張小亮， 李芳斌， 張 潔

抑酸藥物是目前治療消化性潰瘍的首選藥物，通常包括H2受體阻斷劑和質(zhì)子泵抑制劑，有關(guān)調(diào)查顯示，40%～70%住院患者在住院期間使用過抑酸藥物[1]，住院中服用抑酸藥物的患者，出院后隨訪3～6個月，有34%～80%已無用藥指證，卻一直服藥[2-3]。抑酸藥物濫用不僅增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且增加不良反應(yīng)發(fā)生，國外有關(guān)薈萃分析表明抑酸藥物有增加罹患肺炎和骨折的風(fēng)險[4]。國內(nèi)有關(guān)醫(yī)院感染與抑酸藥物間關(guān)系的報道較少，且集中在抑酸藥物與呼吸道感染。本研究選取不同科室醫(yī)院感染病例，明確將醫(yī)院感染診斷之前的用藥情況作為暴露，克服了病例對照研究無法判斷暴露與疾病發(fā)生先后順序的弊端。同時本研究不只局限于呼吸道感染，也比較了非呼吸道感染與抑酸藥物的暴露情況，分析了醫(yī)院感染發(fā)生與抑酸藥物用藥時間劑量-反應(yīng)關(guān)系以及不同給藥途徑對感染發(fā)生的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如 下。

1 材料與方法

1.1 病例來源

2015年1－12月甘肅省第二人民醫(yī)院消化科、感染科、呼吸內(nèi)科、心內(nèi)科、腫瘤科、血液科、內(nèi)分泌科、中醫(yī)科8個科室上報醫(yī)院感染病例中，根據(jù)醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合醫(yī)院感染診斷病例125例，作為感染組。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法 采用回顧性調(diào)查方法，由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員，采用統(tǒng)一調(diào)查表進(jìn)行調(diào)查，將醫(yī)院感染者作為感染組。按病例對照1∶2隨機(jī)從同時期病例所對應(yīng)科室全部住院患者中選取250例非醫(yī)院感染患者作為對照組。對照組選擇方法是從醫(yī)院感染病例對應(yīng)科室中根據(jù)住院號編號，采用簡單隨機(jī)抽樣得到。調(diào)查數(shù)據(jù)全部來源于醫(yī)院病歷管理系統(tǒng)。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容 包括感染組與對照組患者住院號、姓名、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、住院時間、抑酸藥物使用情況、給藥時間，其中在醫(yī)院感染病例診斷后使用抑酸藥計為未用藥，記為0 d，不同藥物間聯(lián)合使用用藥時間為各自用藥時間之 和。

1.2.3 診斷與抑酸藥物判定標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)院感染診斷根據(jù)2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。抑酸藥物包含質(zhì)子泵抑制劑與H2受體阻斷劑，且感染組中抑酸藥物使用定義為醫(yī)院感染診斷之后的用藥情況，其中感染組與對照組中使用質(zhì)子泵抑制劑及用量：泮托拉唑注射劑60 mg，2 次/d；奧美拉唑注射劑40 mg，2次/d；蘭索拉唑注射劑30 mg，1次/d；雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg，2次/d。H2受體阻斷劑及用量：鹽酸雷尼替丁膠囊0.15 g，每晚1次，西咪替丁注射液0.2 g，4次 /d。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析、估計比數(shù)比（OR）、OR假設(shè)檢驗，區(qū)間估計采用Woolf法，趨勢χ2分析劑量-反應(yīng)關(guān)系，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料均數(shù)比較采用t檢驗，非正態(tài)劑量資料均數(shù)比較采用秩和檢驗，用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，多因素分析采用非條件logistic多元回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意 義。

2 結(jié)果

2.1 感染組與對照組

感染組125例，男81例，女44例，年齡10～93歲，平均（64±16）歲，住院時間中位數(shù)19（12，23）d。其中呼吸系統(tǒng)感染101例（80.8%），消化系統(tǒng)感染10例（8.0%），泌尿系統(tǒng)感染13例（10.4%），皮膚感染1例（0.8%）。對照組250例，男148例，女102例，年齡3～94歲，平均（59±16）歲，住院時間中位數(shù)10（7，14） d。其中感染組與對照組男女性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.294，P＞0.05），年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.086，P＜0.01），住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（z=8.124，P＜0.001）。感染組抑酸藥物用藥時間1～78 d，用藥時間中位數(shù)11.5（7，20）d；對照組用藥時間1～50 d，中位數(shù) 7（4，11）d；用藥時間感染組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（z=4.067，P＜0.001），感染組用藥時間中位數(shù)值比對照組長。感染組存在包括基礎(chǔ)代謝障礙、免疫功能低下及慢性消耗性疾病的基礎(chǔ)疾病有92例，無基礎(chǔ)疾病33例；對照組存在基礎(chǔ)疾病者181例，無基礎(chǔ)疾病69例；感染組與對照組基礎(chǔ)疾病患病情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.041，P=0.840）。

2.2 醫(yī)院感染病例與對照抑酸藥物使用比較

感染組與對照組抑酸藥物暴露情況見表1。感染組抑酸藥物使用與對照組抑酸藥物使用比較，χ2=23.353，P＜0.05。使用抑酸藥物與發(fā)生醫(yī)院感染關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR=2.950，95%CI：1.889～4.608。

2.3 非條件logistics多元回歸分析

為控制年齡、住院時間、性別等干擾，進(jìn)行非條件logistic多元回歸分析，采用向前法進(jìn)行變量篩選，確定α=0.05，β=0.10，最終進(jìn)入模型的有年齡、住院時間、是否使用抑酸藥，見表2。

表1 感染組與對照組抑酸藥物暴露比較Table 1 Antacid exposure in the patients with nosocomial infection and those without nosocomial infection

2.4 醫(yī)院感染發(fā)生與抑酸藥物給藥時間劑量-反應(yīng)關(guān)系

按照抑酸藥物使用時間將藥物暴露分成5組，以零劑量組為參照組估計每個劑量組的OR值，見表3。從表3中可以發(fā)現(xiàn)隨用藥時間的延長，OR值明顯增大，趨勢檢驗χ2= 44.83，P＜0.001，故可認(rèn)為醫(yī)院感染發(fā)生與抑酸藥物用藥時間之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

表2 醫(yī)院感染發(fā)生危險因素非條件logistic多元回歸分析Table 2 Non-conditional logistic regression analysis of risk factors for nosocomial infections

表3 醫(yī)院感染發(fā)生與抑酸藥物給藥時間趨勢χ2分析Table 3 Chi-square analysis of trends between nosocomial infection and duration of antacid use

2.5 呼吸道感染與非呼吸道感染病例與對照組抑酸藥物使用比較

感染組中呼吸道感染病例與非呼吸道感染病例抑酸藥物暴露情況，分別與對照組比較見表4。其中使用抑酸藥物與呼吸道感染關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR=2.871，95%CI：1.822～4.777；非呼吸道感染組OR=3.319，95%CI：1.368～8.054。

表4 呼吸道感染與非呼吸道感染抑酸藥物暴露情況比較Table 4 Exposure to antacid agents in patients with respiratory or non-respiratory infections

2.6 感染組與對照組抑酸藥物不同給藥途徑比較

比較感染組與對照組口服、靜脈注射、口服和靜脈注射混合給藥途徑情況見表5，感染組與對照組3種不同給藥途徑的構(gòu)成比不同，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間不同給藥途徑進(jìn)行兩兩比較，調(diào)整檢驗水準(zhǔn)α=0.017，其中感染組與對照組口服給藥占比進(jìn)行比較χ2=9.565，P=0.002＜0.017；混合給藥占比比較，χ2=6.925，P=0.008＜0.017，兩組間注射給藥占比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此可以認(rèn)為感染組口服給藥比例低于對照組，混合給藥比例要高于對照組。

表5 感染組與對照組抑酸藥物不同給藥途徑比較Table 5 Route of administration of antacids in case group and control group

3 討論

本調(diào)查采用回顧性病例-對照研究，醫(yī)院感染病例嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選，將診斷明確的病例納入感染組，同時選擇多個科室醫(yī)院感染病例，克服以往相關(guān)研究單一科室病例來源代表性不足弊端。對照組病例的選擇采用分層抽樣的方法，以病例來源科室對應(yīng)進(jìn)行抽取對照，降低由于不同科室間基礎(chǔ)疾病不同等引起的偏倚，增加感染組與對照組的可比性。

由感染組與對照組病例基本情況分析可見，兩組病例男女性別比、基礎(chǔ)疾病患病情況無顯著性差異。感染組與對照組比較，年齡和住院時間長短差異有統(tǒng)計學(xué)意義，感染組平均年齡要大于對照組，中位住院時間也要長于對照組。感染組與對照組年齡及住院時間不同，影響抑酸藥物與感染發(fā)生的關(guān)系，分析時為控制這2個因素的影響，采用了非條件logistic多元回歸分析；同時以往調(diào)查研究表明年齡與住院時間為醫(yī)院感染的危險因素[5-6]，且非條件logistic多元回歸分析也表明年齡與住院時間是醫(yī)院感染發(fā)生的危險因素，年齡與住院時間不是本調(diào)查研究重點就不過多討論。為了更進(jìn)一步證明使用抑酸藥物增加醫(yī)院感染發(fā)生風(fēng)險，本研究根據(jù)用藥時間長短，通過趨勢卡方檢驗分析了醫(yī)院感染發(fā)生與抑酸藥物給藥時間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，表明抑酸藥物給藥時間與醫(yī)院感染間存在明顯劑量-反應(yīng)關(guān)系，因此通過以上綜合分析可以認(rèn)為使用抑酸藥物與醫(yī)院感染發(fā)生間存在相關(guān)性。

本研究除了明確抑酸藥物暴露增加醫(yī)院感染的風(fēng)險，還探討了其增加感染風(fēng)險對于呼吸道與非呼吸道感染影響是否一致。結(jié)果表明，所有醫(yī)院感染病例中呼吸道感染組與非呼吸道感染組抑酸藥物暴露都增加感染風(fēng)險，并不像以往研究表明的主要增加呼吸道感染，但也有可能是受制于研究病例數(shù)，因在醫(yī)院感染病例中絕大多數(shù)病例為呼吸道感染，非呼吸道感染病例數(shù)量有限，還需要收集更多的非呼吸道感染病例來驗證結(jié)果。為了探討抑酸藥物不同給藥途徑對于增加感染風(fēng)險的影響，本次研究分析了感染組與對照組中抑酸藥3種給藥途徑間的差異，從中可以看出在感染組中注射和口服混合給藥的方式所占比例要明顯高于對照組，對照組中口服給藥途徑要高于感染組，注射給藥途徑低于感染組。進(jìn)一步統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)感染組混合給藥占比高于對照組，口服給藥比例低于對照組，均存在統(tǒng)計學(xué)差異，提示抑酸藥物混合給藥增加醫(yī)院感染的風(fēng)險。因本研究局限性，需進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗或隊列研究予以明 確。

總之，研究表明抑酸藥物使用增加醫(yī)院感染發(fā)生的風(fēng)險，且隨著用藥時間的延長發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險增加，不同給藥途徑也同樣會影響其作用，但不同給藥途徑究竟是如何影響醫(yī)院感染發(fā)生，還需更進(jìn)一步的研究。本研究提示臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握抑酸藥物的用藥指證，縮短用藥時間，將有利于控制醫(yī)院感染的發(fā)生，減少患者不必要的身體與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。