趙 潔 常 紅 吳川杰

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053

·綜述·

遠隔缺血適應腦保護的臨床應用實施方案及安全性的研究進展

趙 潔 常 紅△吳川杰

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053

遠隔缺血適應治療是通過對遠隔非重要器官進行短暫的、非致死性的缺血-再灌注，從而保護對缺血敏感的重要器官(如心、腦、腎等)的一種內(nèi)源性保護機制。本文對遠隔缺血適應腦保護的臨床應用實施方案及安全性進展進行了綜述，為臨床開展該方面研究提供借鑒。

遠隔缺血適應；腦卒中；腦保護；再灌注損傷；安全性

腦卒中已成為我國第一死亡原因疾病[1]，并且具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率、高復發(fā)率的特點，給家庭和社會帶來沉重負擔[2]。遠隔缺血適應治療(remote ischemic conditioning，RIC)是通過對遠隔非重要器官進行短暫的、非致死性的缺血-再灌注從而保護對缺血敏感的重要器官(如心、腦、腎等)的一種內(nèi)源性保護機制[3-4]。近30 a，科學家對缺血適應的臨床應用進行了大量研究和探索，發(fā)現(xiàn)其對心、腦、腎、肺等重要器官的保護性作用。其中缺血適應對于腦保護的作用，在出血性卒中治療、急性缺血性卒中治療和缺血性卒中二級預防方面具有較好的療效，使得更多的腦卒中患者受益，由于其在臨床應用中的重要價值及廣闊前景，眾多研究團隊正在積極進行臨床轉(zhuǎn)化研究，進一步提高卒中患者的預后，并降低卒中復發(fā)風險。為了梳理遠隔缺血適應腦保護的臨床應用實施方案及安全性的研究進展，進一步提高神經(jīng)科醫(yī)護人員對缺血適應的了解，現(xiàn)對遠隔缺血適應腦保護的臨床應用實施方案及安全性方面綜述如下。

1 遠隔缺血適應實施方案

1．1缺血適應實施的時間窗缺血適應根據(jù)缺血干預與缺血損傷的時間關(guān)系可以分為缺血預適應、缺血前適應和缺血后適應。缺血預適應適用于具有腦血管病危險因素的高危人群，作為腦血管一級預防的手段。缺血前適應適用于出現(xiàn)了腦缺血的先兆癥狀或經(jīng)過影像學檢查顯示腦代謝或腦血流異常，但未發(fā)生或剛發(fā)生腦卒中/短暫性缺血發(fā)作的急救轉(zhuǎn)運途中或搶救過程中。缺血后適應適用于腦血管病發(fā)作后的二級預防。

1．2缺血適應的實施部位缺血適應對腦保護的研究起始于動物實驗模型上，因此，缺血適應的實施部位經(jīng)歷了由原位靶器官到遠隔器官(腦、心以外的非重要器官)；從有創(chuàng)到無創(chuàng)的過程。在遠隔器官實施的缺血適應叫做RIC，其中四肢由于便于實施無創(chuàng)性缺血操作，對缺血耐受能力較強，便于監(jiān)測缺血程度，因此是缺血適應進行臨床轉(zhuǎn)化的首選部位。研究表明[5-6]，在肢體進行遠隔缺血預適應及后適應對局部腦缺血和全部腦缺血能產(chǎn)生保護作用。

上肢和下肢都可以實施RIC，但由于動脈硬化所致的血管病變是腦血管病最常見的病因，不少患者合并有下肢動脈粥樣硬化斑塊或下肢靜脈血栓[7]，因此，雙下肢壓迫對于腦保護治療為目的的缺血適應具有一定的局限性。

目前，臨床上最常采用RIC的部位是雙上肢。行雙上肢缺血適應腦保護具有以下優(yōu)勢。(1)雙上肢相對于腦是非常重要的遠隔器官，同時很少合并動脈粥樣硬化性斑塊和深靜脈血栓，具有安全性。(2)雙上肢缺血適應干預不影響股動脈介入治療的同時進行，更具可操作性[7]。Joseph等[8]利用上肢進行RIC治療外傷性腦損傷病人，發(fā)現(xiàn)在預防繼發(fā)性損傷方面有效果。Wang等[9]也發(fā)現(xiàn)，利用上肢進行RIC能夠促進神經(jīng)功能的急性腦梗死的復蘇。

1．3缺血適應的實施參數(shù)在臨床實踐中，缺血期多采用血壓計袖帶來實現(xiàn)短暫肢體缺血適應，但實施的參數(shù)不盡相同。缺血適應實施的壓力應高于受試者收縮壓20 mmHg，為了便于臨床操作現(xiàn)常采用的壓力為180～200 mmHg。England等[10]對急性缺血性卒中患者采用RIC方案是將袖帶的壓力調(diào)整為高于患者收縮壓20 mmHg，阻斷/開放各5 min作為一個循環(huán)，共持續(xù)4個循環(huán)，結(jié)果證實該方法安全且對神經(jīng)功能恢復具有一定的效果。Ru-Juan 等[11]觀察缺血性腦血管疾病患者實施RIC的效果，用雙臂式血壓計在雙上肢上施加180～200 mmHg的壓力，同樣是阻斷/開放各5 min作為一個循環(huán)，每次5個循環(huán)，1次/d，持續(xù)6個月，結(jié)果顯示采用該參數(shù)的缺血適應治療可降低卒中復發(fā)率并有改善腦血流的作用。有研究探索人體短暫肢體缺血的持續(xù)時間、操作次數(shù)以及上下肢間的差異，發(fā)現(xiàn)下肢阻斷/開放各5 min，2個循環(huán)就可阻止缺血再灌注所致的內(nèi)皮功能紊亂，而上肢需要阻斷/開放各5 min，3個循環(huán)才能達到此作用[12]。目前，臨床實施方案主要有兩種：其一是多頻次短時間阻斷[13-19]：(1)阻斷/開放各5 min，共3次循環(huán)；(2)阻斷/開放各5 min，共4次循環(huán)；(3)阻斷/開放各5 min，共5次循環(huán)；(4)阻斷/開放各10 min，共3次循環(huán)。其二是單次長時間阻斷[20]，即10 min或15 min阻斷后繼以再灌注。RIC中5～10 min的缺血時間已經(jīng)公認。而采用何種治療方法更為安全、有效，至今仍無統(tǒng)一標準。

2 遠隔缺血適應對腦保護治療的安全性

RIC研究經(jīng)過近60年的發(fā)展，逐漸受到國內(nèi)外神經(jīng)科醫(yī)生及相關(guān)從業(yè)人員的關(guān)注，前期大量的實驗室研究證實了缺血適應的安全性及有效性。為了促進缺血適應在神經(jīng)科學領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應用，國內(nèi)外相關(guān)團隊也在積極證實其在臨床轉(zhuǎn)化中的安全性和有效性。Kharbanda 等[21]通過實驗證明，在上肢進行RIC可以減少缺血再灌注造成的組織損傷，對受壓側(cè)上肢的內(nèi)皮功能和循環(huán)血液中的嗜中性粒細胞無明顯不良影響。對健康受試者的研究[22-23]發(fā)現(xiàn)重復肢體缺血再灌注進行遠隔肢體缺血適應對人體外周血壓、心率、中心動脈壓無不利影響。Meng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，該療法對80歲以上的人群具有安全性，在血壓、心率、局部皮膚完整性、血漿肌紅蛋白方面無不良影響，且不會誘發(fā)腦出血。Konstantinov等[25]在健康受試者中發(fā)現(xiàn)，RIC可能抑制遠隔臟器缺血再灌注損傷時的炎性反應，從而減輕過度灌注損傷，保護臟器功能。眾多研究證實了缺血適應的臨床轉(zhuǎn)化對人體的安全性，為了進一步探究其臨床適用范圍，近年來應用缺血適應對腦保護的治療主要聚焦于以下方面。

2．1遠隔缺血適應對顱內(nèi)動脈狹窄患者的安全性癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄可顯著增加卒中風險以及卒中復發(fā)風險，在亞洲人群中有42%～50%的卒中源于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄[26-27]。多項臨床研究顯示經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、支架置入及抗血小板治療并不能降低中風發(fā)生率[28-30]。因此，尋找更為適合顱內(nèi)動脈狹窄患者的腦保護有效措施十分必要，多項研究證實了遠隔缺血適應對于顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行腦保護治療的安全性及有效性。Sijie 等[31]的一項研究對單側(cè)大腦中動脈狹窄患者及健康志愿者進行200 mmHg壓力，阻斷/開放各5 min，5個循環(huán)的RIC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)大腦中動脈狹窄患者及健康志愿者的心率、血壓、大腦中動脈平均流速均無顯著變化，且受試者對RIC訓練耐受性較好，隨著訓練時長的增加，受試者的痛感降低。Meng 等[32]對68例癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行隨機分組，結(jié)果顯示，實驗組90 d、300 d的卒中復發(fā)率顯著低于對照組(5%vs23.3%；7.9% vs 26.7%)。該研究證實了上肢遠隔缺血適應對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者具有顯著的腦保護效果。對中國人顱內(nèi)動脈狹窄繼發(fā)腦缺血損傷的臨床單中心隨機對照研究中，結(jié)果顯示，高齡患者(年齡≥80歲)具有很好的耐受性和依從性，在連續(xù)30 d的治療中對患者血壓、皮膚及皮下組織無不利影響，且有輕微降低血壓的作用；該方法同樣降低了≥80歲高齡患者腦缺血事件(腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作)復發(fā)率[33]。

2．2對顱外動脈狹窄的安全性頸動脈支架術(shù)(CAS)廣泛應用于頸動脈疾病的治療，但栓塞是圍術(shù)期常見的并發(fā)癥[34-35]。栓塞可引起缺血性腦血管從而導致神經(jīng)功能損傷或認知障礙，雖然合用雙抗治療，術(shù)中實施抗凝及栓塞保護裝置，以減少栓塞風險。然而，新的腦部病變及其臨床后果(即中風或短暫性腦缺血發(fā)作)仍然較高。因此，迫切要替代治療策略。Zhao等[36]采用缺血預適應治療儀(專利號N200820123637.X)治療頸動脈狹窄病人，給予患者200 mmHg壓力，阻斷/開放各5 min，5個循環(huán)的RIC。結(jié)果顯示該方法療效安全，無不良反應，且可能會減少頸動脈狹窄繼發(fā)的腦組織損傷。該研究提出了遠隔缺血適應治療能夠使顱外動脈狹窄患者受益的可能性，但何種實施方案更加適合顱外動脈狹窄患者，以及RIC治療對顱外動脈狹窄的神經(jīng)保護益處需進一步證實。

2．3對腦小血管病認知障礙患者的安全性腦小血管病是由腦內(nèi)的小動脈、微動脈、毛細血管及小靜脈引起的一系列腦血管病[37]，其臨床表現(xiàn)主要為血管性認知障礙及癡呆，腦小血管病占缺血性腦血管病的25%[38]，45%的癡呆患者起因于腦小血管病[39]。由于腦小血管病的發(fā)病機制仍不十分明確，預防和治療效果尚不理想[40-42]。Taomian 等[43]對腦小血管疾病病人實施雙上肢RIC，給予阻斷/開放各5 min，5個循環(huán)，2次/d，持續(xù)1 a，結(jié)果顯示病人左側(cè)大腦中動脈血流加速，頭暈評價量表分數(shù)降低，白質(zhì)病變體積減小，因此，RIC可能使更多的腦小血管病患者受益。

2．4對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的安全性動物實驗表明遠隔缺血適應在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage aSAH)中應用具有安全性[44]。使用RIC保護aSAH患者預防遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損(DIND)的理論依據(jù)源于大量研究證實動脈瘤破裂后會經(jīng)歷血管痙攣和DIND這一明確的時間過程。隨后Koch等[45]首次對34例aSAH患者進行了RIC的Ⅰb期臨床試驗，結(jié)果證明，RIC對aSAH 患者安全可行，為下一步臨床試驗提供了依據(jù)。Laiwalla 等[46]證實了aSAH患者在神經(jīng)血管和腦代謝變化方面的缺血預適應安全性和可行性。Gonzalez 等[47]對76例aSAH患者行下肢遠隔缺血適應，結(jié)果未發(fā)生深靜脈血栓或肢體損傷，無人發(fā)生DIND。眾多研究說明遠隔缺血適應對aSAH是安全可行的。

3 結(jié)語

遠隔缺血適應腦保護在神經(jīng)科學領(lǐng)域的研究及臨床轉(zhuǎn)化應用越加廣泛，相對于傳統(tǒng)的藥物治療及手術(shù)治療具有更加安全無創(chuàng)的優(yōu)勢。目前針對遠隔缺血適應臨床轉(zhuǎn)化治療方案目前尚無統(tǒng)一標準，對于RIC腦保護臨床轉(zhuǎn)化的應用范圍是否可以進一步擴大，使更多患者受益有待進一步研究。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.21.029

首都臨床特色應用研究與成果推廣項目(編號：Z171100001017027)

△通信作者：常紅，碩士。研究方向：神經(jīng)科護理。Email：changheng19791111@126.com

R743.3

A

1673-5110(2017)21-0107-04

(收稿2017-07-25)

關(guān)慧