謝夢(mèng)曉，劉霞，邵啟祥

(江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs在自身免疫病中的研究進(jìn)展*

謝夢(mèng)曉，劉霞，邵啟祥

(江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)是一類片段超過(guò)200個(gè)核苷酸且不具備編碼蛋白質(zhì)能力的RNA轉(zhuǎn)錄本。lncRNAs作為一種表觀遺傳學(xué)修飾，通過(guò)影響染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和運(yùn)輸?shù)劝l(fā)揮其生物學(xué)活性。大量基礎(chǔ)及臨床研究表明，在動(dòng)物或人體內(nèi)許多表達(dá)水平異常的lncRNAs可能參與自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展。結(jié)合近年來(lái)的相關(guān)報(bào)道，該文主要針對(duì)不同類型自身免疫病中異常改變的lncRNAs做一綜述，并著重討論lncRNAs的作用機(jī)制及其在自身免疫病發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)控作用。

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs；自身免疫?。槐碛^遺傳學(xué)

遺傳中心法則認(rèn)為，遺傳信息主要儲(chǔ)存于編碼蛋白質(zhì)的基因中，基因編碼的終產(chǎn)物蛋白質(zhì)則負(fù)責(zé)行使遺傳信息的功能，而mRNA作為RNA分子的主體，僅僅是介導(dǎo)DNA最終形成蛋白質(zhì)過(guò)的媒介物[1]。隨著基因組學(xué)、測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)的興起，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在許多情況下，細(xì)胞和組織的基因并未發(fā)生改變，但是生物學(xué)行為發(fā)生了明顯的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)基因存在各類修飾行為，于是表觀遺傳學(xué)的概念被提出，其中一些過(guò)去被認(rèn)為是“噪聲RNA”的非編碼RNAs(non-coding RNAs，ncRNAs)被發(fā)現(xiàn)是表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制中的關(guān)鍵分子，在各種生命活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用[2-5]。根據(jù)轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度的大小，ncRNAs可分為長(zhǎng)約20～30個(gè)核苷酸的微小RNA(microRNA，miRNA)和大于200個(gè)核苷酸的長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)[6-7]。在生物合成過(guò)程中，部分lncRNAs與mRNA類似，也需要經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄、加帽、剪切、多聚腺苷酸化等，最終形成成熟的轉(zhuǎn)錄本，定位在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中[8-9]。最初認(rèn)為lncRNAs作為一種ncRNAs不具備編碼蛋白質(zhì)的功能，但有研究表明，小部分lncRNAs也具有編碼小分子蛋白質(zhì)的功能[9-10]。因此，lncRNAs的出現(xiàn)無(wú)疑是對(duì)“RNA作為遺傳中心法則的媒介物”這一傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的挑戰(zhàn)，也啟發(fā)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究人員對(duì)生命的生物學(xué)行為的調(diào)控有了新的認(rèn)識(shí)與思考。然而，這種認(rèn)知僅僅處于起步階段。

1 lncRNAs的分類與作用方式

lncRNAs可根據(jù)其在基因組中的相對(duì)于鄰近蛋白質(zhì)編碼mRNA的位置，分為以下5種類型：(1)正義lncRNAs(sense lncRNAs)，即轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因相同，并與該鏈上至少一個(gè)外顯子區(qū)域相重疊的lncRNAs;(2)反義lncRNAs(antisense lncRNAs)，即轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因互補(bǔ)鏈相同，并與該鏈上至少一個(gè)外顯子區(qū)域相重疊的lncRNAs；(3)內(nèi)含子lncRNAs(intronic lncRNAs)，即在蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域轉(zhuǎn)錄，并且與基因無(wú)任何重疊的lncRNAs；(4)雙向lncRNAs(bidirectional lncRNAs)，即從蛋白質(zhì)編碼基因互補(bǔ)鏈啟動(dòng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄形成的lncRNAs；(5)基因間lncRNAs(intergenic lncRNAs，lincRNA)，即位于兩個(gè)獨(dú)立轉(zhuǎn)錄單元之間的lncRNAs[11]。隨著基因芯片、二代測(cè)序等技術(shù)的飛速發(fā)展，將會(huì)有更多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)、鑒定和歸類。

與siRNAs、miRNAs等小分子ncRNAs通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)介導(dǎo)沉默基因的效應(yīng)不同，lncRNAs可與DNA、RNA或蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，因此，基因組lncRNAs對(duì)鄰近或遠(yuǎn)端基因的調(diào)控機(jī)制更加復(fù)雜[11-12]。目前，有關(guān)lncRNAs調(diào)控基因的作用方式，主要有以下4種途徑：(1)lncRNAs可作為“誘餌分子”，通過(guò)與基因的啟動(dòng)子序列競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合某些轉(zhuǎn)錄因子，抑制基因的轉(zhuǎn)錄[11, 13-14]；(2)lncRNAs可作為“接頭分子”招募兩種或兩種以上蛋白質(zhì)，并與之形成復(fù)合物，通過(guò)不同的組蛋白甲基化修飾介導(dǎo)基因的沉默[11, 15-16]；(3)與機(jī)制2類似，lncRNAs可與某些蛋白質(zhì)結(jié)合，并作為“引導(dǎo)鏈”促使這些蛋白質(zhì)特異性地富集在一些基因上，這種“引導(dǎo)鏈”的調(diào)控方式往往具有基因選擇性[11, 17]；(4)lncRNAs還可作為“增強(qiáng)子RNAs”，通過(guò)結(jié)合一些蛋白質(zhì)因子作用于基因遠(yuǎn)端的增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)這些基因選擇性地在某些組織或細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄水平升高[11, 18]。值得注意的是，lncRNAs對(duì)于基因的調(diào)控往往同時(shí)依賴多種機(jī)制的發(fā)揮。

2 lncRNAs與自身免疫病

在lncRNAs研究早期，大量基礎(chǔ)與臨床研究表明其一級(jí)、二級(jí)結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)水平異常會(huì)引起神經(jīng)退行性疾病及惡性腫瘤的發(fā)生[19]。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)的廣泛開(kāi)展，許多與自身免疫病易感性有關(guān)的基因變異體被發(fā)現(xiàn)，約有90%的風(fēng)險(xiǎn)基因位于非編碼區(qū)域，而其中10%的基因可轉(zhuǎn)錄生成lncRNAs[20]，提示lncRNAs表達(dá)水平或功能異常可能參與自身免疫病的發(fā)生或發(fā)展。

2.1 lncRNAs與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一類全身性自身免疫病，該病的典型特征為大量自身抗體的產(chǎn)生?；颊吖逃忻庖吲c獲得性免疫功能異常紊亂是導(dǎo)致SLE發(fā)生的重要原因[21]。GWAS結(jié)果表明，位于人類1號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)5帶(1q25)基因座的lncRNAGas5轉(zhuǎn)錄本是一個(gè)SLE的易感基因[13, 22-23]。Gas5可作為“誘餌分子”與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element，GRE)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，從而阻斷GR下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。血清中高表達(dá)Gas5的SLE患者可能對(duì)糖皮素激素治療具有更強(qiáng)的抵抗性，因此，Gas5有可能成為難治性SLE的重要診斷標(biāo)志。此外，通過(guò)對(duì)9例SLE患者及8例健康志愿者外周血純化分離的單核細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序，Shi等[24]發(fā)現(xiàn)lncRNAHIVEP2的表達(dá)水平在SLE患者體內(nèi)顯著上調(diào)，但其在SLE發(fā)病過(guò)程中的具體作用還有待于進(jìn)一步研究。最新的一項(xiàng)研究表明，lncRNANFAT1的表達(dá)水平在SLE患者外周血來(lái)源的單核細(xì)胞中顯著升高。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)，Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)在人急性單核細(xì)胞白血病THP-1細(xì)胞系中，LPS可通過(guò)激活p38/MAPK通路上調(diào)NFAT1的表達(dá)水平。反之，在LPS刺激的THP-1細(xì)胞系中，通過(guò)沉默NFAT1的表達(dá)可抑制p38/MAPK通路，從而顯著下調(diào)IL-6、CXCL-10等細(xì)胞因子的分泌水平。而已有的研究表明，NFAT-1的表達(dá)水平與SLE疾病的活動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)，上調(diào)的lncRNANFAT1可能是導(dǎo)致SLE患者外周血單核細(xì)胞中大量炎癥因子聚集的一個(gè)重要因素，并有可能成為SLE活動(dòng)期的標(biāo)志。

2.2 lncRNAs與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 作為另一種典型的全身性自身免疫病，RA的典型特征為關(guān)節(jié)滑膜等組織中發(fā)生慢性炎癥及組織損傷[26]。其中在滑膜腔中，微環(huán)境的改變可釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1及MIP-1等炎癥因子并招募T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及成纖維樣滑膜細(xì)胞等聚集至關(guān)節(jié)局部，通過(guò)釋放大量的蛋白酶引起關(guān)節(jié)局部的損傷[27-30]。Jinsoo等[31]通過(guò)對(duì)RA患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)及血清分離的外泌體(exosome)進(jìn)行微陣列芯片分析，發(fā)現(xiàn)包括Hotair、LUST、anti-NOS2A、MEG9、SNHG4、TUG1和NEAT1在內(nèi)的lncRNAs表達(dá)水平上調(diào)，而Malat1、SNHG1、mascRNA、PRas、PRINS和HOXA3as則有所下調(diào)。此外，Transwell趨化實(shí)驗(yàn)和免疫印跡技術(shù)結(jié)果表明，Hotair可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞遷移的活性并上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-2、MMP-13的活性。因此，在RA活動(dòng)期，上調(diào)的Hotair很可能通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，從而分泌金屬基質(zhì)蛋白酶，促進(jìn)關(guān)節(jié)局部炎癥發(fā)生以及組織損傷。因此Hotair很有可能與RA的活動(dòng)期相關(guān)，并可能成為其血清診斷和治療評(píng)價(jià)的標(biāo)志物。另一項(xiàng)基于單核苷酸多態(tài)性分析(single nucleotide polymorphisms，SNP)的研究提示，TRAF1-C5RNA可作為RA疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的候選基因座[32]。TRAF1-C5RNA屬于基因間lncRNA，經(jīng)LPS刺激后可誘導(dǎo)位于TRAF1-C5RNA基因座的C5T1lncRNA發(fā)生轉(zhuǎn)錄，同時(shí)，其在滑膜成纖維細(xì)胞中的表達(dá)水平與補(bǔ)體C5的表達(dá)水平呈正相關(guān)。該研究結(jié)果表明，C5T1lncRNA可能通過(guò)調(diào)控RA相關(guān)基因C5的表達(dá)促進(jìn)RA的發(fā)生、發(fā)展[33]。近期，Zhang等[34]通過(guò)對(duì)RA患者膝關(guān)節(jié)中成纖維樣滑膜細(xì)胞進(jìn)行微陣列芯片分析以及實(shí)時(shí)定量PCR驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)lncRNAENST00000483588的表達(dá)水平顯著上調(diào)，而ENST00000438399、uc004afb.1和ENST00000452247的表達(dá)水平則顯著下調(diào)。同時(shí)，相關(guān)性分析結(jié)果表明，上調(diào)的lncRNAENST00000483588與C反應(yīng)蛋白含量呈正相關(guān)。因此，lncRNAENST00000483588的表達(dá)上調(diào)可能與RA的疾病活動(dòng)指數(shù)有關(guān)。

2.3 lncRNAs與銀屑病 銀屑病是一類由機(jī)體免疫功能失調(diào)引起的慢性皮膚病，該病好發(fā)于皮膚及關(guān)節(jié)等部位，并常伴有基底膜角質(zhì)細(xì)胞異常增生和分化[35]。2005年，Sonkoly等[36]就鑒定出了與銀屑病患病易感性有關(guān)的lncRNAPRINS，但未發(fā)現(xiàn)其直接參與銀屑病的證據(jù)。然而，在后續(xù)的研究中，Szegedi等[37]卻發(fā)現(xiàn)與正常志愿者的角質(zhì)細(xì)胞相比，抗凋亡蛋白GIP3在銀屑病患者的角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)400倍，并且該基因受PRINS調(diào)控，從而揭示了在銀屑病患者的角質(zhì)細(xì)胞中，上調(diào)的lncRNAPRINS可能通過(guò)調(diào)控GIP3的活性，從而抵抗角質(zhì)細(xì)胞的凋亡，參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。另一個(gè)與銀屑病有關(guān)的lncRNA是PSORS1C3?；诹餍胁W(xué)的數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果表明，PSORS1C3與瑞典人銀屑病的易感性密切相關(guān)[38]。因此，目前認(rèn)為PSORS1C3也是一個(gè)與銀屑病患病有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因。

2.4 lncRNAs與克隆恩病(Crohn′s disease，CD) CD是一種由免疫功能失調(diào)引起的慢性炎癥性腸病，常伴有胃腸道外癥狀[39]。Qiao等[40]通過(guò)對(duì)活動(dòng)期CD患者的外周血樣本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)lncRNADQ786243與cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)表達(dá)水平顯著升高，且上調(diào)的DQ786243與CRP含量呈正相關(guān)，初步提示lncRNADQ786243有可能成為CD疾病活動(dòng)期的標(biāo)志。然而，Qiao等在人T淋巴瘤Jurkat細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染DQ786243，發(fā)現(xiàn)lncRNA可通過(guò)調(diào)控CREB的磷酸化水平促進(jìn)Foxp3蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，提示lncRNADQ786243有可能發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。兩者研究結(jié)果似乎有一定的矛盾，推測(cè)DQ786243可能參與疾病的負(fù)反饋調(diào)控。

2.5 lncRNAs與其他自身免疫病 除了以上討論的4種常見(jiàn)的自身免疫病外，不同的lncRNAs轉(zhuǎn)錄本，如IFNG-AS1可通過(guò)增強(qiáng)TH1細(xì)胞的免疫應(yīng)答,參與多發(fā)性硬化癥和干燥綜合征的致病過(guò)程[41-42]。SAS-ZFAT在人CD19+B細(xì)胞中表達(dá)水平較高，而自身免疫性甲狀腺炎患者常伴有SAS-ZFAT啟動(dòng)子區(qū)域的SNPs，初步提示SAS-ZFAT可能與自身免疫性甲狀腺炎的易感性有關(guān)[43]。此外，具有抗凋亡、促增殖效應(yīng)的PVT1轉(zhuǎn)錄本則被認(rèn)為是引起I型糖尿病并發(fā)癥終末期腎病的易感基因[44]。

3 問(wèn)題與展望

隨著生物信息學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)的飛速發(fā)展，科學(xué)家通過(guò)發(fā)現(xiàn)miRNAs調(diào)控靶基因沉默的規(guī)律,揭示了許多生命現(xiàn)象的本質(zhì)，為研究人類重大疾病的發(fā)生機(jī)制、診斷、治療提供了寶貴的思路[45]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)某些miRNAs在特定的疾病狀態(tài)下會(huì)異常表達(dá),從而影響下游的靶基因，但是這些現(xiàn)象不能僅通過(guò)miRNAs的作用原理完全解釋的。最近有報(bào)道lncRNAs可通過(guò)海綿體(可與miRNA互補(bǔ)結(jié)合)、競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNAs(competing endogenous RNAs，ceRNAs)的效應(yīng)沉默某些miRNAs或與初級(jí)miRNAs互補(bǔ)配對(duì)，影響其加工成熟，發(fā)揮lncRNA-miRNA-mRNA共調(diào)控效應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)從一定程度上揭示了miRNAs復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制[46-47]。

近年來(lái)，基于基礎(chǔ)及臨床的大量研究均證實(shí)，許多類型的自身免疫病中可見(jiàn)異常表達(dá)的lncRNAs。因此，通過(guò)利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序等手段對(duì)不同類型自身免疫病樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)，并輔以體外驗(yàn)證，篩選出敏感性高、特異性好的診斷標(biāo)志物，從而為自身免疫病的診斷、治療、復(fù)發(fā)和預(yù)后判斷提供新的依據(jù)。

此外，機(jī)體自身免疫應(yīng)答是自身免疫病發(fā)生的基礎(chǔ)。目前，已有部分基礎(chǔ)研究證實(shí)，lncRNAs參與免疫細(xì)胞的分化、發(fā)育及應(yīng)答的調(diào)節(jié)。例如，lncRNAlnc-DC在傳統(tǒng)的樹(shù)突狀細(xì)胞(conventional dendritic cells，cDC)中高水平表達(dá)，并通過(guò)直接結(jié)合細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)，磷酸化其酪氨酸705殘基，從而促進(jìn)cDC分化[48]。lncRNARmrp可以介導(dǎo)維甲酸相關(guān)孤兒受體γt(RORγt)與其伴侶蛋白R(shí)NA解旋酶DDX5相互作用，激活TH17細(xì)胞相關(guān)因子基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)EAE的發(fā)生[49]。然而，在目前的臨床研究中，有關(guān)lncRNAs對(duì)自身免疫病調(diào)控機(jī)制的研究尚處于起步階段，而其對(duì)免疫細(xì)胞分化的調(diào)控是否與某些自身免疫病的發(fā)生密切相關(guān)尚不清楚。此外，與miRNAs相比，lncRNAs的保守性較差。許多動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能無(wú)法在人體內(nèi)得以驗(yàn)證[7]。因此，這需要免疫學(xué)家與臨床醫(yī)師展開(kāi)更為廣泛的合作，以發(fā)現(xiàn)和鑒定更多的lncRNA的功能，研究并闡明其在自身免疫病發(fā)生中的機(jī)制，研發(fā)出相應(yīng)的靶向治療藥物，為自身免疫病的臨床診斷、預(yù)防和治療奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯：劉群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.02

國(guó)家自然科學(xué)基金(31400773，81671541)。

謝夢(mèng)曉，1991年生，男，碩士研究生，研究方向：非編碼RNA對(duì)自身免疫性疾病的調(diào)節(jié)。

邵啟祥，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：shao_qx@163.com。

R446.6

A

2016-11-21)