潘園園，王彥彥,劉 羽

(解放軍第102醫(yī)院，江蘇 常州 213003)

九味鎮(zhèn)心顆粒對廣泛性焦慮患者氧化應(yīng)激水平的影響

潘園園，王彥彥,劉 羽

(解放軍第102醫(yī)院，江蘇 常州 213003)

目的 觀察九味鎮(zhèn)心顆粒治療廣泛性焦慮的療效及對患者氧化應(yīng)激水平的影響。方法 將60例廣泛性焦慮患者隨機(jī)分為研究組和對照組各30例。研究組給予九味鎮(zhèn)心顆粒治療對照組給予丁螺環(huán)酮治療，療程均為4周。于治療前、治療后4周，采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評定2組患者焦慮程度；通過測定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)評估氧化應(yīng)激水平。結(jié)果 與治療前相比，2組治療后HAMA評分均顯著下降(P<0.05)；研究組SOD水平顯著增高、MAD水平顯著降低(P均<0.05)，對照組SOD、MAD水平無顯著變化(P均>0.05)。研究組治療后SOD、MAD改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。2組總顯效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與療效為好轉(zhuǎn)、無效的患者相比，研究組療效為痊愈、顯效患者的SOD、MAD變化率顯著增高(P均<0.05)。結(jié)論 九味鎮(zhèn)心顆粒可有效治療廣泛性焦慮，同時(shí)亦有改善患者氧化應(yīng)激的作用，并可能是其抗焦慮作用機(jī)制之一。

九味鎮(zhèn)心顆粒；丁螺環(huán)酮；廣泛性焦慮障礙；氧化應(yīng)激

焦慮是在面臨危險(xiǎn)、威脅后出現(xiàn)的情緒反應(yīng)，但當(dāng)其強(qiáng)度過高、持續(xù)時(shí)間過長，并出現(xiàn)無固定對象與內(nèi)容的緊張、擔(dān)心，伴隨自主神經(jīng)癥狀或運(yùn)動(dòng)性不安，則被稱為廣泛性焦慮障礙。該病發(fā)病率甚高，終身患病率為5.7%～16.7%；且治療效果不佳，癥狀緩解不全者的比例高達(dá)56%[1]。有研究者嘗試使用傳統(tǒng)中成藥來治療廣泛性焦慮，以九味鎮(zhèn)心顆粒的應(yīng)用最廣，其有效性為多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)[2-3]，但目前對九味鎮(zhèn)心顆?？菇箲]作用的藥理機(jī)制所知甚少。氧化應(yīng)激在廣泛性焦慮障礙病因?qū)W中的作用近年備受關(guān)注，國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激水平的異常改變與焦慮障礙的發(fā)生有關(guān)，而抗氧化劑則有助于焦慮癥狀的改善[4-5]。已知九味鎮(zhèn)心顆粒組成中的多味中藥，如人參、地黃等，都有較強(qiáng)的抗氧化作用。本研究觀察了九味鎮(zhèn)心顆粒對廣泛性焦慮患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 病例來源于2014年6月—2015年6月我院精神科門診或住院患者，均確診為廣泛性焦慮。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)廣泛性焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；中醫(yī)辨證符合心脾兩虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，癥見心悸、乏力，納差、腹脹、便溏；舌質(zhì)淡，體胖，邊尖有齒痕，苔薄，脈沉細(xì)弱；易興奮但易疲勞，嗜睡多夢，健忘，抑郁，焦慮不安。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～65歲，性別不限；②符合西醫(yī)廣泛性焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；④漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分≥14分；⑤本人對研究知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有嚴(yán)重心、肝、腎等重大軀體疾病；②伴有甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾病；③既往有其他精神疾病史；④近2周內(nèi)有感染史、近1月內(nèi)有重大應(yīng)激性事件；⑤2周內(nèi)服用過維生素C、E，可能影響氧化應(yīng)激指標(biāo)測定者。共入選60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各30例。研究組男12例，女18例；年齡(36.0±7.1)歲；病程(12.3±5.2)個(gè)月；受教育年限(8.5±4.3)年。對照組男15例，女15例；年齡(39.1±9.6)歲；病程(10.7±7.4)個(gè)月；受教育年限(8.0±5.1)年。2組年齡、病程、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 研究組服用九味鎮(zhèn)心顆粒(北京北路藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))6 g/次，3次/d；對照組服用丁螺環(huán)酮(江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))，起始劑量為5 mg/次，3次/d，1周內(nèi)加至10 mg/次，3次/d。2組療程均為4周，治療期間不得使用其他抗焦慮藥物，有失眠者可酌情加用右佐匹克隆2～3 mg，睡前服用。

1.3 觀察指標(biāo) ①HAMA量表評分：HAMA量表評定由2名精神科高年資醫(yī)生負(fù)責(zé)進(jìn)行，事先經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)并經(jīng)一致性檢驗(yàn)；②氧化應(yīng)激水平：以血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)為測定指標(biāo)。方法為抽取受試者空腹靜脈5 mL，置于4 ℃冰箱中保存2 h，待血充分凝固后在3 000 r/min條件下離心20 min，分離血清后置于-80 ℃低溫冰箱保存待測。采用比色法測定SOD、MDA，試劑購自南京建成生物制品有限公司。上述3項(xiàng)觀察指標(biāo)均于治療前、治療后4周各觀察1次。本研究中變化率(減分率)=(治療后數(shù)據(jù)-治療前數(shù)據(jù))/治療前數(shù)據(jù)(%)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[2]方法以HAMA評分情況評價(jià)療效。痊愈：HAMA≤7分；顯效：HAMA減分率≥50%；好轉(zhuǎn)：HAMA減分率≥30%；無效：HAMA減分率<30%。總顯效率=(痊愈+顯效率)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后的比較則采用配對t檢驗(yàn)；取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較 與治療前相比，2組治療后HAMA評分均顯著下降(P均<0.05)；研究組治療后SOD水平顯著增高，MAD水平顯著降低(P均<0.05)，而對照組治療后SOD、MDA無顯著變化(P均>0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化率比較 研究組治療前后SOD、MDA變化率均顯著高于對照組(P均<0.05)；研究組HAMA減分率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組治療前后HAMA評分、SOD、MDA變化情況

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2 2組治療前后HAMA評分、SOD、MDA變化率比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組臨床療效比較 治療4周末，2組總顯效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組臨床療效比較

2.4 研究組不同療效患者氧化應(yīng)激指標(biāo)變化率比較 與研究組療效為好轉(zhuǎn)、無效的患者相比，研究組療效為痊愈、顯效患者的SOD、MDA變化率顯著較高(P均<0.05)。見表4。

表4 研究組不同療效患者SOD、MDA變化率比較

3 討 論

廣泛性焦慮屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“郁證”“驚悸”“百合病”等情志病范疇，其中心脾兩虛型以心脾兩虛，氣血不足為主要病機(jī)[8]。情志不舒、氣機(jī)郁滯，可令臟腑氣血陰陽失調(diào)，氣機(jī)紊亂?！毒霸廊珪び糇C》中提出“可因病而郁，又可因郁而病”，“思則氣結(jié)，結(jié)于心而傷于脾也”。氣郁抑脾，心氣耗傷、血不養(yǎng)神。治法則以健脾養(yǎng)心、補(bǔ)益肝腎、鎮(zhèn)靜安神為要。九味鎮(zhèn)心顆粒由人參、酸棗仁、五味子、茯苓、遠(yuǎn)志、延胡索、天冬、熟地黃、肉桂等組成，具有養(yǎng)心補(bǔ)脾、益氣安神、養(yǎng)陰補(bǔ)血之功效?，F(xiàn)代多項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究證實(shí)，單獨(dú)或合并使用九味鎮(zhèn)心顆粒可有效改善患者的焦慮癥狀[2-3，9]。本研究也發(fā)現(xiàn)，九味鎮(zhèn)心顆粒治療4周后患者HAMA評分顯著降低，臨床療效肯定，研究組患者HAMA評分下降幅度、臨床顯效率都與經(jīng)典的抗焦慮藥物丁螺環(huán)酮相近，支持九味鎮(zhèn)心顆粒在廣泛性焦慮治療中的有效性，與既往研究結(jié)論所一致。

本研究在觀察九味鎮(zhèn)心顆粒療效的同時(shí)，側(cè)重于從氧化應(yīng)激的角度來探討其藥理作用機(jī)制。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基、活性氮等自由基產(chǎn)生過多，超出機(jī)體氧化物的清除能力，使得氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致細(xì)胞則進(jìn)入氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而繼發(fā)細(xì)胞損傷的過程。目前認(rèn)為，氧化代謝體系參與機(jī)體對焦慮水平的調(diào)控，氧化應(yīng)激狀態(tài)的異常是廣泛性焦慮癥的病理機(jī)制之一。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在低焦慮水平小鼠的紅細(xì)胞、腦組織中，與抗氧化防御機(jī)制有關(guān)的谷胱甘肽還原酶-1、乙二醛酶-1的表達(dá)水平較高[4]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥患者血清SOD、MDA及一氧化氮水平均有異常改變[5]。本研究則選取SOD、MDA作為機(jī)體氧化應(yīng)激水平的觀察指標(biāo)，SOD是機(jī)體阻止氧自由基過氧化損害的主要防御酶之一，可通過歧化氧自由基形成過氧化氫，從而中止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，清除氧自由基，保護(hù)機(jī)體免遭過氧化損害。MDA是脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物,可反映機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度[10]。故SOD、MDA兩項(xiàng)指標(biāo)分別反映了機(jī)體抗氧化應(yīng)激、氧化應(yīng)激間的拮抗-平衡關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，廣泛性焦慮患者在接受九味鎮(zhèn)心顆粒治療4周后，血清SOD水平顯著增高，MDA水平顯著下降，提示九味鎮(zhèn)心顆?？捎行У馗纳苹颊叩难趸瘧?yīng)激狀態(tài)。本研究還對該項(xiàng)藥理作用與九味鎮(zhèn)心顆粒療效間的關(guān)系作了初步的探討，發(fā)現(xiàn)臨床痊愈、顯著有效患者，治療后SOD水平的增幅、MDA水平的降幅均顯著高于臨床好轉(zhuǎn)、無效的患者。提示九味鎮(zhèn)心顆粒對機(jī)體氧化應(yīng)激的影響，與其抗焦慮療效間有一定的內(nèi)在關(guān)系，可能部分參與了其抗焦慮作用的機(jī)制。值得指出的是，不同藥物治療焦慮的藥理作用機(jī)制或不一致。對機(jī)體氧化應(yīng)激水平的影響，并不是所有抗焦慮藥物作用的必要機(jī)制。本研究中，丁螺環(huán)酮組患者雖然治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)并無顯著改變，但同樣顯示了較好的抗焦慮療效。

從九味鎮(zhèn)心顆粒的組方來看，含有多味具有抗氧化應(yīng)激作用的藥材。人參中的人參皂甙及水溶性蛋白，均可顯著提高SOD活性，有很強(qiáng)的抗氧化作用[11]；茯苓中的多糖成分，可增加老齡大鼠血清中SOD活性，降低MDA含量[12]；另有體外研究發(fā)現(xiàn)，肉桂5 mg/mL時(shí)，對1，1-二苯基-2-苦肼基自由基的清除作用超過80%[13]。此外，五味子所含的木脂素類物質(zhì)及門冬等，也均有提高機(jī)體抗氧化能力、降低MAD的作用[14]。更為重要的是，上述藥材合理配伍后，其抗氧化、減少自由基的作用可相互疊加，或產(chǎn)生更強(qiáng)的協(xié)同性作用[14]，從而提高SOD、降低MDA，改善患者的高氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而對緩解焦慮癥狀起到積極的作用。

本研究結(jié)果驗(yàn)證了九味鎮(zhèn)心顆粒對治療廣泛性焦慮的有效性，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)九味鎮(zhèn)心顆?？娠@著降低廣泛性焦慮患者的機(jī)體氧化應(yīng)激水平，該機(jī)制可能與其療效有一定的關(guān)系。由此，本結(jié)果也為進(jìn)一步理解與探討九味鎮(zhèn)心顆粒的治療作用機(jī)制，提供了一個(gè)新的線索。

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王彥彥，E-mail:yanniuniu20060227@126.com

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2016-03-25