朱曉琳，唐愛(ài)國(guó)，胡敏，唐玲麗，李影

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科，長(zhǎng)沙 410011)

·調(diào)查研究·

聯(lián)合測(cè)定血液中(1，3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖對(duì)侵襲性真菌病早期診斷價(jià)值的薈萃分析

朱曉琳，唐愛(ài)國(guó)，胡敏，唐玲麗，李影

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科，長(zhǎng)沙 410011)

目的 采用薈萃(meta)分析評(píng)價(jià)聯(lián)合測(cè)定血液中(1，3)-β-D葡聚糖(G試驗(yàn))和半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))對(duì)侵襲性真菌病(IFD)的早期診斷價(jià)值。方法 檢索從2009年5月至 2016年4月PubMed、Medline、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)的17篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)、異質(zhì)性分析、合并效應(yīng)量、綜合ROC曲線(SROC)等分析。結(jié)果 G試驗(yàn)聯(lián)合GM試驗(yàn)診斷IFD的合并敏感性為0.77(95%可信區(qū)間:0.64～0.86)，合并特異性為0.93( 95%可信區(qū)間:0.88～0.96)，SROC曲線下面積為0.94(95%可信區(qū)間:0.91～0.96)，陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為11和0.25。結(jié)論 Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合測(cè)定血液中(1，3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖對(duì)于早期診斷IFD有較好的臨床價(jià)值。

(1，3)-β-D葡聚糖；半乳甘露聚糖；侵襲性真菌??；meta分析

隨著免疫力低下宿主的增多，侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)的發(fā)病率明顯增高[1-4]。血清學(xué)診斷新指標(biāo)(1，3)-β-D葡聚糖(G試驗(yàn))和半乳甘露聚糖抗原(GM試驗(yàn))檢測(cè)是早期、快速輔助診斷IFD的有效方法[5-7]。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)IFD有重要的診療價(jià)值，然而兩者均存在一定的假陽(yáng)性和假陰性[8-9]。本研究通過(guò)薈萃(meta)分析，篩選并評(píng)價(jià)血液中G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)聯(lián)合測(cè)定在診斷IFD方面的效能，為臨床早期診斷IFD提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略 檢索 PubMed、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)2009 年 5月至 2016 年4月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于血液G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)檢測(cè)診斷IFD的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：(1,3)-β-D葡聚糖、半乳甘露聚糖、侵襲性真菌病、侵襲性真菌感染、G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)。英文檢索詞包括 (1,3)-β-D glucan, galactomannan, invasive fungal disease, IFD, G test, GM test, invasive fungal infection, IFI,β-D glucan, BG和BDG。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合歐洲癌癥治療組織/真菌病研究組(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Infectious Diseases Mycoses Study Group，EORTC/MSG)推薦標(biāo)準(zhǔn)[10]、血液病腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則[11]和肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)[12]三者之一；(2)原始資料完整，可提取四格表；(3)研究主題：G試驗(yàn)和GM 試驗(yàn)聯(lián)合診斷IFD的臨床價(jià)值。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)未涉及G和GM測(cè)定；(2)研究對(duì)象和研究主題不符；(3)單獨(dú)測(cè)試G試驗(yàn)或GM試驗(yàn)；(4)文獻(xiàn)信息太少以致無(wú)法獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)的；(5)無(wú)G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)；(6)標(biāo)本種類非血液；(7)綜述文獻(xiàn)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)估(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)標(biāo)準(zhǔn)[13]，主要從4個(gè)方面：病人的選擇，檢查方法，金標(biāo)準(zhǔn)，病人入組流程和時(shí)間，綜合判斷文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。如果明確滿足則為“是”；含糊不清則為“不清楚”；不滿足則為“否”。對(duì)每一篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采取雙人平行評(píng)價(jià)的方法。應(yīng)用 Review Manager 5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用 STATA 12.0 軟件完成。采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.1，I2≤50%，則認(rèn)為無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若P<0.1，I2>50%，認(rèn)為研究間有異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)829篇，按照排除要求逐一排除，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)17篇[14-30]，共包括2 711例患者，其中IFD患者2 018例，非真菌感染患者693例。見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1，本研究納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

表1 被納入meta分析文獻(xiàn)的基本信息

2.3 meta分析 納入的17組數(shù)據(jù)G試驗(yàn)聯(lián)合GM試驗(yàn)的合并敏感性為0.77(95%可信區(qū)間：0.64～0.86)，合并特異性為0.93(95%可信區(qū)間：0.88～0.96)，森林圖見(jiàn)圖2。陽(yáng)性似然比為11，陰性似然比為0.25。

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 診斷試驗(yàn)合并敏感性和特異性森林圖

2.4 SROC曲線 17篇文獻(xiàn)G試驗(yàn)聯(lián)合GM試驗(yàn)診斷IFD曲線下面積為SROC為0.94(95%可信區(qū)間：0.91～0.96)。

2.5 異質(zhì)性分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=115.35，P<0.05)，其I2=86.1%。納入分析的17組文獻(xiàn)選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.6 敏感性分析 以每次減少1篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，計(jì)算其合并診斷比值比(DOR)及95%可信區(qū)間，評(píng)估單個(gè)研究對(duì)本次meta分析的影響，未發(fā)現(xiàn)偏倚過(guò)大文獻(xiàn)。

2.7 meta回歸分析 以各組間不同診斷標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)和確診標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)因素為依據(jù)進(jìn)行meta回歸分析，探求異質(zhì)性來(lái)源。得出3個(gè)因素共可以解釋86.31%的異質(zhì)性。

3 討論

分析結(jié)果顯示聯(lián)合G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)診斷對(duì)IFD的合并敏感性為0.77(95%可信區(qū)間: 0.64～0.86)，合并特異性為0.93(95%可信區(qū)間:0.88～0.96)。SROC曲線下面積為0.94(95%可信區(qū)間:0.92～0.96)，陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為11和0.25，均提示聯(lián)合G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)是判斷IFD的較好指標(biāo)。

但本研究納入的17篇研究文獻(xiàn)經(jīng)統(tǒng)計(jì)存在高度異質(zhì)性。因此行敏感性分析，進(jìn)行逐一剔除文獻(xiàn)，觀察剔除之后的合并I2有無(wú)明顯變化，結(jié)果提示異質(zhì)性并未過(guò)分依賴于某個(gè)研究，總體結(jié)論較穩(wěn)定。我們進(jìn)一步做meta回歸探求異質(zhì)性的可能原因，以不同診斷標(biāo)準(zhǔn)、方法學(xué)和確診標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)因素為依據(jù)做meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)這3個(gè)因素可以解釋86%的異質(zhì)性，因此上述三要素可能是引起本次meta分析的異質(zhì)性的主要原因。

本meta分析也存在一定的局限性: 首先，對(duì)聯(lián)合診斷陽(yáng)性的判定是G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)兩者之一陽(yáng)性即為陽(yáng)性，因此我們的聯(lián)合可能會(huì)導(dǎo)致敏感性增高。其次，我們搜索的是已發(fā)表的研究，沒(méi)有尋找未發(fā)表的數(shù)據(jù)。因此，一些缺失和未發(fā)表的數(shù)據(jù)可能沒(méi)有被包括在當(dāng)前的研究中，這可能高估了匯總結(jié)果。此外，目前真菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是培養(yǎng)，但其敏感性低，因此可能會(huì)引起分類錯(cuò)誤，導(dǎo)致結(jié)果偏差。還有一些由于人為操作或者試驗(yàn)前用了干擾測(cè)定的藥物的數(shù)據(jù)沒(méi)有被排除，帶來(lái)的假陽(yáng)性或假陰性也會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成干擾。

[1]Lass-Fl?rl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europer[J]. Mycoses, 2009, 52(3): 197-205.

[2]Liao Y, Chen M, Hartmann T,etal. Epidemiology of opportunistic invasive fungal infections in China: review of literature [J]. Chin Med J (Engl), 2013, 126(2): 361-368.

[3]Meersseman W, Lagrou K, Maertens J,etal. Invasive aspergillosis in the intensive care unit[J]. Clin Infect Dis, 2007, 45(2): 205-216.

[4]Menzin J, Meyers JL, Friedman M,etal. The economic costs to United States hospitals of invasive fungal infections in transplant patients [J]. Am J Infect Control,2011 ,39(4):e15-20.

[5]Senn L, Robinson JO, Schmidt S,etal. 1,3-Beta-D-glucan antigenemia for early diagnosis of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(6):878-885.

[6]Foy PC, van Burik JA, Weisdorf DJ. Galactomannan antigen enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2007, 13(4):440-443.

[7]Fontana C, Gaziano R, Favaro M,etal. (1-3)-β-D-glucan vs galactomannan antigen in diagnosing invasive fungal infections (IFIs) [J]. Open Microbiol J, 2012, 6:70-73.

[8]Racil Z,Kocmanova I,Lengerova M,etal. Difficulties in using 1,3-β-D-glucan as the screening test for the early diagnosis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies--high frequency of false-positive results and their analysis[J].J Med Microbiol,2010,59(Pt 9):1016-1022.

[9]Lo Cascio G, Koncan R, Stringari G,etal. Interference of confounding factors on the use of (1,3)-beta-D-glucan in the diagnosis of invasive candidiasis in the intensive care unit[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015, 34(2):357-365.

[10]De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP,etal. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12):1813-1821.

[11]中國(guó)侵襲性真菌感染工作組. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第4次修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志, 2013, 52(8):710-711.

[12]中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì). 侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中國(guó)內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-700.

[13]Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME,etal. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J]. Ann Intern Med, 2011, 155(8): 529-536.

[14]馮潛,李穎,顧兵,等. (1-3)-β-D葡聚糖聯(lián)合半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)在侵襲性真菌感染中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 37(1)：71-73.

[15]李泰階, 李萌，郭世輝，等. G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)兒童惡性血液病侵襲性真菌感染的診斷價(jià)值[J].山東醫(yī)藥，2015，55(5)：4-6.

[16]Pini P, Bettua C, Orsi CF,etal. Evaluation of serum (1 → 3)-β-D-glucan clinical performance: kinetic assessment, comparison with galactomannan and evaluation of confounding factors[J]. Infection, 2016 ,44(2):223-233.

[17]Cai X, Ni W, Wei C,etal. Diagnostic value of the serum galactomannan and (1, 3)-β-D-glucan assays for invasive pulmonaryaspergillosis in non-neutropenic patients[J]. Intern Med, 2014, 53(21):2433-2437.

[18]張淑瑛，盧小東，王玉月. (1,3)-β-D葡聚糖和曲霉菌半乳甘露聚糖抗原聯(lián)合檢測(cè)對(duì)侵襲性真菌感染的診斷價(jià)值[J]. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014，24(6)：495-497.

[19]朱義玲，崔娟娟，甘建和. (1-3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)在侵襲性真菌病診斷中的臨床意義[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志,2014,24(1):141-143.

[20]劉永林，趙金方，陳婷婷，等. 血清半乳甘露聚糖聯(lián)合血漿1，3-β-D葡聚糖在診斷侵襲性真菌感染中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華臨床感染學(xué)雜志，2014, 7(2):133-136.

[21]馬寧. 半乳甘露聚糖與(1，3)-β-D葡聚糖檢測(cè)對(duì)重癥患者侵襲性曲霉菌病的早期診斷價(jià)值[D]. 廣西醫(yī)科大學(xué),2014.

[22]譚心娟， 蘇小芬， 邢秋云, 等. G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者侵襲性肺真菌感染的早期診斷價(jià)值[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2014,35(17):2682-2685.

[23]H?rmet ?z HT, Ko? AN, Atalay MA,etal. The diagnostic value of the glactomannan and (1, 3)- beta-D-glucan in diagnosis of invasive aspergillosis[J].Nobel Medicus, 2014,10(2): 44-49.

[24]Yebra E, Cuétara M, Bombín C,etal. Early diagnosis of invasive fungal disease in patients with hematologic malignancies. Prospective evaluation of biological markers[J].Haematologica, 2012, 97(Suppl.1):175-177.

[25]鄭罡，余進(jìn)，李雪迎，等. (1,3)-β-D葡聚糖檢測(cè)和半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)在侵襲性真菌病診斷中的價(jià)值探討[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志，2012，7(3)：132-135.

[26]涂軍偉, 朱芳, 朱以軍. 血清半乳甘露聚糖聯(lián)合1,3-β-D葡聚糖在侵襲性肺曲霉病診斷中的價(jià)值[J].中華臨床感染病雜志, 2012, 5(5):261-263.

[27]張海濤，郝錦霞，郭桂麗. G試驗(yàn)聯(lián)合GM試驗(yàn)在惡性血液病侵襲性真菌感染的診斷價(jià)值[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2012,20(10)：2161-2163.

[28]余進(jìn)，李若瑜，高露娟，等. 血清半乳甘露聚糖和血漿1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)診斷侵襲性真菌感染[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2010,90(6):371-374.

[29]徐杰，孫自敏，王興兵，等.血液惡性腫瘤及造血干細(xì)胞移植患者侵襲性真菌感染的早期抗原診斷實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2010,18(5):1302-1305.

[30]張紅宇，孟慶祥，柳金，等. 血清1,3-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原聯(lián)合檢測(cè)對(duì)血液腫瘤患者侵襲性真菌感染的早期診斷價(jià)值[J].臨床血液學(xué)雜志,2009,22(5):253-255.

(本文編輯：劉群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.19

朱曉琳， 1981年生，女，醫(yī)師，博士研究生，研究方向：分子生物學(xué)。

李影，主管技師，碩士，E-mail：liying.xiangya@163.com。

R446.5

A

提取 包括研究

、發(fā)表時(shí)間、研究國(guó)家、診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者平均年齡及數(shù)量、真陽(yáng)性值、假陽(yáng)性值、假陰性值、真陰性值。

2016-09-29)