劉 濟(jì) 韓媛媛

永煤集團(tuán)總醫(yī)院，河南永城 476600

慢性病貧血(anemia of chronic diseasye，ACD)是指繼發(fā)于慢性感染、慢性炎癥、腫瘤、外傷及外科手術(shù)等非造血系統(tǒng)的一組慢性貧血，輕至中度的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少為其臨床特征，多由正細(xì)胞正色素性貧血逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞低色素性貧血，產(chǎn)生機(jī)制多樣，至今沒有定論。目前認(rèn)為，紅細(xì)胞壽命縮短；鐵代謝障礙[3]；血清鐵含量降低同時(shí)伴有機(jī)體對(duì)鐵的吸收能力下降；增多的炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-10及TNF-α等)刺激紅細(xì)胞生成素減少；體內(nèi)的造血細(xì)胞對(duì)貧血的代償功能增加的限制等多種因素共同作用，促使ACD發(fā)生[1-6]。ACD最顯著的特點(diǎn)是低鐵血癥，是由于急性相蛋白(鐵調(diào)節(jié)激素，Hep)和細(xì)胞因子之間產(chǎn)生復(fù)雜反應(yīng)。研究[7]認(rèn)為慢性感染、炎癥、腫瘤等因素能激活機(jī)體免疫細(xì)胞，致使TNF-α等細(xì)胞因子的分泌增多，激發(fā)身體器官中Hep的表達(dá)增多，抑制腸道對(duì)鐵的吸收，阻止單核巨噬細(xì)胞鐵釋放，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)低鐵血癥是ACD最根本的發(fā)病機(jī)制。另外，這些炎性細(xì)胞因子也會(huì)對(duì)紅系造血干細(xì)胞及腎臟促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生抵制。因此，Hep、IL-6、IL-10及TNF-α等細(xì)胞因子在疾病誘發(fā)階段的作用逐漸引起大家重視。

中醫(yī)中雖無ACD之名，但因ACD患者臨床表現(xiàn)多以四肢乏力、呼吸短促、易疲憊、夜間難以入睡或多夢(mèng)、舌淡、苔薄、脈細(xì)等為特征，故將其歸于“萎黃”或“血虛證”的范疇。《內(nèi)經(jīng)》云：“脾為氣血生化之源”，《景岳全書》說：“血者水谷之精也，源源而來，而實(shí)生化于脾”，提示脾為生血之臟。脾的生血功能與其吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)的能力有關(guān)。一方面，由于脾陽旺盛，指使相表里的胃完成食物的受納、腐熟，將食物中的營養(yǎng)成分消磨成人體可以吸收的微小物質(zhì)，為血液的產(chǎn)生提供原材料(脾化功能)；另一方面，通過脾運(yùn)功能將屬紅色的精微物質(zhì)，轉(zhuǎn)運(yùn)到心臟，使其變化為赤，化生血液。所以，脾生血應(yīng)理解為“化運(yùn)生血”。故ACD的治療應(yīng)著眼于“健運(yùn)脾胃，化生氣血”。本院應(yīng)用健運(yùn)脾胃，化生氣血的代表方異功散加減聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療ACD，通過檢測(cè)患者治療前后血紅蛋白(Hb)、血清中IL-6、IL-10及Hep的水平變化，評(píng)價(jià)其療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2013年11月—2016年10月收治的ACD患者80例，按病種分類，肺癌16例，肝癌3例，結(jié)腸癌18例，卵巢癌4例，胃癌5例，乳腺癌11例，霍奇金淋巴瘤2例，非霍奇金淋巴瘤6例，真菌感染1例，慢性支氣管炎8例，重癥肺炎2例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。即腫瘤相關(guān)性貧血67例，炎癥性貧血9例，免疫相關(guān)疾病貧血4例。將其隨機(jī)分為4組，每組20例。對(duì)照組，其中男5例，女15例，平均年齡(63.15±3.25)歲；rhEPO組，其中男6例，女14例，平均年齡(62.15±4.35)歲；異功散組，其中男4例，女16例，平均年齡(64.15±3.35)歲；異功散聯(lián)合rhEPO組(聯(lián)合組)，其中男5例，女15例，平均年齡(62.65±3.55)歲，4組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中ACD診斷標(biāo)準(zhǔn)，患有慢性感染、風(fēng)濕免疫性疾病及癌癥等基礎(chǔ)疾病30 d以上，同時(shí)排除由這些疾病引起的腎功能不全、失血及造血系統(tǒng)并發(fā)癥等；血常規(guī)檢查可見正細(xì)胞正色素性貧血或小細(xì)胞低色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)降低；Hb≥50 g/L，且患者拒絕輸注紅細(xì)胞；血清中鐵含量顯著下降，鐵蛋白含量上升。

排除標(biāo)準(zhǔn)：失血性(缺鐵性)貧血；血液稀釋所致貧血；原發(fā)或繼發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤；化療后骨髓抑制；嚴(yán)重的臟器功能衰竭。

1.3 治療方法

對(duì)照組僅治療基礎(chǔ)病，如化療、抗真菌、抗感染等。rhEPO組給予rhEPO 150 U/kg，皮下注射，隔日1次。異功散組予以異功散加減，方藥組成為人參、茯苓、白術(shù)、陳皮、甘草，每日1劑，水煎取汁200 ml，早晚分服。聯(lián)合組予以異功散加減，每日1劑，水煎取汁200 ml，早晚分服；rhEPO 150 U/kg，皮下注射，隔日1次。

1.4 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療后1個(gè)月，清晨空腹抽取靜脈血，患者取坐位或臥位，抽取肘窩部靜脈血4.0 ml，立即混勻(輕輕翻轉(zhuǎn)5～10次)，4 h內(nèi)以2 500轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速離心20 min，收集上清，存于-80 ℃低溫冰箱。同時(shí)查血常規(guī)，釆用ELISA法檢測(cè)Hep、IL-6及IL-10的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療前，各組Hb、Hep、IL-6、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，與對(duì)照組比較，rhEPO組、異功散組、聯(lián)合組的Hb水平明顯上升，而Hep及IL-6、IL-10水平均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與rhEPO組比較，異功散組的Hep及IL-6、IL-10水平無顯著變化(P>0.05)；與rhEPO組、異功散組比較，聯(lián)合組的Hb水平升高更顯著，Hep及IL-6、IL-10水平下降更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 4組Hb、Hep及細(xì)胞因子水平的比較

與同組治療前比較#P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05；與聯(lián)合組比較*P<0.05

3 討論

ACD是臨床常見的貧血綜合征，誘發(fā)因素較多，通過誘導(dǎo)IL-6、IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)異常，最終導(dǎo)致ACD的發(fā)生[4]。IL-6在炎性介導(dǎo)下活化JAKs，后者再活化STAT蛋白，主要是STAT3。STAT3能調(diào)節(jié)Hep的轉(zhuǎn)錄，使Hep的釋放增加，進(jìn)而引起ACD。IL-10不僅阻止腸細(xì)胞對(duì)鐵的吸收和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)儲(chǔ)存鐵的釋放，還提高轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)，使單核細(xì)胞接收更多的受其調(diào)控的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵。同時(shí)，IL-10還可誘導(dǎo)體內(nèi)釋放更多Hep。

有研究[8]表明，鐵代謝紊亂使血清鐵水平降低是ACD的重要特征，而Hep在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)和ACD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。BMP/SMAD及IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)途徑是調(diào)控Hep表達(dá)的關(guān)鍵路徑，該信號(hào)途徑受到抑制時(shí)可下調(diào)Hep的表達(dá)[9]。Hep通過抑制腸道對(duì)鐵的吸收和MMS中釋放來調(diào)節(jié)鐵平衡和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)[10]。生理情況下，當(dāng)身體缺少鐵時(shí)，Hep生成減少，使儲(chǔ)存鐵釋放增加并促進(jìn)鐵的吸收。反之，當(dāng)身體含有鐵量過盛時(shí)，促進(jìn)肝臟生成Hep增加，使鐵從組織儲(chǔ)存中釋放受阻及吸收減少。而ACD患者，血清Hep水平明顯升高，引發(fā)的低鐵血癥使骨髓鐵的使用受到進(jìn)一步限制，造成貧血疾病[11]。

本研究檢測(cè)ACD患者治療前血清IL-6、IL-10及Hep水平，發(fā)現(xiàn)其均高表達(dá)，待治療有效后(Hb升高)，IL-6、IL-10及Hep水平均下降，說明檢測(cè)血清IL-6、IL-10及Hep水平可用來評(píng)價(jià)ACD的治療效果。

在原發(fā)病的基礎(chǔ)上并發(fā)ACD后，多因原發(fā)病癥狀明顯，而忽略對(duì)ACD的診斷和治療，但ACD會(huì)進(jìn)一步損傷身體的各項(xiàng)功能，影響各器官的正常生理活動(dòng)，進(jìn)而影響原發(fā)病的預(yù)后。因此，糾正貧血不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，也有利于改善原發(fā)病的治療效果。目前，西醫(yī)治療ACD主要是治療引起貧血的原發(fā)病、輸血及促rhEPO的應(yīng)用。但輸血只能改善一時(shí)的癥狀，需反復(fù)輸血，增加治療成本，還可能并發(fā)各種輸血反應(yīng)或感染輸血相關(guān)疾?。欢鴕hEPO僅對(duì)血清EPO水平較低的患者有效，限制其使用范圍。近年來，用IL-6受體的特異性抗體治療ACD取得較好效果，但I(xiàn)L-6受體單克隆抗體價(jià)格昂貴，大多數(shù)患者無法承受。上述治療方法各有局限性，探索新的治療方法尤為重要。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACD發(fā)病與脾胃、心臟、腎臟及骨髓功能失調(diào)有關(guān)。《血證論》云：“食氣入胃，脾經(jīng)化汁，上奉心火，心火得之，變化而赤，是之謂血”，說明ACD發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)在于胃不受納、脾不化運(yùn)、心不化赤、腎不化精、髓不生血。因此，健脾益氣、壯火強(qiáng)心、滋陰補(bǔ)腎、益精填髓是ACD基本治則。但由于ACD發(fā)展緩慢，病程中常合并血瘀，故治療中常配以“祛瘀生新”之法。同時(shí)，多數(shù)ACD患者的原發(fā)病遷延日久，病情危重，消化功能低下，存在“虛不受補(bǔ)”，治療應(yīng)以平調(diào)為先，俊補(bǔ)為后，重在“護(hù)胃氣”、“促運(yùn)化”。異功散，別名五味異功散，出自《小兒藥證直訣》，由人參、茯苓、白術(shù)、陳皮、甘草組成，具有理氣健脾，行氣化滯的功效，且補(bǔ)而不滯，適宜脾胃不能不強(qiáng)、虛不受補(bǔ)者。本院在上述ACD中醫(yī)治療的原則下，應(yīng)用異功散加減治療取得明顯療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療前后Hb、Hep、IL-6、IL-10水平無明顯變化；與對(duì)照組比較，異功散組、rhEPO組及聯(lián)合組治療后Hb明顯上升，而Hep、IL-6、IL-10水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；異功散組與rhEPO組療效相當(dāng)，Hb、Hep、IL-6、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而聯(lián)合組的療效更為顯著，Hb較治療前及其他2組上升更明顯，且Hep、IL-6、IL-10下降更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，采用異功散加減可提高ACD患者Hb水平，并降低Hep、IL-6及IL-10等細(xì)胞因子的血清含量。異功散加減聯(lián)合rhEPO治療，其作用顯著優(yōu)于二者單用療效，其作用機(jī)制可能是兩者在ACD的治療中存在協(xié)同效應(yīng)或疊加結(jié)果，為本研究中效果最好的方法。

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