曹 叢 王美萍 曹衍淼 紀(jì)林芹 張文新

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

1 問題提出

抑郁是青少年期主要的情緒障礙和心理健康問題之一, 其發(fā)生與發(fā)展具有重要的遺傳基礎(chǔ)。早期定量行為遺傳學(xué)研究顯示, 抑郁遺傳率為 24%~55% (Rice, Harold, & Thapar, 2002)。分子遺傳學(xué)研究亦揭示

,

MAOA (monoamine oxidase A, 單胺氧化酶 A)、COMT (catechol-O-methyltransferase, 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)、5-HTTLPR (serotonintransporter-linked polymorphic region, 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)、BDNF (brain-derived neurotrophic factor, 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)等候選基因均與抑郁的個(gè)體差異存在顯著關(guān)聯(lián) (Dunn et al., 2011, 2015; Roy, Tapadia,Joshi, & Koch, 2014)。

然而, 需要指出的是, 目前發(fā)展行為遺傳學(xué)的常見研究范式——候選基因關(guān)聯(lián)研究(candidate gene association study)以及全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS), 均未發(fā)現(xiàn)具有較大效果量(effect size)的單個(gè)基因位點(diǎn)(Januar,Saffery, & Ryan, 2015; Dunn et al., 2011, 2015)。這提示遺傳基因似乎并非獨(dú)立發(fā)揮作用, 或與環(huán)境及其他基因共同作用。早期針對(duì)抑郁患者的家庭譜系研究亦顯示, 抑郁的遺傳并不遵循亨廷頓舞蹈癥似的單基因遺傳模式, 而是具有非孟德爾式的多基因遺傳基礎(chǔ)(Baker, Dorzab, Winokur, & Cadoret,1972)。近年來, 研究者亦提倡探索多基因及多基因?環(huán)境間的交互作用(G×G×E) (如, Comasco et al.,2011; Dunn et al., 2015)。本研究即采用G×G×E交互設(shè)計(jì), 旨在考察 MAOA基因、COMT基因與同伴侵害對(duì)青少年抑郁的影響, 以期揭示其中的復(fù)雜作用機(jī)制。

既有研究表明, MAOA基因是與抑郁緊密關(guān)聯(lián)的重要候選基因之一(Dunn et al., 2011, 2015; Roy et al., 2014)。人類 MAOA基因位于 X染色體p11.23-11.4區(qū), 其編碼的單胺氧化酶A是5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)與去甲腎上腺素(NE)的重要代謝酶。MAOA-uVNTR多態(tài)性(位于MAOA基因啟動(dòng)子區(qū)上游1.2Kb處的一個(gè)重要可變串聯(lián)重復(fù)序列)是目前研究考察較多的位點(diǎn)。除此之外, 位于MAOA基因第8外顯子上的T941G (rs6323)多態(tài)性也是一個(gè)重要的功能性位點(diǎn)。其中, G等位基因轉(zhuǎn)錄的 MAOA酶活性較高, 而 T等位基因轉(zhuǎn)錄的MAOA酶活性較低(Hotamisligil & Breakefield,1991)。依據(jù)抑郁的單胺缺陷假說, 高活性 G等位基因極有可能通過編碼高活性單胺降解酶 MAOA,降解較多的單胺類神經(jīng)遞質(zhì), 導(dǎo)致胞間單胺傳遞減少, 具有更高的抑郁罹患風(fēng)險(xiǎn)。既有研究亦發(fā)現(xiàn),高活性GG純合子被試對(duì)消極情緒線索有持續(xù)的眨眼反應(yīng), 而低活性 TT純合子被試則表現(xiàn)出更快的情緒恢復(fù)性(Larson, Taubitz, & Robinson, 2010), 這提示GG純合子被試更可能罹患抑郁等情緒障礙。

越來越多的實(shí)證證據(jù)支持 MAOA基因與外界環(huán)境交互(G×E)影響個(gè)體抑郁的發(fā)生與發(fā)展(見綜述曹叢, 陳光輝, 王美萍, 曹衍淼, 張文新, 2014)。如, Beach及其同事(2010)對(duì)538名成年被試的研究顯示, MAOA-uVNTR多態(tài)性與兒童期虐待交互作用于個(gè)體的重性抑郁障礙, 相比低活性 MAOA等位基因攜帶者, 那些攜帶高活性等位基因而且遭受兒童期虐待的被試更容易罹患重性抑郁。與此相似,我們?cè)缙趯?duì)青少年抑郁的研究亦顯示, 高活性MAOA基因型對(duì)母親支持性教養(yǎng)行為更為敏感(曹叢等, 2016)。然而, 也有研究發(fā)現(xiàn)低活性等位基因更易受到外界環(huán)境的影響。如, Cicchetti, Rogosch和Sturge-Apple (2007)發(fā)現(xiàn)低活性MAOA等位基因攜帶者且遭受虐待時(shí), 其抑郁得分更高, 然而對(duì)于高活性等位基因攜帶者而言, 兒童虐待與抑郁間無顯著關(guān)聯(lián); Comasco及其同事(2011)的研究也顯示,體驗(yàn)壓力且攜帶低活性 MAOA等位基因的孕婦其抑郁水平更高?？傮w而言, 既有研究一方面在具體何種等位基因?qū)ν饨绛h(huán)境更為敏感這一問題上, 仍存在較大的分歧; 另一方面, 所選取的候選環(huán)境指標(biāo)較為單一, 絕大多數(shù)僅聚焦于“壓力性生活事件”以及“家庭環(huán)境因素(如虐待與教養(yǎng))”。

依據(jù)生態(tài)系統(tǒng)理論, 同伴關(guān)系是兒童青少年成長的重要微系統(tǒng)之一。尤為重要的是, 青少年早期,青少年的人際關(guān)系開始由父母中心向同伴中心過渡,個(gè)體對(duì)同伴地位的關(guān)注達(dá)到高峰(LaFontana &Cillessen, 2010)。同時(shí), 由于父母監(jiān)控的減少、同伴群體規(guī)模和多樣性的增加, 青少年體驗(yàn)到消極同伴經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,更易遭受到同伴關(guān)系的影響(Sugimura & Rudolph, 2012)。既有研究顯示, 同伴侵害作為青少年重要的壓力源對(duì)其心理社會(huì)適應(yīng)具有長期的不利影響(Rudolph, Troop-Gordon,Hessel, & Schmidt, 2011)。一項(xiàng)囊括23項(xiàng)研究的元分析表明, 相比孤單、焦慮及低自尊, 抑郁是與同伴侵害關(guān)聯(lián)最為緊密的心理社會(huì)適應(yīng)問題(Hawker& Boulton, 2000)。鑒于此, 同伴侵害是青少年抑郁極其重要的且無法忽略的重要影響因素, 尤其是青少年早期階段。其中, 身體侵害與關(guān)系侵害是其重要的兩個(gè)表現(xiàn)類型, 前者主要指青少年遭受到同伴身體攻擊的經(jīng)歷, 后者主要指青少年在人際關(guān)系和社會(huì)互動(dòng)方面遭受到來自同伴的蓄意傷害和攻擊。既有文獻(xiàn)顯示, 高水平的身體侵害與關(guān)系侵害一方面增加了青少年的被排斥感, 導(dǎo)致其形成較差的自我意識(shí)和自我圖式(Hawker & Boulton, 2000); 另一方面, 引發(fā)了青少年對(duì)壓力較低水平的努力應(yīng)對(duì)策略和高水平的無意識(shí)應(yīng)對(duì)策略, 使其無法合理地應(yīng)對(duì)壓力或應(yīng)急事件(Troop-Gordon, Rudolph, Sugimura,& Little, 2015), 繼而導(dǎo)致高水平的抑郁癥狀。

盡管目前研究已經(jīng)證實(shí)了同伴侵害與抑郁間的顯著關(guān)聯(lián), 但兩者之間的關(guān)系只具有中等程度的效果量(Hawker & Boulton, 2000)。近期, 研究者開始探索同伴關(guān)系是否與教養(yǎng)、虐待等家庭環(huán)境因素類似亦有可能受到遺傳因素的調(diào)節(jié)作用。即, 假設(shè)并不是所有受到同伴侵害的兒童青少年均呈現(xiàn)出更高水平的抑郁, 攜帶不同基因型的個(gè)體可能對(duì)同伴侵害具有差別感受性。新近研究證據(jù)支持了同伴侵害與遺傳因素間的交互效應(yīng)(Banny, Cicchetti,Rogosch, Oshri, & Crick, 2013)。如, Benjet,Thompason和Gotlib (2010)對(duì)78名10~14歲女青少年的研究顯示, 5-HTTLPR基因與關(guān)系侵害交互作用于青少年抑郁, 攜帶 SS純合子的女青少年當(dāng)遭受同伴關(guān)系侵害時(shí), 抑郁水平顯著升高; 但對(duì)于攜帶L等位基因的女青少年而言, 是否遭受同伴關(guān)系侵害與抑郁間無顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)對(duì) 1475名青少年的研究支持了BDNF Val66Met多態(tài)性與同伴侵害間的交互作用(Gottfredson, Foshee, Ennett, Haberstick,& Smolen, 2015)。該研究顯示, 相比Met/Met純合子與Val/Met雜合子而言, Val/Val純合子青少年更易受到同伴侵害的影響, 其罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。我們推測(cè), MAOA基因亦有可能與同伴侵害交互作用于青少年抑郁。因此, 本研究第一個(gè)研究目的即旨在選取“同伴侵害”作為候選環(huán)境指標(biāo), 考察MAOA基因與同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁的潛在交互作用。

如上所述, 既有關(guān)于MAOA基因的G×E交互研究仍存在較大的分歧; 這一分歧可能歸因于樣本特征、環(huán)境與抑郁測(cè)評(píng)方式的差異。除此之外, 我們認(rèn)為, 分歧的一個(gè)重要原因可能是相關(guān)研究并未考慮其他基因的調(diào)節(jié)作用, 如同屬多巴胺系統(tǒng)的COMT基因。該基因位于 22q11.1~22q11.2上, 負(fù)責(zé)編碼DA、NE等兒茶酚胺代謝酶──兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)。Val158Met多態(tài)性是其最為常見的功能性位點(diǎn); 其中, Val等位基因編碼的COMT活性是Met等位基因的3~4倍(Lachman et al.,1996)。動(dòng)物與人類研究均已表明, 低活性Met等位基因更易產(chǎn)生壓力應(yīng)激反應(yīng)(Jabbi et al., 2007;Papaleo et al., 2008), 亦更易卷入抑郁情緒(Jabbi et al.,2007)。因而, COMT基因亦是抑郁等情緒障礙的重要候選基因之一。尤為注意的是, 與MAOA基因十分類似

,

COMT基因的神經(jīng)功能也是通過轉(zhuǎn)錄相應(yīng)的代謝酶, 降解突觸間隙中的DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。而且有證據(jù)顯示, MAO脫氨基代謝物與兒茶酚胺氧位甲基代謝物之間存在顯著負(fù)向關(guān)聯(lián)(Eisenhofer & Finberg, 1994)。這提示COMT酶與MAOA酶對(duì)上述單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解代謝并非相互獨(dú)立, 可能存在上位性效應(yīng)(epistatic effect)(Qian et al., 2010)。即, 某一基因的效應(yīng)可能由于不同位點(diǎn)上其他基因特定基因型的效應(yīng)而受到遮掩或抑制(如Felten, Montag, Markett, Walter, & Reuter,2011; Proitsi et al., 2012)。據(jù)此, 從兩基因的神經(jīng)生物機(jī)制考慮, COMT基因與MAOA基因之間很可能存在相互作用。因而, 本研究亦期待轉(zhuǎn)化傳統(tǒng)的G×E研究范式, 采用新近的 G×G×E交互范式, 以更深入地探索 MAOA基因與外界環(huán)境間的相互作用機(jī)制。MAOA與COMT兩基因間的交互作用近年來開始受到研究者的重視。如, Qian等(2010)對(duì) 264名罹患ADHD的男孩(

M

=10.7,

SD

=2.6)的研究發(fā)現(xiàn), COMT與MAOA基因交互預(yù)測(cè)被試的智力,相比其他基因型組合而言(

M

≤ 98.7,

SD

≤ 2.7), 同時(shí)攜帶低活性MAOA等位基因以及COMT Val/Val基因型的被試其智力水平最高(

M

=106.7,

SD

=1.6)。Comasco及其同事(2011)的研究則近一步支持了COMT基因在MAOA基因與抑郁關(guān)系中的調(diào)節(jié)效應(yīng)。該研究對(duì)275名罹患產(chǎn)后抑郁的孕婦的調(diào)查顯示, 在COMT Met等位基因攜帶者中, MAOA基因與孕婦產(chǎn)后抑郁存在顯著關(guān)聯(lián), 攜帶低活性MAOA等位基因個(gè)數(shù)越多的孕婦, 其產(chǎn)后抑郁水平越高; 而對(duì)于 COMT Val/Val純合子孕婦而言,MAOA基因與產(chǎn)后抑郁無顯著關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)對(duì) 89名孕婦的短期追蹤研究則測(cè)評(píng)了兩基因?qū)υ衅?16周、36周, 產(chǎn)后6周、12周時(shí)孕婦抑郁癥狀的影響(Doornbos et al., 2009)。結(jié)果顯示, 同時(shí)攜帶低活性MAOA等位基因與COMT Met等位基因的孕婦在孕期36周和產(chǎn)后6周時(shí)抑郁水平最高。該研究發(fā)現(xiàn)一方面支持了兩基因?qū)σ钟舻娘@著交互效應(yīng), 另一方面, 考慮到孕期以及產(chǎn)后不同時(shí)期孕婦感受到的壓力水平或應(yīng)激反應(yīng)可能存在差異, 這似乎提示我們兩基因亦極有可能協(xié)同影響對(duì)外界環(huán)境的感受性。鑒于此, 本研究的第二個(gè)研究目的即在于考察 MAOA基因與同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁的交互作用是否也可能受到COMT基因的調(diào)節(jié)。

綜上, 本研究擬以中國青少年為被試, 采用G×G×E交互研究范式, 考察 MAOA基因 T941多態(tài)性、COMT基因Val158Met多態(tài)性以及同伴侵害(身體侵害與關(guān)系侵害)對(duì)青少年早期抑郁的影響。具體而言, 本研究將著重探索以下研究問題：(1)MAOA基因T941多態(tài)性是否與同伴侵害交互預(yù)測(cè)青少年早期抑郁; (2) MAOA基因T941多態(tài)性與同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁的潛在交互作用是否受到COMT基因Val158Met多態(tài)性的調(diào)節(jié)。

2 研究方法

2.1 被試

本研究被試取自國內(nèi)一項(xiàng)大型追蹤項(xiàng)目。該追蹤項(xiàng)目初始被試為山東省濟(jì)南市14所小學(xué)(6所省級(jí)規(guī)范化小學(xué), 8所普通小學(xué)) 40個(gè)班級(jí)(每所學(xué)校班級(jí)人數(shù)在 26到 71人之間)的兒童。對(duì)這些兒童自 9歲(小學(xué)三年級(jí))開始每年進(jìn)行一次追蹤測(cè)評(píng),至初中時(shí)被試分布在8所初中的92個(gè)班級(jí)中。在本研究中, T1被試小學(xué)五年級(jí)時(shí)測(cè)評(píng)青少年的同伴侵害和抑郁水平(

N

=2199,

M

=11.31 ± 0.49歲,分布于40個(gè)班級(jí),班級(jí)人數(shù)為25~71人), T2小學(xué)六年級(jí)時(shí)再次測(cè)評(píng)青少年的抑郁水平并提取基因信息(

N

=2157,

M

=12.31 ± 0.49歲, 分布于40個(gè)班級(jí), 班級(jí)人數(shù)為24~71人); 兩次測(cè)評(píng)時(shí)間間隔一年,流失被試 42人(1.9%)。T2時(shí)間點(diǎn)上, 流失被試與未流失被試在 T1年齡、T1家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(SES)、T1抑郁及 T1關(guān)系侵害得分上不存在顯著差異(

t

s < 1.96,

p

s > 0.05), 但流失被試比未流失被試報(bào)告出更高水平的身體侵害(

t

=2.28,

p

< 0.05,

M

=0.23), 更有可能是女孩(χ< 4.31,

df

=1,

p

< 0.05)。鑒于工作量和研究經(jīng)費(fèi)問題, T2時(shí)間點(diǎn),我們僅隨機(jī)選取 1440名青少年繼續(xù)參加基因測(cè)序分析(

N

=1440,男生 757, 52.6%,

M

=12.32 ± 0.49歲, 分布于40個(gè)班級(jí), 班級(jí)人數(shù)為6~64人)。本研究僅囊括上述參與基因分型的青少年。T2時(shí)刻, 測(cè)評(píng)基因數(shù)據(jù)的樣本(

N

=1440)與未測(cè)評(píng)基因數(shù)據(jù)的樣本(

N

=717)在兒童性別(χ< 1.67,

df

=1,

p

>0.05)、T1與T2測(cè)評(píng)年齡、T1 SES、T1與T2抑郁及T1同伴侵害得分上均不存在顯著差異(

t

s < 0.78,

p

s > 0.05) 考慮到本研究取樣中存在的嵌套結(jié)構(gòu), 首先采用多水平線性模型中的零模型(不加入任何自變量的模型)考察T1 (=2199)與T2 (=2157)時(shí)間點(diǎn)青少年抑郁在不同班級(jí)間的差異情況。結(jié)果顯示, T1與 T2時(shí)間點(diǎn)零模型中跨級(jí)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, icc)分別為0.017與0.019。根據(jù)Cohen (1988)提出的跨級(jí)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn), 跨級(jí)相關(guān)小于0.059時(shí), 屬于相當(dāng)小的關(guān)聯(lián)程度, 表明單水平模型可能擁有更穩(wěn)健的標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì), 可以忽略嵌套結(jié)構(gòu)的影響。鑒于此, 隨后的數(shù)據(jù)分析均采用單水平模型。。由于MAOA基因?yàn)榘閄染色體基因, 是否存在X染色體失活仍存爭議(Benjamin, van Bakel, &Craig, 2000; Carrel & Willard, 2005), 女性尤其是雜合子女性其活性及功能仍存在極大的不確定性。參照既有研究(Caspi et al., 2002), 本研究僅選取基因樣本(

N

=1440)中的男青少年作為研究對(duì)象(

N

=757, T1時(shí)

M

=11.32 ± 0.48歲,分布于40個(gè)班級(jí),班級(jí)人數(shù)為 3~36人)。其中, 96.9%的被試為漢族,3.1%為少數(shù)民族(包含回族、滿族與蒙古族)。最終樣本T1時(shí)母親受教育水平在本科及本科以上者占32.6%, 本科以下且高中以上者占 54.7%, 高中以下者占12.7%。父親受教育水平在本科及本科以上者占 44.0%, 本科以下且高中以上者占 48.6%, 高中以下者占 7.3%。母親職業(yè)屬于農(nóng)民或下崗失業(yè)人員者占7.6%, 屬于藍(lán)領(lǐng)的占24.2%, 屬于專業(yè)或半專業(yè)性人員的占 68.2%; 父親職業(yè)分別屬于農(nóng)民或下崗失業(yè)人員、藍(lán)領(lǐng)以及專業(yè)或半專業(yè)性人員的分別4.1%、24.7%與71.2%。青少年家庭月收入位于1000元以下的占3.8%, 1000~3000元之間的占26.9%, 3000~6000元之間的占46.8%, 6000元以上的占22.5% 采用因子合成法將父母文化程度、父母職業(yè)以及家庭月收入合成家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(SES)得分, 分?jǐn)?shù)越高, 代表SES越高(曹叢等, 2016)。分層回歸顯示, 在控制了SES以及T1抑郁后, MAOA基因T941G多態(tài)性與COMT基因Val158Met多態(tài)性以及身體侵害的三者交互項(xiàng)依然顯著預(yù)測(cè) T2青少年抑郁(b=?0.24, =?4.134, < 0.001); 僅在 T941G G 等位基因以及Val158Met Met等位基因攜帶者中, 身體侵害顯著正向預(yù)測(cè)青少年T2抑郁(b=0.21, =4.35, < 0.001)。與此相似, 控制SES與T1抑郁后, T941G與Val158Met多態(tài)性以及關(guān)系侵害的三者交互作用依然顯著(b=?0.15, =?2.73, < 0.01), 僅 T941G G等位基因與Val158Met Met等位基因的組合對(duì)關(guān)系侵害敏感(b=0.19, =3.81, < 0.001)。即, 當(dāng)控制變量添加了SES后,本研究發(fā)現(xiàn)的 G×G×E三者交互作用依然顯著, 且其顯著性小于多重校正的閾值。。

2.2 施測(cè)程序

首先, 以班級(jí)為單位采用問卷法收集青少年的抑郁以及同伴侵害數(shù)據(jù)。每次施測(cè)每個(gè)班級(jí)由2名經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)并具有豐富施測(cè)經(jīng)驗(yàn)的發(fā)展心理學(xué)研究生擔(dān)任主試, 每次施測(cè)過程約為40 min, 施測(cè)結(jié)束后問卷當(dāng)場(chǎng)收回。其次, 以班級(jí)為單位組織學(xué)生, 由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的專業(yè)人員和研究生采集青少年的唾液樣品, 主試與青少年人數(shù)比例不小于 1∶8, 班內(nèi)所有被試同步進(jìn)行, 時(shí)間約為30 min。提前請(qǐng)班主任通知每一位青少年采樣前30 min勿進(jìn)食、吸煙、飲酒、飲水或嚼口香糖。最后, 由專業(yè)人員進(jìn)行DNA的提取、純化與分型。所有問卷施測(cè)及唾液提取均取得了青少年、青少年家長及學(xué)校的同意。

2.3 研究工具

2.3.1 抑郁

采用 CDI (Children’s Depression Inventory)量表測(cè)評(píng)青少年的抑郁水平(Kovacs & Staff, 2003)。該量表在抑郁相關(guān)研究(尤其在非臨床樣本)中廣泛應(yīng)用, 具有良好的信效度(Chen, Li, & McGue,2012)。CDI量表共包含27個(gè)題目, 采用3點(diǎn)計(jì)分,要求青少年自我評(píng)價(jià)近兩周內(nèi)的抑郁水平(如 0=“我偶爾不高興”, 1=“我經(jīng)常不高興”, 2=“我總是不高興”), 計(jì)算被試的抑郁均分, 得分越高, 表明青少年的抑郁水平越高。本研究中T1、T2時(shí)間點(diǎn)青少年抑郁的內(nèi)部一致性系數(shù)(cronbach’s α)分別為0.88、0.89。

2.3.2 同伴侵害

采用Mynard和Joseph (2000)編制的同伴侵害自我報(bào)告測(cè)評(píng)青少年的同伴侵害。中文版同伴侵害問卷在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂, 具有良好的信效度(紀(jì)林芹, 陳亮, 徐夫真, 趙守盈, 張文新, 2011)。本研究選取并測(cè)評(píng)了同伴侵害的兩個(gè)重要維度“身體侵害” (例如“在這一學(xué)期, 別的同學(xué)用手或拿東西打過我”,含 3 個(gè)項(xiàng)目)及“關(guān)系侵害” (例如“在這一學(xué)期, 別的同學(xué)挑撥我和其他同學(xué)的關(guān)系, 使其他同學(xué)不喜歡我”, 含8個(gè)項(xiàng)目)。問卷采用4點(diǎn)記分, 從“沒有”到“經(jīng)常”分別記 0~3分, 得分越高表明青少年受到該種類型的侵害越多。驗(yàn)證性因素分析表明,本研究中中文版同伴侵害具有良好的結(jié)構(gòu)效度(χ=181.27,

df

=43, RMSEA=0.066, CFI=0.96, TLI=0.95)。身體侵害與關(guān)系侵害的內(nèi)部一致性系數(shù)(cronbach’s α)分別為 0.85 與 0.86。

2.4 基因檢測(cè)

采用唾液采樣的方式提取青少年DNA樣本。利用Sequenom (San Diego, CA, USA)芯片基質(zhì)輔助激光解吸/電離(MALDI-TOF)質(zhì)譜平臺(tái)對(duì) MAOA T941G及COMT Val158Met多態(tài)性進(jìn)行基因分型。MAOA T941G多態(tài)性的引物為F: ACGTTGGATGTGCACTTAAATGACAGTCCC, R: ACGTTGGATGGATTCACTTCAGACCAGAGC。COMT Val158Met多態(tài)性的引物為F: ACGTTGGATGACCCAGCGGATGGTGGATTT, R: ACGTTGGATGTTTTCCAGGTCTGACAACGG。其中, 1人(0.1%) MAOA基因未測(cè)型成功, 4人(0.5%) COMT基因未測(cè)型成功。

2.5 共同方法偏差的控制與檢驗(yàn)

鑒于同伴侵害與T1、T2抑郁均采用自我報(bào)告的方式測(cè)評(píng), 有可能存在共同方法偏差。為控制共同方法偏差, 測(cè)評(píng)時(shí)本研究首先進(jìn)行了程序控制：(1) T1抑郁與同伴侵害的測(cè)評(píng)在問卷排版時(shí)存在空間上的分離, 兩份問卷之間穿插其他測(cè)評(píng)內(nèi)容; (2)問卷個(gè)別項(xiàng)目采用反向計(jì)分, 減少被試對(duì)測(cè)量目的的猜度。其次, 采用研究設(shè)計(jì)上的控制。即采用追蹤設(shè)計(jì), 在控制 T1抑郁后, 考察同伴侵害與遺傳基因?qū)2抑郁的影響。該設(shè)計(jì)一方面控制了與同伴侵害同時(shí)刻測(cè)評(píng)的T1抑郁的影響, 另一方面T2抑郁與同伴侵害的測(cè)評(píng)存在時(shí)空上的分離。最后,數(shù)據(jù)分析前, 采用 Harman單因子檢驗(yàn)對(duì)共同方法偏差進(jìn)行估計(jì)。探索性因素分析顯示, 特征值大于1的公因子為16個(gè), 第一個(gè)因子解釋的變異量為22%,小于40%的臨界標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)定公因子數(shù)為1的驗(yàn)證性因素分析亦顯示, 模型的擬合性較差(χ=8275.93,

df

=2015, RMSEA=0.064, CFI=0.61, TLI=0.60)。綜上分析表明本研究中的共同方法偏差不明顯。

2.6 數(shù)據(jù)處理

首先, 采用獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)考察MAOA基因、COMT基因與同伴侵害以及青少年抑郁間的關(guān)系;其次, 采用皮爾遜積差相關(guān)考察同伴侵害與青少年抑郁的關(guān)系。最后, 采用分層回歸考察 MAOA基因、COMT基因與同伴侵害對(duì)青少年抑郁的影響。為消除自變量及其交互項(xiàng)間的多重共線性, 采用同伴侵害的中心化得分, 以及 MAOA基因與 COMT基因的虛擬編碼。關(guān)系侵害與身體侵害兩維度分別建模。分層回歸模型以T2青少年抑郁作為結(jié)果變量, 預(yù)測(cè)變量的具體建模方式如下：(1) T1抑郁進(jìn)入模型第一層作為控制變量; (2)同伴侵害、COMT基因與 MAOA基因進(jìn)入模型第二層; (3)同伴侵害與兩基因間的二者交互項(xiàng)以及兩基因間的二者交互項(xiàng)進(jìn)入模型第三層; (4)同伴侵害與兩基因間的三者交互項(xiàng)進(jìn)入模型第四層。若交互作用顯著, 則近一步采用分組回歸考察具體交互模式。本研究中的多重共線性診斷均符合統(tǒng)計(jì)要求。為控制一類錯(cuò)誤率, 采用順序性 Bonferroni檢驗(yàn)(Benjamini &Hochberg, 1995)對(duì)

p

值進(jìn)行多重矯正。

3 結(jié)果

3.1 MAO A基因T941 G多態(tài)性與COMT基因Val158Met多態(tài)性的基因型分布

如表1所示, MAOA基因T941G多態(tài)性基因型分布如下：G=58.9% (445人), T=41.1% (311人);由于MAOA基因?yàn)榘閄染色體, 男性僅存在半合子, 所以無法檢驗(yàn)Hardy-Weinberg平衡。COMT基因 Val158Met多態(tài)性基因型分布如下：Val/Val=55.7% (422人), Val/Met=36.3% (275人), Met/Met=7.9% (56人), 該位點(diǎn)基因型的觀測(cè)值與期望值吻合良好(χ=1.04,

df

=1,

p

> 0.05), 符合 Hardy-Weinberg平衡。兩基因多態(tài)性間無顯著關(guān)聯(lián)(χ=2.36,

df

=2,

p

> 0.05)。兩基因多態(tài)性的次要等位基因分布頻率均大于5% (MAOA T等位基因?yàn)?1.4%;COMT Met等位基因?yàn)?5.7%)。由于COMT基因Met/Met純合子人數(shù)分布較少, 依據(jù)既有研究(Comasco et al., 2011; Qian et al., 2010), 在后續(xù)分析中采用 COMT基因 Val158Met多態(tài)性的顯性遺傳模型, 即將 Met/Met純合子與 Val/Met雜合子合并為Met等位基因。

3.2 描述性統(tǒng)計(jì)分析

各變量的平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及描述性統(tǒng)計(jì)分析見表2。獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)顯示, MAOA基因T941G多態(tài)性不同等位基因攜帶者間其身體侵害與關(guān)系侵害均無顯著差異, COMT基因Val158Met多態(tài)性與身體侵害、關(guān)系侵害的關(guān)聯(lián)亦不顯著, 該結(jié)果排除了本研究中基因與環(huán)境變量間的相關(guān)。獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)亦顯示, T1、T2抑郁與兩基因多態(tài)性間亦無顯著關(guān)聯(lián)。此外, 身體侵害、關(guān)系侵害與 T1、T2抑郁呈顯著正相關(guān)(

r

s ≥ 0.34,

p

s ≤ 0.001)。T1抑郁與T2抑郁呈顯著正相關(guān)(

r=

0.71,

p

≤ 0.001),表明抑郁具有較高的穩(wěn)定性。

表1 MAOA基因 T941G多態(tài)性與 COMT基因Val158Met多態(tài)性的分布

3.3 MAO A基因T941G多態(tài)性、COMT基因Val158Met多態(tài)性與同伴侵害對(duì)男青少年抑郁的影響

分層回歸結(jié)果顯示(見表 3), T1抑郁顯著預(yù)測(cè)T2抑郁, 與相關(guān)結(jié)果一致, 表明抑郁具有一定的穩(wěn)定性?？刂芓1抑郁后, 身體侵害與關(guān)系侵害對(duì)T2抑郁的預(yù)測(cè)作用不再顯著。MAOA基因T941G多態(tài)性以及COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)T2抑郁的直接效應(yīng)并不顯著, 但MAOA基因T941G多態(tài)性與身體侵害、MAOA基因T941G多態(tài)性與關(guān)系侵害均顯著交互作用于T2抑郁。而且, “MAOA基因×COMT 基因×身體侵害”以及“MAOA 基因×COMT基因×關(guān)系侵害”三者交互項(xiàng)對(duì)T2抑郁均存在顯著的預(yù)測(cè)作用。

表2 不同基因型中同伴侵害與抑郁的描述性統(tǒng)計(jì)M (SD)

表3 男青少年抑郁對(duì)MAOA基因T941G多態(tài)性、COMT基因Val158Met多態(tài)性及同伴侵害的分層回歸分析

近一步采用分組回歸考察MAOA基因T941G多態(tài)性與身體侵害的具體交互模式。結(jié)果顯示, 身體侵害顯著正向預(yù)測(cè)MAOA G等位基因青少年的抑郁(b=0.08,

t

=2.20,

p

< 0.05), 但對(duì)T等位基因青少年的抑郁預(yù)測(cè)作用并不顯著(β=0.00,

t

=0.00,

p

> 0.05) (圖 1a)。與此相似, 分組回歸揭示的MAOA基因與關(guān)系侵害的具體交互模式如下：關(guān)系侵害顯著正向預(yù)測(cè) G等位基因青少年的抑郁(b=0.09,

t

=2.35,

p

< 0.05), 但對(duì)T等位基因青少年的抑郁預(yù)測(cè)作用并不顯著(b=?0.01,

t

=?0.10,

p

>0.05) (圖 1b)。采用分組回歸分析考察 MAOA、COMT基因及身體侵害的三者交互項(xiàng)。結(jié)果顯示, 在 COMT Met等位基因攜帶者中, MAOA基因與身體侵害的交互作用顯著(b=0.28,

t

=4.64,

p

< 0.001)。具體表現(xiàn)為, 身體侵害僅顯著正向預(yù)測(cè) MAOA G等位基因青少年的抑郁水平 (b=0.18,

t

=3.59,

p

< 0.001),但對(duì) MAOA T等位基因青少年的抑郁無預(yù)測(cè)作用(b=?0.07,

t

=?0.96,

p

> 0.05) (見圖 2a); 在 COMT Val/Val 純合子攜帶者中, MAOA基因與身體侵害的交互作用不顯著(b=?0.03,

t

=?0.59,

p

> 0.05),身體侵害對(duì)MAOA G與T等位基因青少年的抑郁均無顯著預(yù)測(cè)作用(|b|s ≤ 0.02, |

t|

s ≤ 0.35,

p

s >0.05) (見圖 2b)。

圖1 MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴侵害對(duì)男青少年抑郁的交互作用圖

圖2 MAOA基因T941G多態(tài)性、COMT基因Val158Met多態(tài)性與同伴侵害對(duì)男青少年抑郁的交互作用圖

與此相似, 對(duì)“MAOA基因×COMT基因×關(guān)系侵害”三者交互項(xiàng)的分組回歸分析顯示, MAOA基因與關(guān)系侵害的交互作用僅在 COMT Met等位基因攜帶者中顯著(b=0.28,

t

=4.64,

p

< 0.001), 在COMT Val/Val純合子攜帶者中則無顯著交互作用(b=0.02,

t

=?0.33,

p

> 0.05)。具體而言, 身體侵害僅顯著正向預(yù)測(cè)那些同時(shí)攜帶MAOA G等位基因與 COMT Met等位基因的青少年的抑郁水平(b=0.20,

t

=3.96,

p

< 0.001), 對(duì)其他基因型組合的青少年抑郁均無顯著預(yù)測(cè)作用(|b

|

s ≤ 0.13, |

t|

s ≤ 1.50,

p

s > 0.05) (見圖 2c與圖2d)。

此外, 由于本研究被試包含漢族(96.9%)以及其他少數(shù)民族(3.1%), 考慮到可能存在種群分層(population stratification)效應(yīng), 我們?cè)跐h族被試中進(jìn)行了驗(yàn)證與補(bǔ)充分析。結(jié)果顯示, 僅在漢族被試中的結(jié)果與全樣本的研究發(fā)現(xiàn)完全一致。

3.4 補(bǔ)充分析

我們亦采用累加基因可塑性得分(cumulativegenetic plasticity score, CGP; Belsky & Beaver,2011)的方法, 對(duì)MAOA基因、COMT基因與同伴侵害對(duì)青少年抑郁的影響進(jìn)行了補(bǔ)充分析。首先, 依據(jù)既有文獻(xiàn)(曹叢等, 2016; Jabbi et al.,2007; Mandelli & Serretti, 2013), 確定MAOA G等位基因以及 COMT Met等位基因?yàn)闈撛诳伤苄缘任换? 每攜帶一個(gè)潛在可塑性等位基因計(jì)分為1, 反之計(jì)為0; 將兩基因得分相加, 合并為本研究使用的CGP得分, 其取值為0、1、2, 對(duì)應(yīng)的基因型組合為：0=T & Val/Val; 1=T & Met或G & Val/Val; 2=G & Met。然后建構(gòu)分層回歸模型, 考察 CGP得分與同伴侵害以及二者交互項(xiàng)對(duì)青少年抑郁的影響。結(jié)果顯示, 采用順序性Bonferroni對(duì)

p

值進(jìn)行多重矯正后, “CGP×身體侵害”與“CGP×關(guān)系侵害”交互效應(yīng)依然能夠顯著預(yù)測(cè)青少年抑郁(bs ≥ 0.12,

t

s ≥ 2.77,

p

s <0.01)。僅在CGP得分為2, 即那些同時(shí)攜帶G &Met等位基因組合的青少年中, 身體侵害/關(guān)系侵害顯著正向預(yù)測(cè)青少年抑郁(bs ≥=0.18,

t

s ≥3.59,

p

s < 0.001)。當(dāng)CGP得分為1 (G & Val/Val或 T & Met組合)與 0 (T & Val/Val組合)時(shí), 身體侵害/關(guān)系侵害與青少年抑郁均無顯著關(guān)聯(lián)(|b|s ≤0.05, |

t

|s ≤ 0.79,

p

s > 0.05)。該結(jié)果證實(shí)了上述G×G×E三者交互作用分層回歸的研究發(fā)現(xiàn)。此外, CGP得分分析還顯示, 攜帶1個(gè)與0個(gè)潛在可塑性等位基因的青少年對(duì)同伴身體/關(guān)系侵害的敏感性即回歸斜率并無顯著差異(Zvs.Z≤ 1.09,

p

s > 0.05)。而且, 身體侵害對(duì)青少年抑郁的預(yù)測(cè)斜率并沒有完全隨著 CGP得分0、1、2 (即攜帶Met或G潛在可塑性等位基因的個(gè)數(shù))的增大呈現(xiàn)出逐級(jí)累加的趨勢(shì)。這一結(jié)果表明, 兩基因?qū)ν榍趾Φ拿舾行圆⒉淮嬖诰€性累加效應(yīng)。

4 討論

以 757名中國男青少年為被試, 采用 G×G×E交互設(shè)計(jì), 本研究首次考察了MAOA基因T941多態(tài)性、COMT基因Val158Met多態(tài)性以及同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁的影響。結(jié)果顯示, MAOA基因T941多態(tài)性與同伴身體侵害、關(guān)系侵害均交互作用于青少年早期抑郁; 而且上述 G×E交互效應(yīng)均受到COMT基因Val158Met多態(tài)性的調(diào)節(jié), 僅在同時(shí)攜帶MAOA G等位基因與COMT Met等位基因的男青少年中, 同伴侵害顯著預(yù)測(cè)青少年抑郁, 但在其他基因型組合中, 同伴侵害與青少年抑郁無關(guān)。

既有 MAOA基因與外界環(huán)境交互作用的研究大多關(guān)注壓力性生活事件或家庭環(huán)境因素(Beach et al., 2010; Cicchetti et al., 2007; Comasco et al.,2011)。本研究將候選環(huán)境擴(kuò)展至同伴因素, 首次考察了MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴侵害對(duì)青少年抑郁的交互作用, 并證實(shí)了 MAOA基因與同伴侵害間的顯著交互效應(yīng)。眾所周知, 同伴關(guān)系對(duì)個(gè)體的影響在青少年期尤為重要(LaFontana & Cillessen,2010)。然而, 如本研究結(jié)果所示, 并不是所有經(jīng)歷同伴侵害的青少年均表現(xiàn)出更高水平的抑郁, 同伴侵害與青少年抑郁間的關(guān)系受到 MAOA基因的調(diào)節(jié), 僅在攜帶高活性 MAOA G等位基因的青少年中, 同伴侵害顯著正向預(yù)測(cè)抑郁水平。與此一致,我們?cè)缙诘难芯恳囡@示, MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴接納交互作用于青少年抑郁, 同伴接納僅顯著預(yù)測(cè) G等位基因攜帶者的抑郁水平(王美萍, 紀(jì)林芹, 張文新, 2015)。由此可見, 不僅限于家庭環(huán)境因素, 遺傳基因亦在同伴關(guān)系與青少年問題行為間起著重要的調(diào)節(jié)作用(Banny et al., 2013; Benjet et al., 2010; Gottfredson et al., 2015)。此外, 考慮到有證據(jù)顯示高活性 MAOA等位基因?qū)η榫w尤其是消極情緒線索更為敏感(Gong et al., 2013; Larson et al., 2010), G等位基因攜帶者可能通過誘發(fā)情緒相關(guān)腦區(qū)及神經(jīng)生理上的過度激活, 使其攜帶者更易體驗(yàn)到遭受同伴侵害所帶來的心理壓力, 從而具有更大的抑郁風(fēng)險(xiǎn)。

然而, 尤為重要的是, 后繼分析顯示, 并非所有攜帶MAOA G等位基因的青少年均對(duì)同伴侵害敏感; 而是僅在攜帶COMT Met等位基因的青少年中, MAOA G等位基因?qū)Νh(huán)境的敏感性才最終得以表現(xiàn)出來。目前, 極少有研究直接考察 MAOA T941G多態(tài)性與COMT Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁候選環(huán)境因素的敏感性。近期, 考察兩基因間交互作用(G×G)的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 低活性MAOA等位基因與低活性 COMT Met等位基因的歐裔孕婦更易罹患抑郁(Comasco et al., 2011; Doornbos et al., 2009)。這與我們的研究發(fā)現(xiàn)——高活性MAOA G等位基因與低活性 COMT Met等位基因的組合對(duì)同伴侵害更為敏感, 存在分歧。研究結(jié)果的分歧可能歸因于不同的研究設(shè)計(jì)(如, G×G×E vs.G×G)、樣本特征(如, 不同種族: 中國尤其是漢族 vs.歐裔; 青少年vs.孕婦)或表型(如, 抑郁癥狀 vs.產(chǎn)后抑郁)等。在本研究中, 我們采用G×G×E的分層回歸以及CGP得分的方法均支持了上述研究發(fā)現(xiàn); 并且, 本研究呈現(xiàn)的結(jié)果經(jīng)過了順序性Bonferroni檢驗(yàn)的多重校正, 嚴(yán)格控制了結(jié)果的假陽性概率; 在控制種族分層(漢族vs.少數(shù)民族)和SES后, 上述研究發(fā)現(xiàn)亦無實(shí)質(zhì)性的改變。上述分析均一致表明了研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

令人遺憾地是, 目前尚未有資料能夠直接、清晰地闡釋僅同時(shí)攜帶COMT Met基因型與MAOA G等位基因的青少年對(duì)外界環(huán)境敏感的潛在機(jī)制。我們推測(cè)這一結(jié)果可能由于兩方面的原因：(1)COMT Val/Val基因型對(duì)MAOA G等位基因環(huán)境敏感性的上位性效應(yīng)。即, COMT Val/Val基因型可能抑制了MAOA G等位基因?qū)ν饨绛h(huán)境的敏感性,從而導(dǎo)致MAOA G等位基因?qū)ν榍趾Φ拿舾行灾挥性贑OMT Met等位基因攜帶者中發(fā)揮作用。已有證據(jù)顯示, MAO脫氨基代謝物與兒茶酚胺氧位甲基代謝物之間存在顯著的負(fù)向關(guān)聯(lián)(Eisenhofer &Finberg, 1994), 間接支持了兩基因間潛在的上位性效應(yīng)。而且既有相關(guān)資料一致顯示, 高活性COMT Val/Val基因型導(dǎo)致大腦腦區(qū)尤其是前額葉較高水平的多巴胺代謝(Lachman et al., 1996), 而低水平的多巴胺信號(hào)傳遞與獎(jiǎng)賞、懲罰通路的紊亂存在緊密關(guān)聯(lián)(Forbes & Dahl, 2012)。亦有直接研究顯示,高活性 Val/Val基因型攜帶者對(duì)獎(jiǎng)賞刺激并不敏感(Lancaster, Linden, Heerey, 2012)?？赡苷怯捎赩al/Val基因型在獎(jiǎng)賞、懲罰通路中的功能不足抑制了 MAOA G等位基因?qū)ν饨绛h(huán)境的敏感性。(2)COMT Met等位基因與MAOA G等位基因?qū)Νh(huán)境敏感性協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)。除去上述MAOA G等位基因?qū)η榫w尤其是消極情緒更敏感的證據(jù)外(Gong et al., 2013; Larson et al., 2010), 亦有研究顯示, COMT Met等位基因與壓力應(yīng)激反應(yīng)存在顯著關(guān)聯(lián)(Jabbi et al., 2007; Papaleo et al., 2008); 而且, 該等位基因具有更強(qiáng)的情緒敏感性(Drabant et al., 2006;Gohier et al., 2014)。鑒于此, 可能正是由于COMT Met等位基因?qū)η榫w及壓力的敏感性, 加劇了MAOA G等位基因?qū)ν榍趾Φ母惺苄? 從而使得這部分青少年更易表現(xiàn)出高水平的抑郁癥狀。究竟是COMT Val/Val基因型抑制了MAOA G等位基因?qū)ν饨绛h(huán)境的敏感性, 還是COMT Met等位基因強(qiáng)化了 MAOA G等位基因?qū)ν饨绛h(huán)境的敏感性,亦或是兩條通路同時(shí)發(fā)揮作用, 未來仍需通過貫穿“基因—腦—行為”通路的遺傳影像學(xué)研究直接對(duì)此問題進(jìn)行考察。

本研究考察了多基因與環(huán)境間的復(fù)雜交互作用, 但值得一提的是, MAOA基因、COMT基因與同伴關(guān)系侵害三者交互作用對(duì)抑郁的解釋率不到1%, 兩基因與身體侵害的三者交互作用解釋率也僅為 0.9%。一方面這可能與我們的研究樣本有關(guān),即本研究中選取的均為正常健康青少年, 其抑郁癥狀可能并不像重性抑郁障礙患者那樣受到遺傳基因以及G×G×E交互作用相當(dāng)權(quán)重的影響。另一方面, 遺傳解釋率問題實(shí)際上一直是發(fā)展行為遺傳學(xué)領(lǐng)域中極為關(guān)注的研究問題?；蚺c環(huán)境交互作用微小的效果量在發(fā)展行為學(xué)領(lǐng)域并不是罕見的, 相反, 是十分普遍的。與我們的研究一致, 即使采用基于全基因組關(guān)聯(lián)研究基礎(chǔ)上的多基因風(fēng)險(xiǎn)得分(polygenic risk score)考察多基因?qū)ν饨绛h(huán)境敏感性時(shí), 所發(fā)現(xiàn)的多基因與環(huán)境間的交互作用對(duì)抑郁的解釋率也僅為0.5% (Peyrot et al., 2014)。這一研究發(fā)現(xiàn)使得我們開始繼續(xù)思考抑郁分子遺傳學(xué)“遺失的遺傳率(missing heritability)”問題。正如 Plomin(2013)在回顧 14年行為遺傳學(xué)發(fā)展中論述的那樣,目前的候選基因關(guān)聯(lián)研究與全基因組關(guān)聯(lián)研究僅能檢測(cè)并考察常見的(common)在人群中分布頻率大于 1%的等位基因的功能, 這些常見等位基因卻僅具有很小的效果量; 隨著基因探測(cè)技術(shù)的發(fā)展,未來研究仍需探索十分罕見的(rare)同時(shí)極可能具有較大效果量的遺傳變異。此外, 表觀遺傳學(xué)如DNA甲基化或許也是尋找抑郁遺傳解釋率的有效途徑之一(Plomin, 2013; Roy et al., 2014)。值得說明的是, 如 Evans (1985)所言, 即使調(diào)節(jié)效應(yīng)僅解釋了 1%的變異, 也仍是十分重要的; 尤其對(duì)于發(fā)展行為遺傳學(xué)研究而言更是不容忽視的。未來的研究我們將進(jìn)一步探索抑郁的復(fù)雜遺傳基礎(chǔ)。

綜上, 據(jù)我們所知, 本研究是首篇考察MAOA基因T941G多態(tài)性、COMT基因Val158Met多態(tài)性與同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁復(fù)雜交互作用的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1) MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴侵害交互作用于青少年早期抑郁, 同伴侵害僅顯著預(yù)測(cè)MAOA G等位基因而非T等位基因青少年的抑郁; (2) MAOA基因與同伴侵害的交互作用進(jìn)一步受到COMT基因Val158Met多態(tài)性的調(diào)節(jié),上述交互作用僅存在于 COMT Met等位基因攜帶者中。即, 在MAOA與COMT基因的所有基因型組合中, 僅同時(shí)攜帶MAOA G與COMT Met等位基因的青少年對(duì)同伴侵害敏感。本研究結(jié)果表明,同伴侵害亦是青少年早期抑郁 G×E交互研究中重要的、不可忽視的候選環(huán)境因素; 更為重要的是,MAOA基因、COMT基因與同伴侵害交互作用于青少年早期抑郁, 進(jìn)一步揭示了抑郁的產(chǎn)生與個(gè)體差異存在多基因與環(huán)境間的復(fù)雜交互機(jī)制。

與此同時(shí), 本研究亦存在以下缺陷：(1)本研究中同伴侵害與抑郁均采取了自我報(bào)告的測(cè)評(píng)方式。當(dāng)僅采用同一報(bào)告主體測(cè)評(píng)同伴侵害對(duì)兒童青少年的社會(huì)心理適應(yīng)的影響時(shí), 兩者之間的關(guān)系可能部分源于它們的共同方法偏差(Hawker & Boulton,2000)。為了盡可能控制共同方法偏差的影響, 我們實(shí)施了嚴(yán)格的程序控制、設(shè)計(jì)控制, 并采用Harman單因子檢驗(yàn)對(duì)共同方法偏差進(jìn)行估計(jì), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)共同方法偏差在本研究中并不明顯(具體參見文章“研究方法”的 2.5部分)。然而, 即使存在共同方法偏差, 并不可能僅影響同時(shí)攜帶 MAOA G等位基因與COMT Met等位基因的被試, 因而本研究發(fā)現(xiàn)的G×G×E研究結(jié)果并不能歸因于共同方法偏差的影響。未來研究可采用多質(zhì)多法的研究設(shè)計(jì)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。(2)本研究僅考察了遺傳基因與外界環(huán)境間的交互作用。然而, 環(huán)境因素不僅僅與基因存在潛在交互作用, 除此之外, 亦會(huì)影響基因的表達(dá)(Plomin, 2013; Roy et al., 2014)。因而, 未來的研究中可采用表觀遺傳學(xué)設(shè)計(jì)考察基因、DNA甲基化以及環(huán)境對(duì)抑郁的復(fù)雜作用機(jī)制, 并期待尋找抑郁分子遺傳研究中遺失的解釋率?？紤]到目前尚未有資料能夠直接闡釋僅同時(shí)攜帶 COMT Met等位基因與MAOA G等位基因的青少年易受環(huán)境影響的潛在神經(jīng)生理機(jī)制, 在未來的研究中我們也擬采用遺傳影像學(xué)方法著重對(duì)這一問題進(jìn)行深入探索。與此同時(shí), 我們亦期待著未來經(jīng)過認(rèn)知神經(jīng)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、心理學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的研究者的共同努力, 能夠更加清晰地勾勒出從基因到表型的相關(guān)路徑或潛在機(jī)制。

5 結(jié)論

本研究得出以下結(jié)論：

(1) MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴侵害交互作用于青少年早期抑郁, 同伴侵害負(fù)向預(yù)測(cè)MAOA G等位基因而非T等位基因青少年的抑郁水平。

(2) MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁的交互作用同時(shí)受到 COMT基因Val158Met多態(tài)性的調(diào)節(jié), 上述交互作用僅在COMT Met等位基因攜帶者中成立。即, 在MAOA與 COMT基因的所有基因型組合中, 僅同時(shí)攜帶MAOA G與COMT Met等位基因的青少年其抑郁水平受到同伴侵害的影響。

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