁的制劑會影響某些藥物吸收，如四環(huán)素、鐵劑、地高辛、脫氧膽酸、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等，這些藥物需提前或推遲1～2 h服用。

2. 抑酸藥與其他藥物相互作用：①與抗酸藥聯用：抗酸藥可使胃酸濃度下降，并在潰瘍表面形成保護膜，從而阻礙H2RA的吸收和作用發(fā)揮，故H2RA不宜與抗酸藥聯合應用[13]。PPI需在酸性環(huán)境下與H+結合并活化，通過二硫鍵與質子泵的巰基不可逆性結合，使質子泵永久性失活，因此PPI不宜與抗酸藥聯用。

②與胃黏膜保護劑聯用：黏膜保護劑如硫糖鋁、鉍劑需在酸性環(huán)境下形成保護膜，抑酸藥由于升高胃內pH值會降低此類藥物療效。而黏膜保護劑因附著于胃黏膜表面，可影響PPI活化和H2RA吸收，故兩類藥物不應聯用，必須聯用時需分開服用[13]。

③與促胃腸動力藥聯用：甲氧氯普胺可抑制西咪替丁在胃腸道中的吸收，合用時需適當增加西咪替丁劑量。H2RA與多潘立酮合用時會抑制多潘立酮在胃腸道中的吸收，不宜聯用[13-14]。

④與CYP450有關的藥物相互作用：由于PPI可抑制CYP2C19活性，PPI與氯吡格雷(需CYP2C19代謝活化)同時服用時，可導致后者藥效降低。Ho等[15]的研究顯示，急性冠脈綜合征(ACS)患者出院后聯合使用PPI和氯吡格雷，患者死亡和再入院的風險增加。Juurlink等[16]對急性心肌梗死患者研究發(fā)現，奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，從而增加再梗阻風險，而泮托拉唑和H2RA無此作用。由于在接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療的心血管患者中，預防性應用PPI能減少上消化道出血的發(fā)生風險[17]，因此美國食品與藥品管理局(FDA)發(fā)出的警告意見僅針對奧美拉唑與氯吡格雷的相互作用，同時推薦以泮托拉唑作為替代PPI進行使用[18]。

三、抗酸藥和抑酸藥的不良反應

1. 抗酸藥的不良反應：含鋁抗酸藥長期使用后常見的不良反應主要為便秘、血鋁升高、磷吸收障礙等。含鎂抗酸藥可引起腹瀉。碳酸氫鈉中和胃酸時產生的二氧化碳可引起噯氣、繼發(fā)性胃酸分泌增加。因此，不建議長期使用抗酸藥物。

2. 抑酸藥的不良反應：①H2RA的不良反應：H2RA的不良反應少見，常見不良反應包括過敏、胸悶、心動過速、精神障礙、男性乳房增大等[19]。H2RA有輕微的抗雄性激素作用，西咪替丁劑量較大時可引起男性乳房腫脹、泌乳現象、性欲減退等[20]，雷尼替丁和法莫替丁較少見此類報道。

②PPI的不良反應：PPI短期應用不良反應較少，但長期和(或)高劑量應用PPI引起的不良反應值得關注。最常見的不良反應為胃腸道癥狀和肝損害等。一項意大利的研究[21]納入了604例患者，低鎂血癥組中74.1%的患者接受過PPI治療，而非低鎂血癥組中此比例為45.4%，兩組間差異明顯。一項系統性回顧研究[22]表明，PPI的最常見不良反應為社區(qū)獲得性肺炎，與短期和大劑量應用PPI有關；長期使用PPI可導致髖關節(jié)骨折；此外PPI可增加包括艱難梭菌在內的腸道細菌感染以及腹瀉的風險。對于PPI引起的骨折，可能與PPI影響鈣吸收有關。由于PPI的強抑酸作用，長期應用可發(fā)生胃酸反跳現象[23]，以及增加聯用氯吡格雷的老年患者的死亡率[24]。此外，研究[25]顯示PPI可能與胃癌發(fā)病有關。王安起[26]對2008—2012年報道的PPI不良反應病例進行統計分析，結果顯示PPI不良反應包括過敏性休克、心律失常、神經錯亂、高熱、視力下降、白細胞粒細胞減少、遲發(fā)性消化道出血等，以奧美拉唑不良反應最為多見。

四、結語

酸相關性疾病是臨床常見疾病，治療藥物以抗酸藥和抑酸藥為主，其中以PPI制劑最為常用?？顾崴幒鸵炙崴幈M管作用機制不同，但主要作用均為提高胃內pH值，減少胃酸對胃黏膜侵襲?；谒幚砗退幋鷦恿W的特點，不同抗酸藥、抑酸藥之間以及與其他藥物之間存在復雜的作用關系，在臨床應用中需引起重視，避免不合理的聯用。目前PPI有濫用的趨勢，各種嚴重不良反應屢見報道，需嚴格把握藥物的使用指征，密切監(jiān)護患者用藥過程，以減少不良事件發(fā)生。

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(2016-05-21收稿；2016-06-21修回)

Application and Evaluation of Antacids and Acid Inhibitors in Acid-Related Disorders

CHENRong1,LULungen2.

1DepartmentofClinicalPharmacy,2DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200080)

LU Lungen, Email: lungenlu1965@163.com

Acid-related disorders are commonly seen diseases of upper digestive tract which are closely related to acid attack. Antacids and acid inhibitors are the main drugs in the therapy of acid-related disorders. There are complex interrelationships between antacids and acid inhibitors and other drugs. This article reviewed the application and evaluation of antacids and acid inhibitors in acid-related disorders.

Acid-Related Disorders; Antacids; Acid Inhibitors; Proton Pump Inhibitors; Histamine H2Antagonists; Adverse Effect

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.02.013

*本文通信作者，Email: lungenlu1965@163.com