張鵬

(鐵嶺市中心醫(yī)院放療科，遼寧 鐵嶺 112001)

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不符合順鉑治療入組標(biāo)準(zhǔn)的局部晚期頭頸癌患者采用卡鉑聯(lián)合放療臨床療效及安全性評價

張鵬

(鐵嶺市中心醫(yī)院放療科，遼寧 鐵嶺 112001)

目的 觀察卡鉑聯(lián)合放療治療不符合順鉑治療入組標(biāo)準(zhǔn)的局部晚期頭頸癌患者臨床效果。方法 回顧分析我院收治的25例卡鉑聯(lián)合放療治療的局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者臨床資料，卡鉑給藥方案為1周1次或3周1次，放療劑量為70 Gy。結(jié)果 肌酸酐清除率中位數(shù)為62 mL/min。治療后患者隨訪時間中位數(shù)為30.9個月，患者腫瘤無進(jìn)展生存時間為42.7個月，2年腫瘤無進(jìn)展率及總生存率分別為68%和74%。不良反應(yīng)主要為3或4級毒性反應(yīng)，包括口腔黏膜炎，血小板減少，中性粒細(xì)胞減少和繼發(fā)感染。結(jié)論 卡鉑聯(lián)合放療治療局部晚期頭頸癌患者的臨床不良反應(yīng)均能耐受，可作為不符合順鉑治療要求患者替代療法。

頭頸部腫瘤； 化療； 順鉑； 卡鉑； 鱗狀細(xì)胞癌

卡鉑屬于第二代順鉑類擬似藥，特點(diǎn)為胃腸道、腎和神經(jīng)毒性均較低[1]。臨床上，卡鉑已經(jīng)作為順鉑替代藥物用于治療頭頸部腫瘤，特別是對于高劑量順鉑毒性不能耐受的患者。目前臨床上尚沒有關(guān)于不能入組高劑量順鉑化療的局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者采用卡鉑聯(lián)合放療治療的臨床療效的報(bào)道。本研究回顧性分析我院收治的25例接受卡鉑聯(lián)合放療治療的局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者臨床資料，對該方法的安全性及臨床療效進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2009年4月至2012年5月收治卡鉑聯(lián)合放療治療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者25例，腫瘤臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期(國際抗癌聯(lián)盟推薦的腫瘤轉(zhuǎn)移分類，第七版)?；颊呔唧w入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)病理學(xué)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)證實(shí)為口腔鱗癌，口咽，喉咽、喉部鱗狀細(xì)胞癌；(2)患者由于以下原因不能采用CDDP治療，包括：年齡在76歲以上、腎功能不全南[肌酐清除率(Ccr)40～60 mL/min]、心功能不全(不穩(wěn)定型心絞痛，心肌梗死或慢性心力衰竭史)，神經(jīng)功能缺損(外周神經(jīng)病或聽力障礙)，呼吸障礙(重度肺氣腫)或體力狀態(tài)(PS)評分不良；(3)腫瘤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)無放療或手術(shù)治療史。本研究獲得我院倫理委員會審批，患者及其家屬知情的前提下開展的?；颊吣[瘤T分期如下，T1患者2例，T2患者7例，T3患者4例，T4a患者10例，T4b患者2例；腫瘤N分期如下，N0患者4例，N1患者1例，N2a患者1例，N2b患者14例，N2c患者4例，N3患者1例；Robson分期如下，Ⅲ患者3例，IVa患者19例，IVb患者3例；腫瘤分化情況如下，分化良好的SCC患者3例，中度分化的SCC患者9例，分化不良的SCC患者3例，未知患者10例。

1.2 治療方法 患者均接受卡鉑和常規(guī)放療，根據(jù)醫(yī)師對患者病情的判斷，卡鉑的給予劑量為3周1次(AUC為4～6的患者，第1、22、43天)或1周1次(AUC為1.5～2的患者，第1、8、15、22、29、36、43天)。放療的總劑量為70 Gy，具體放療方案為2 Gy/d，每周5次。誘導(dǎo)化療的給藥方法為卡鉑(AUC 2；第1和8天)、紫杉醇(80 mg/m2, 第1和8天)和西妥昔單抗(初始劑量為400 mg/m2；之后每次劑量為250 mg/m2；第1、8和15天)或者卡鉑(AUC 5；第1天)加5-氟尿嘧啶(1 000 mg/m2，第1～4天)。誘導(dǎo)化療每3周為1個療程，除腫瘤病灶明顯改善或觀察到不能耐受的不良反應(yīng)外，所有患者均連續(xù)治療3個療程。除1例患者接受3周1次卡鉑聯(lián)合放療方法治療以外，所有患者均采用1周1次卡鉑聯(lián)合放療方法進(jìn)行治療。2例患者接受誘導(dǎo)化療，其中1例在進(jìn)行3周1次卡鉑聯(lián)合化療方法治療前采用卡鉑和5-氟尿嘧啶進(jìn)行誘導(dǎo)化療，另1例接受1周1次卡鉑聯(lián)合放療方法治療前采用卡鉑、紫杉醇和西妥昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)化療?；颊卟捎每ㄣK聯(lián)合化療方法進(jìn)行治療的主要原因如下，高齡(患者年齡中位數(shù)為75歲，10例)是導(dǎo)致本研究中大多數(shù)患者采用卡鉑進(jìn)行化療的主要原因。其次是由于腎功能損害(患者肌酐清除率中位數(shù)為62 mL/min，9例)，此外還有心功能不全(5例)、聽力障礙(2例)、體力評分不良(2例)和重度肺氣腫(1例)。

1.3 療效評價 治療前對患者病情進(jìn)行評估，包括：疾病史，體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查，內(nèi)鏡檢查，CT，MRI和18F-氟代氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/CT融合顯像。腫瘤緩解是根據(jù)誘導(dǎo)化療后6～8周患者CT或MRI檢測結(jié)果或患者表現(xiàn)出明顯的腫瘤改善進(jìn)行判斷，具體標(biāo)準(zhǔn)參照WHO推薦的第11版《實(shí)體瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)》。臨床治療的毒性反應(yīng)根據(jù)第4版《美國國立癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 無進(jìn)展生存期的計(jì)算方法為患者放化療后至最后一次隨訪時患者腫瘤復(fù)發(fā)，緩解或死亡的時間。總生存期的計(jì)算方法為患者放化療開始到患者任何原因死亡的時間。生成周期數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0軟件處理。

2 結(jié) 果

2.1 治療依從性 所有患者放療劑量均為70 Gy。放療持續(xù)時間中位數(shù)為50 d(46～70 d)。由于肺炎(2例)，膿毒癥(1例)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(1例)，共4例患者未能按計(jì)劃進(jìn)行放療。卡鉑化療的完成率(按計(jì)劃劑量進(jìn)行，未由于任何原因降低劑量或停止給藥)為48%。其中8%患者由于嗜中性白血球減少癥推遲卡鉑給藥；11例患者由于疲勞(5例)，血小板減少癥(4例)或感染(2例)停止給予。

2.2 臨床緩解 本研究對23例未實(shí)施誘導(dǎo)化療患者的臨床療效進(jìn)行評價。其中2例患者在評價前死亡。70%的患者(16/23)治療后腫瘤完全緩解。4例患者治療結(jié)果為部分緩解，治療總緩解率為87%(20/23)。不同原發(fā)部位的腫瘤病灶臨床緩解情況如下：口咽部(共8例)，完全緩解5例，部分緩解1例，疾病進(jìn)展1例，未進(jìn)行評價1例；咽喉部(共12例)，完全緩解9例，部分緩解2例，未進(jìn)行評價1例；喉部(共1例)，完全緩解1例；口腔部(共2例)，完全緩解2例。其中2例患者在放療結(jié)束后第15周和27周實(shí)施殘留病灶的手術(shù)切除治療。其中1例患者術(shù)后頸部病灶出血，采用直接按壓法進(jìn)行止血，術(shù)后3 d患者出院。16例完全緩解患者中，1例患者在放療結(jié)束18個月后垂體部位復(fù)發(fā)腫瘤。4例部分緩解患者中，兩例患者出現(xiàn)持續(xù)性的頸部疾病和原發(fā)性病灶。其中1例患者分別采用化療(5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑)和其它支持護(hù)理進(jìn)行治療。另1例持續(xù)性的頸部疾病患者經(jīng)過臨床病理學(xué)確診為非原發(fā)性腫瘤病灶患者。經(jīng)過6周的放療，僅有1例患者臨床療效評價結(jié)果為疾病進(jìn)展。該患者由于較差的體力評分因此沒有采取其它治療措施，在完成臨床療效評價后第10周死亡。

2.3 生存率 患者治療后隨訪時間中位數(shù)為30.9個月(14.3～65.8個月)，無疾病進(jìn)展生存時間為42.7個月(圖1)，未獲得總生存時間數(shù)據(jù)(圖2)。2年的無疾病進(jìn)展生存率和總生成率分別為68%和74%。截至2015年1月，9例患者死亡，死亡原因分別為疾病進(jìn)展(n=4)，窒息(n=3)和肺炎(n=2)。

圖1 患者治療后存活時間 圖2 患者治療后總生成周期

2.4 治療毒性反應(yīng) 本研究放化療期間患的臨床毒性反應(yīng)，見表1。

表1 放化療期間患者毒性反應(yīng)統(tǒng)計(jì)[n(%),n=25]

3 討 論

I.Chitapanarux[2]等研究結(jié)果表明，對于局部晚期鼻咽癌患者采用卡鉑(100 mg/m2)聯(lián)合放療比采用順鉑(100 mg/m2)聯(lián)合放療具有更好的療效，且患者對不良反應(yīng)的耐受性更高。前者患者在3年無疾病生存率(61% VS 63%)和3年的總生存率(79% VS 78%)方面顯著高于后者。G.Fountzila[3]等開展了一項(xiàng)關(guān)于非鼻咽部的局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者臨床三變量的研究，比較了僅采用放療(總劑量70 Gy)、順鉑(100 mg/m2)聯(lián)合放療和卡鉑(AUC 7，第2、22和42天)聯(lián)合放療的3年存活率。該研究結(jié)果表明，與單純放療相比，以鉑為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療能顯著延長患者的3年存活率(BDCA、CDDP和僅RT治療分別為42、52%和17.5%)。

本研究中少數(shù)患者表現(xiàn)出骨髓抑制，因此有必要降低劑量或停止用藥。4例患者表現(xiàn)出繼發(fā)感染，其中急性肺炎2例，導(dǎo)管相關(guān)性血液感染1例，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1例。這些出現(xiàn)繼發(fā)感染的患者卡鉑的使用劑量為AUC=5。除一例導(dǎo)管相關(guān)性血液感染的患者外，其他患者的感染均與嗜中性白血球減少癥有關(guān)。D.I.Jodrell等[4]研究結(jié)果顯示臨床化療時卡鉑的使用劑量與患者血小板減少和白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性。

局部晚期鼻咽癌的前瞻性研究中，1周1次卡鉑聯(lián)合放療與1周3次的臨床效果相同，1周1次卡鉑聯(lián)合放療引起10%患者出現(xiàn)的3～4級白細(xì)胞減少癥和8%患者出現(xiàn)血小板減少癥[5-6]。1周3次卡鉑聯(lián)合放療引起18%患者出現(xiàn)的3～4級白細(xì)胞減少癥和27%患者出現(xiàn)血小板減少癥[5-6]。上述數(shù)據(jù)表明，與1周1次卡鉑聯(lián)合放療治療局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者相比，1周3次的放化療表現(xiàn)出明顯的骨髓移植。本研究中大部分(96%)的患者選擇了3周1次的放化療治療方案，卡鉑化療引起的骨髓抑制，28%的患者表現(xiàn)為3～4級的白細(xì)胞減少癥，32%的患者表現(xiàn)為3～4級的血小板減少癥，這些患者進(jìn)而繼發(fā)臨床感染。由于理想的臨床效果以及可耐受的骨髓毒性，1周1次的放化療方案也在我院得到推廣。

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1000-744X(2016)03-0269-03

2015-09-10)