花 蕓 戎天藝 陳 贇 李 飛

上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200438

·綜述·

高壓氧與神經(jīng)變性疾病的相關(guān)性

花 蕓 戎天藝 陳 贇 李 飛△

上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200438

神經(jīng)變性疾病(neurological degenerative diseases)包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、運動神經(jīng)元病(MND)和多系統(tǒng)萎縮(MSA)等，是一組神經(jīng)元變性和繼發(fā)性脫髓鞘變化的疾病。這類疾病通常預(yù)后不好，療效不佳，臨床上亟需有效的治療方法緩解疾病的進(jìn)展。高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)是在超過一個大氣壓的環(huán)境中呼吸純氧氣，能明顯增加機(jī)體對氧氣的攝取利用，提高血氧分壓、血氧含量及氧彌散距離，改善腦組織缺氧狀態(tài)，增強氨基酸代謝，激活細(xì)胞色素氧化酶活性，促進(jìn)高能磷酸酶合成及腦細(xì)胞代謝，并可使細(xì)胞線粒體中ATP酶的活性增強，ATP生成的增加使細(xì)胞獲得較多能量，功能增強，利于病灶區(qū)細(xì)胞功能恢復(fù)。

高壓氧；神經(jīng)變性疾??；阿爾茨海默??；帕金森??；運動神經(jīng)元?。欢嘞到y(tǒng)萎縮

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(neurological degenerative diseases)一直被視為頑固而難治(病因不明、療效不好、預(yù)后不良)性疾病，基本病理包括神經(jīng)細(xì)胞死亡(凋亡、壞死、自身吞噬和細(xì)胞質(zhì)增生)。目前，尚無有效的方法阻止神經(jīng)變性疾病的進(jìn)展，隨著對發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究和醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和提高，人們對其中的一些病因和發(fā)病機(jī)制有了更加深入的認(rèn)識和了解。高壓氧(HBO)治療能夠直接利用氧量解決缺氧問題，隨著氧艙的壓力增加，溶解在血液中的氧含量增加，神經(jīng)元萎縮和消失的功能區(qū)可獲得更多的能量，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[1]。但能否逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，改善和延緩變性疾病的發(fā)生、進(jìn)展，改善患者臨床癥狀、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，現(xiàn)綜述如下。

1 高壓氧與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、海馬錐體細(xì)胞顆?？张葑冃约吧窠?jīng)元缺失為病理特征的神經(jīng)變性疾病。其發(fā)病機(jī)制包括基因突變、β淀粉樣蛋白沉積、線粒體功能障礙、炎性機(jī)制等。目前認(rèn)為，氧化損失在AD的發(fā)病機(jī)制中有重要作用[2]，而高壓氧具有抗氧化的能力。在基礎(chǔ)研究中，高寶龍等[3]發(fā)現(xiàn)，高氧處理能顯著減少AD模型小鼠腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生、沉積及老年斑的形成，腦組織氧供增加、微血管數(shù)量增加有利于Aβ的清除。隨后周宏圖等[4]發(fā)現(xiàn)，HBO可以顯著提高癡呆模型鼠的抗自由基損傷能力，高壓氧條件下血氧的彌散距離擴(kuò)大、溶解增多，可糾正各種腦缺氧，避免產(chǎn)生過多的自由基和加速自由基的清除速度，模型鼠的血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)提高、丙二醛MDA降低證實了其抗自由基損害的能力。其后王宇等[5]發(fā)現(xiàn)，HBO可能通過增加與記憶密切相關(guān)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其下游的酪氨酸激酶受體B(TrkB)和突觸素的表達(dá)，從而改善AD大鼠模型的認(rèn)知和記憶能力，利用高壓氧治療后大鼠行水迷宮測試，結(jié)果顯示，AD大鼠的空間記憶能力顯著改善，神經(jīng)營養(yǎng)因子、突觸素等高表達(dá)，記憶認(rèn)知功能得到改善；另一方面[6]，利用末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記染色和Western印跡分析細(xì)胞凋亡和海馬組織中的NF-κB信號通路相關(guān)蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療AD大鼠后，其海馬神經(jīng)組織中NF-κB信號通路激活減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡丟失，從而顯著改善大鼠的認(rèn)知功能和記憶容量。有文獻(xiàn)報道，高壓氧聯(lián)合銀杏葉提取物治療AD模型大鼠對于Aβ所致的腦細(xì)胞毒性有保護(hù)作用，相比單一治療，兩者聯(lián)合對其認(rèn)知功能的改善效果更佳[7]。

此外，從影像學(xué)角度研究大腦在靜息狀態(tài)時的自發(fā)活動，AD患者某些功能腦區(qū)活動減弱。給予高壓氧治療的健康志愿者后利用靜息態(tài)功能磁共振成像(fMRI)發(fā)現(xiàn)海馬、額葉等掌管空間記憶部位活動增加[8]；另一項研究[9]應(yīng)用磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療一氧化碳中毒患者髓鞘損害得到逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值增高。目前未見有關(guān)應(yīng)用影像學(xué)新技術(shù)研究高壓氧治療AD患者療效的報道，通過上述文獻(xiàn)結(jié)合影像學(xué)數(shù)值間接提示高壓氧在改善認(rèn)知功能上的療效，讓我們拓展思路，隨著科技的發(fā)展，可進(jìn)一步從直觀影像變化上研究證實高壓氧治療AD患者的有效性。目前，高壓氧在AD患者中的相關(guān)治療效果的報道仍相對較缺乏。

2 高壓氧與帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種中老年人常見的，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常的神經(jīng)變性疾病，與氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、環(huán)境毒素、黑質(zhì)多巴胺能變性壞死、興奮性氨基酸毒性、炎癥反應(yīng)等有關(guān)。HBO可能有效的原理：高壓氧提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的含量，加強清除自由基和抗氧化的能力，減少再灌注損傷。高壓氧可改善紅細(xì)胞與血小板的生理功能，恢復(fù)紅細(xì)胞變形能力和屈曲性，改善微循環(huán)，改善腦供血與供氧，并可降低血小板的聚集力，抑制血小板大量釋放5-羥色胺，加速5-羥色胺的耗竭，改善患者焦慮、抑郁等部分非運動癥狀。高壓氧下可抑制細(xì)菌生長，有利于對繼發(fā)感染的控制，可減輕一些炎癥反應(yīng)。國內(nèi)報道中，李勝利[10]探討高壓氧治療對于帕金森病患者非運動癥狀的療效觀察發(fā)現(xiàn)患者的抑郁、疼痛、下肢痙攣、不寧腿綜合征、入睡困難、易醒的發(fā)生率下降，提示高壓氧可改善帕金森病患者部分非運動癥狀。在動物模型上有研究者[11]發(fā)現(xiàn)，高壓氧結(jié)合美多芭治療提供了黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制為減少氧化應(yīng)激，提高GSH-Px和SOD活性和減少組織Bax/Bcl-2蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能力。徐建華等[12]應(yīng)用高壓氧聯(lián)合電針對PD大鼠紋狀體內(nèi)多巴胺的影響及行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，可有效提高PD大鼠紋狀體內(nèi)多巴胺，對其病變產(chǎn)生的偏向旋轉(zhuǎn)行為有顯著的治療作用。在臨床研究中，閆各等[13]研究認(rèn)為，高壓氧、針灸聯(lián)合小劑量美多芭可改善PD患者運動和非運動癥狀，提高PD患者生活質(zhì)量。鐘江等[14]的臨床研究也提示高壓氧可改善PD癥狀。

3 高壓氧與運動神經(jīng)元病

運動神經(jīng)元病是一組選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是其中最常見的一類，致死性高，病程2～4 a。其發(fā)病機(jī)制為氧化應(yīng)激[15]、興奮性氨基酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性及轉(zhuǎn)運缺陷、重金屬代謝異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、線粒體功能障礙等。HBO改善其癥狀的可能機(jī)制：可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活動及分裂，促進(jìn)膠原纖維的形成，加速毛細(xì)血管再生，加速受損毛細(xì)血管再生和側(cè)支循環(huán)的建立，血液循環(huán)和血液灌注的增多，為受損組織提供大量的氧氣，組織氧儲備增加，機(jī)體耗氧降低，促進(jìn)可逆性神經(jīng)纖維軸突再生和髓鞘的修復(fù)，改善受損神經(jīng)的缺氧狀態(tài)，增加有氧代謝，ATP合成增多，改善腦組織供血和供氧[15]。有研究報道[16]，高壓氧可抑制自由基介導(dǎo)的過氧化，提高細(xì)胞膜的抗氧化能力，減少鈣離子內(nèi)流，保護(hù)細(xì)胞和結(jié)構(gòu)，延長神經(jīng)細(xì)胞的再生期，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生。一個小型的人體研究發(fā)現(xiàn)[17]，高壓氧治療增加熱休克蛋白的合成(HSP70)，起到了重要的抗氧化應(yīng)激作用；而在運動神經(jīng)元疾病的小鼠模型中[19]，高壓氧可改善線粒體呼吸運動皮層。從臨床角度，汪如麗等[20]對12例肌萎縮側(cè)索硬化癥患者進(jìn)行高壓氧治療，結(jié)果顯示，肌肉萎縮的癥狀改善不顯著外，肢體無力、麻木癥狀、吞咽困難、聲音嘶啞、肌力、病理征都有不同程度改善，使患者生活的舒適性、功能性、安全性上得到改善。許浩游等[21]也發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療ALS一定程度上可改善患者語言、流涎、呼吸困難癥狀，并對患者的社交能力及情緒反應(yīng)的自我認(rèn)識中有所改善。也有報道[22]稱，高壓氧治療ALS時應(yīng)降低治療壓力，因高壓氧氣體密度大，呼吸阻力高可導(dǎo)致通氣量下降、呼吸時耗能增加。國外Steele等[23-24]團(tuán)隊在2004年對5例ALS患者進(jìn)行4周的隊列研究，Ⅰ期試驗證實高壓氧治療ALS的安全性是可靠的，在2007年進(jìn)行隨機(jī)單盲8～20周Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)是無效的。

4 高壓氧與多系統(tǒng)萎縮

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)的多部位的神經(jīng)變性疾病。高壓氧可解除自主神經(jīng)失調(diào)而導(dǎo)致的血管舒縮功能障礙所致缺血、缺氧狀態(tài)，高壓氧下，由于血氧含量的增加，氧的有效彌散距離增加，腦組織細(xì)胞代謝旺盛，使腦功能處于一個良好的狀態(tài)，從而糾正植物神經(jīng)功能的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)[25]，高壓氧對多系統(tǒng)萎縮患者的行走、直立癥狀、排尿功能、腸道功能有明顯改善，認(rèn)為高壓氧可擴(kuò)張椎基底動脈使后循環(huán)血供得到改善，減輕患者直立性低血壓引起的頭暈和眩暈癥狀；高壓氧可加強腎臟濾過功能，促進(jìn)代謝廢物的排除，改善患者殘余尿量及充盈性尿失禁等排尿功能；高壓氧可促進(jìn)腸道氣體吸收，促進(jìn)胃腸蠕動加快從而改善患者便秘癥狀。近期研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷酯治療多系統(tǒng)萎縮療效顯著，有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)功能障礙。MSA患者進(jìn)行高壓氧艙治療時需注意患者體位變化，有條件的盡量保持一致，避免瞬間體位變化，避免出艙時突然變站位，避免產(chǎn)生直立性低血壓所致不良后果。

5 問題與展望

由于受治療條件、疾病嚴(yán)重程度、配合程度等多因素的影響對于ALS、MSA、AD的高壓氧應(yīng)用及研究報道病例數(shù)仍較少，合理操作下高壓氧的治療安全性應(yīng)得到大家的共識，可一定程度改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，但明確有效性需進(jìn)一步探討。神經(jīng)變性疾病為進(jìn)展性惡化過程，希望高壓氧用于治療神經(jīng)變性疾病為此疾病帶來一些新思路及新方向，減輕患者痛苦。我們?nèi)孕枰獦?biāo)準(zhǔn)的動物模型實驗、大規(guī)模的前瞻性研究，找到治療神經(jīng)變性疾病的辦法。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.21.030

上海市衛(wèi)計委青年課題(編號20174Y0161)

△通信作者：李飛(1967-)，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：腦血管疾病、癲癇等常見病、多發(fā)病的診治。Email：lifei13@163.com

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A

1673-5110(2017)21-0111-03

(收稿2017-06-03)

夏保軍