王彥方

? 綜述 ?

三酰甘油脂肪酶與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

王彥方1

肥胖是當(dāng)今影響人類健康的重要疾病，肥胖患者易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起心腦血管疾病。肥胖與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，而脂肪組織分泌的細(xì)胞因子在二者中起到重要作用。因此，識(shí)別新型脂肪因子在調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中的作用，可能會(huì)提供新的思路來(lái)發(fā)現(xiàn)更為有效的預(yù)防心血管疾病的方法。脂肪組織分泌的多種細(xì)胞因子參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，引起代謝紊亂從而引起動(dòng)脈粥樣硬化，如脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、內(nèi)臟脂肪素等。三酰甘油脂肪酶（ATGL）是一種近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)ATGL不僅與肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病密切相關(guān)，且越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)其與動(dòng)脈粥樣硬化之間有一定關(guān)聯(lián)。本文就其在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 ATGL概述

三酰甘油脂肪酶（ATGL）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，2004年三個(gè)實(shí)驗(yàn)室同時(shí)報(bào)道了這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的三酰甘油水解酶[1-3]。并將這一發(fā)現(xiàn)成果發(fā)表于《自然》雜志。新近發(fā)現(xiàn)的脂肪酶ATGL具有水解三酰甘油的能力，是三酰甘油水解的主要限速酶，在三酰甘油水解中起到最基礎(chǔ)的作用。若此酶活性下降，富含三酰甘油的極低密度脂蛋白及乳糜微粒分解減少，清除減慢，血中三酰甘油升高，同時(shí)高密度脂蛋白（HDL）形成減少，導(dǎo)致高三酰甘油血癥和HDL水平下降，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

Zimmermann等[1]利用腺病毒將鼠的ATGL基因轉(zhuǎn)染到分化了8 d的3T3-Ll細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)大部分ATGL定位在細(xì)胞質(zhì)中，還有約10%與脂滴緊緊相連。該研究小組用Northern Blot分析方法，比較小鼠不同組織部位ATGL表達(dá)差異，結(jié)果表明ATGL在白色和棕色脂肪中表達(dá)較高，在睪丸、心肌和骨骼肌中也有一定量的表達(dá)。

Schoenborn[4]發(fā)現(xiàn)：ATGL基因敲除小鼠會(huì)導(dǎo)致脂肪組織增生和大量三酰甘油在多種組織中堆積，該研究結(jié)果提示ATGL是影響細(xì)胞游離脂肪酸代謝和能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵限速酶，與糖尿病的發(fā)生和脂代謝紊亂相關(guān)。Jenkins在人的脂肪細(xì)胞中檢測(cè)到ATGL表達(dá)量隨脂肪細(xì)胞分化而不斷升高，在人的脂肪肉瘤細(xì)胞中也有表達(dá)，肥胖和基因誘導(dǎo)作用的ob/ ob鼠與野生鼠比較，ATGL表達(dá)量分別下降了80%和50%。Langin等[5]選擇肥胖和正常人皮下脂肪細(xì)胞進(jìn)行比較，測(cè)定ATGL，發(fā)現(xiàn)肥胖或糖尿病時(shí)表達(dá)量下調(diào)，與個(gè)體肥胖程度具有相關(guān)性。

血清的ATGL水平與多種因素密切相關(guān)，它與胰島素敏感性、葡萄糖耐受性及游離脂肪酸的濃度密切相關(guān)，肥胖或糖尿病時(shí)表達(dá)量下調(diào)。有研究報(bào)道肥胖、糖尿病、游離脂肪酸（FFA）濃度、葡萄糖耐受性、脂肪肝、運(yùn)動(dòng)、使用胰島素、噻唑烷二酮類藥、他汀類藥物等，都會(huì)影響ATGL表達(dá)。以上情況均證明ATGL受動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的影響。反之，ATGL與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素有密切相關(guān)性，提示ATGL會(huì)影響動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。

2 ATGL影響動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

ATGL參與動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，部分通過(guò)改變巨噬細(xì)胞的數(shù)量和功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。動(dòng)脈粥樣硬化形成早期，單核細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮間隙，在內(nèi)膜下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)A型清道受體吞噬大量氧化修飾的低密度脂蛋白（LDL），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞堆積形成脂質(zhì)條紋乃至脂質(zhì)斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。

在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的由巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的泡沫細(xì)胞都富含膽固醇脂質(zhì)小滴。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，去除ATGL基因表達(dá)的Atgl-/-類型小鼠的巨噬細(xì)胞會(huì)形成細(xì)胞內(nèi)富含三酰甘油脂質(zhì)小滴的細(xì)胞，這種發(fā)生形態(tài)改變的巨噬細(xì)胞類似于泡沫細(xì)胞。這些類似的改變和功能變化強(qiáng)烈提示ATGL參與動(dòng)脈粥樣硬化形成。

另一動(dòng)物試驗(yàn)也表明ATGL也參與動(dòng)脈粥樣硬化。高脂飲食和去除LDL受體的小鼠易于發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，創(chuàng)建動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型。喂飼9周致動(dòng)脈粥樣硬化的高脂飲食后的小鼠，移植去除ATGL基因表達(dá)的Atgl-/-類型小鼠的骨髓到γ-輻照低密度脂蛋白受體（Ldlr）-/-小鼠與沒(méi)有去除ATGL基因表達(dá)的正常小鼠的骨髓移植Ldlr-/-小鼠比較，會(huì)高度減緩的動(dòng)脈粥樣硬化病變形成[6]。該結(jié)果表明低水平ATGL會(huì)減緩小鼠動(dòng)物模型的動(dòng)脈粥樣病變進(jìn)展。

正常生理情況下，巨噬細(xì)胞的吞噬功能在宿主防御和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，該作用通過(guò)去除凋亡的細(xì)胞和炎癥碎片來(lái)完成[7]。在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，依據(jù)所處環(huán)境不同，巨噬細(xì)胞吞噬功能可促進(jìn)或阻止病變進(jìn)展[8-11]。

巨噬細(xì)胞除了有助于泡沫細(xì)胞形成，也會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞吞噬脂蛋白作用，吞噬作用增強(qiáng)將有助于斑塊進(jìn)展和不穩(wěn)定的斑塊表現(xiàn)型的形成。動(dòng)物試驗(yàn)表明Atgl-/-小鼠的巨噬細(xì)胞的吞噬功能降低，巨噬細(xì)胞吞噬功能的降低可能是減輕移植-/-Atgl骨髓的Ldlr-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的原因。

3 ATGL和細(xì)胞凋亡

研究表明細(xì)胞凋亡增加可減少動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成[12]。因此，通過(guò)清除病變中的凋亡細(xì)胞可減少斑塊進(jìn)展，防止凋亡和促進(jìn)抗炎反應(yīng)。巨噬細(xì)胞凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用是雙重的，取決于斑塊所處的時(shí)期[13]。病變?cè)缙?，凋亡的巨噬?xì)胞被其他巨噬細(xì)胞迅速清除，從而限制了早期病變的進(jìn)展[14,15]。在動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展過(guò)程中，受損的巨噬細(xì)胞凋亡會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性壞死、破壞動(dòng)脈壁引起炎癥反應(yīng)[16]和增強(qiáng)單核細(xì)胞聚集[17]，從而加重動(dòng)脈粥樣化病變。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在去除ATGL基因表達(dá)的小鼠的巨噬細(xì)胞的凋亡增加[18]，這類小鼠的巨噬細(xì)胞的凋亡增加會(huì)加重動(dòng)脈硬化病變。

4 ATGL 和巨噬細(xì)胞數(shù)量

在人類血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的水平增加可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。相反，循環(huán)中單核細(xì)胞的數(shù)量減少可抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展。動(dòng)物研究顯示在移植了Atgl-/-骨髓的Ldlr-/-小鼠血液循環(huán)中的白細(xì)胞數(shù)量明顯減少[19]。小鼠外周血中白細(xì)胞數(shù)量減少是骨髓生產(chǎn)受損的后果，白細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)減少單核細(xì)胞浸潤(rùn)到血管內(nèi)皮的數(shù)量，從而造成巨噬細(xì)胞生成減少，巨噬細(xì)胞生成減少可抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展。實(shí)驗(yàn)表明去除了ATGL基因表達(dá)的小鼠，外周血中白細(xì)胞減少，通過(guò)這一途徑來(lái)減輕動(dòng)脈粥樣硬化。

5 AGTL和炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥疾病，炎癥反應(yīng)可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，觸發(fā)血管內(nèi)壁炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明AGTL參與了炎癥反應(yīng)并影響炎癥因子的產(chǎn)生。在引起白細(xì)胞到炎癥地點(diǎn)聚集中，促炎性細(xì)胞因子Rantes/Ccl5起到重要作用[20]。而去除了AGTL基因表達(dá)的小鼠內(nèi)的Rantes/Ccl5mRNA幾乎不表達(dá)會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的遷徙能力降低[21]，可見(jiàn)AGT對(duì)Rantes/Ccl5能否發(fā)揮作用有著重要的調(diào)節(jié)作用。

ATGL的缺陷會(huì)減弱促炎癥趨化因子配體-1（Gro-1）的mRNA表達(dá)和白細(xì)胞介素-6（IL-6）從巨噬細(xì)胞的釋放，增加抗炎因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因β從Atgl-/-巨噬細(xì)胞的分泌和增加甘露糖受體-1、精氨酸酶-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-2（MCP-2）、鞘氨醇激酶-1的mRNA表達(dá)[21]。MCP-1是重要的外周血單核細(xì)胞趨化因子[22]。MCP-1的血漿濃度降低，會(huì)減弱單核細(xì)胞聚集，從而減弱炎癥反應(yīng)。與對(duì)照組小鼠相比，缺乏MCP-1[23]或其受體CCR-2[24]的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展減慢，此研究表明MCP-1的血漿濃度降低會(huì)減弱動(dòng)脈粥樣硬化。

監(jiān)測(cè)MCP-1的血漿濃度表明，移植了Atgl-/-骨髓的Ldlr-/-小鼠的MCP-1的血漿濃度降低，MCP1水平減少不僅減弱單核細(xì)胞聚集，也會(huì)導(dǎo)致循環(huán)外周血單核細(xì)胞數(shù)量的減少[25]，而單核細(xì)胞聚集能力的減弱和外周血單核細(xì)胞數(shù)量的減少都會(huì)減弱動(dòng)脈粥樣硬化。

6 小結(jié)

綜上所述，ATGL通過(guò)多條途徑來(lái)改變巨噬細(xì)胞的功能，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化。雖然ATGL低表達(dá)減弱炎癥反應(yīng)，減少外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量，減少巨噬細(xì)胞的吞噬功能，減弱巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到動(dòng)脈壁和減緩早期斑塊形成，減輕動(dòng)脈粥樣硬化。但在隨后的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中，這種效應(yīng)可能會(huì)被改變，因?yàn)锳TGL低表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致富含三酰甘油脂質(zhì)小滴的類泡沫細(xì)胞形成、增加線粒體功能障礙和增加細(xì)胞凋亡，而這三種作用會(huì)加重動(dòng)脈粥樣硬化病變。另外低水平ATGL易造成肥胖、胰島素抵抗等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素的形成。低ATGL表達(dá)還可能加重體內(nèi)胰島素抵抗及影響糖脂代謝等途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)程。目前對(duì)于ATGL與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系的研究尚不十分清楚，需進(jìn)一步研究觀察。

[1] Zimmermann R,Strauss JG,Haemmerle G,et al. Fat mobilization in adipose tissue is promoted by adipose triglyceride 1ipase[J]. Science, 2004,306(5700):1383-6.

[2] Jenkins CM,Mancuso DJ,Yan W,et al. Identification cloning expression and purification of three novel human calcium—independent phospholipase A2 family members possessing triacyl91ycer01 1ipase and acylglycerol transacylase activities[J]. J Biol Chem,2004,279(47):48968-75.

[3] Villena JA,Roy S,Sarkadi Nagy E,et al. Desnutrin,an adipocyte gene encoding a novel patatin domain2 containing protein,is induced by fasting and glucocorticoids:ectopic expression of desnutrin increases triglyceride hydrolysis[J]. J Biol Chem,2004,279(45):47066-75.

[4] Schoenborn V. The ATGL gene iS associated with free fatty acids,Triglycerides,and type 2 diabetes[J]. Diabetes,2006,55(5):1270-5.

[5] Langin D. Adipocyte 1ipases and defect of 1ipolysis in human obesity[J]. Diabetes,2005.54(1 1):3190-7.

[6] Lammers B,Chandak PG,Aflaki E,et al. Macrophage adipose triglyceride lipase defi ciency attenuates atherosclerotic lesion development in low-density lipoprotein receptor knockout mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(1): 67-73.

[7] Aderem A,Underhill D M,Aderem A,et al. Mechanism s of phagocytosis in m acrophages[J]. Annual Review of Im m unology,1999,17(1):593-623.

[8] Schrijvers DM,De Meyer GR,Herman AG,et al. Phagocytosis in atherosclerosis: Molecular mechanisms and implications for plaque progression and stability[J]. Cardiovascular Research, 2007,73(3):470-80.

[9] Tabas I. Apoptosis and efferocytosis in mouse models of atherosclerosis[J]. Current Drug Targets,2007,8(8):1288-96.

[10] Thorp E,Cui D,Schrijvers DM,et al. Mertk Receptor Mutation Reduces Efferocytosis Efficiency and Promotes Apoptotic Cell Accumulation and Plaque Necrosis in Atherosclerotic Lesions of Apoe-/- Mice[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology,2008,28(8):1421-8.

[11] Grainger DJ,Reckless J,Mc Killigin E,et al. Apolipoprotein E modulates clearance of apoptotic bodies in vitro and in vivo,resulting in a systemic pro inflammatory state in apolipoprotein E-deficient mice[J]. JImmunol,173(10):6366-75.

[12] Lammers B,Chandak P G,Aflaki E,et al. Macrophage adipose triglyceride lipase deficiency attenuates atherosclerotic lesion development in low-density lipoprotein receptor knockout mice[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology,2011,31(1):67.

[13] Seimon T,Tabas I. Mechanisms and consequences of macrophage apoptosis in atherosclerosis[J]. Journal of Lipid Research,2009,50(2): S382.

[14] Babaev VR,Chew JD,Ding L,et al. Macrophage EP4 deficiency increases apoptosis and suppresses early atherosclerosis[J]. Cell Metabolism,2008,8(6):492-501.

[15] Gautier EL,Huby T,Witztum JL,et al. Macrophage apoptosis exerts divergent effects on atherogenesis as a function of lesionstage[J]. Circulation,2009,119:1795-804.

[16] Feng B,Zhang D,Kuriakose G,et al. Niemann-Pick C heterozygosity confers resistance to lesional necrosis and macrophage apoptosis in murine atherosclerosis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2003,100(18):10423-8.

[17] Gautier EL,Huby T,Witztum JL,et al. Macrophage apoptosis exerts divergent effects on atherogenesis as a function of lesion stage[J]. Circulation,2012,119(3),1795-804.

[18] Aflaki E,Radovic B,Chandak PG,et al. Triacylglycerol accumulation activates the mitochondrial apoptosis pathway in macrophages[J]. Journal of Biological Chemistry,2011,286(9):7418-28.

[19] Lammers B,Chandak PG,Aflaki E,et al. Macrophage adipose triglyceride lipase deficiency attenuates atherosclerotic lesion development in low-density lipoprotein receptor knockout mice[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology,2011,31(1):67.

[20] Appay V,Rowland-Jones SL. RANTES:a versatile and controversial chemokine[J]. Trends in Immunology,2001,22(2):83-7.

[21] Aflaki E,Balenga NAB,Luschnig-Schratl P,et al. Impaired Rho GTPase activation abrogates cell polarization and migration in macrophages with defective lipolysis[J]. Cellular & Molecular Life Sciences,2011,68(23):3933.

[22] Lammers B,Chandak PG,Aflaki E,et al. Macrophage adipose triglyceride lipase deficiency attenuates atherosclerotic lesion development in low-density lipoprotein receptor knockout mice[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology,2011,31(1):67.

[23] Bao L,Rutledge B J,Long G,et al. Abnormalities in Monocyte Recruitment and Cytokine Expression in Monocyte Chemoattractant Protein 1-deficient Mice[J]. Journal of Experimental Medicine,1998, 187(4):601.

[24] Boring L,Gosling J,Cleary M,et al. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis[J]. Nature,1998,394(6696):894-7.

[25] Botion L M,Green A. Long-term regulation of lipolysis and hormonesensitive lipase by insulin and glucose[J]. Diabetes,1999,48(9):1691.

本文編輯：孫竹

R543.5

A

1674-4055(2017)07-0879-02

1455000 濮陽(yáng),河南省濮陽(yáng)市安陽(yáng)地區(qū)醫(yī)院心內(nèi)二科

王彥方,E-mail:30328714@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.37