張靜 查兆煜 王春艷

(1.貴州醫(yī)科大學,貴州 貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,貴州 貴陽 550004)

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辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的Meta分析

張靜1查兆煜1王春艷2△

(1.貴州醫(yī)科大學,貴州 貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 肺動脈高壓； Meta分析； 辛伐他汀

慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動脈高壓(PH)的主要發(fā)病機制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血管重塑和肺小血管微血栓形成[1]。他汀類藥物具有良好的抗炎、抗氧化的血管保護作用[2]。辛伐他汀可抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、改善血管內(nèi)皮功能，使肺血管重塑得到抑制或改善[1]。COPD性PH患者，肺血管周圍炎性細胞浸潤是致PH的重要因素，而辛伐他汀的抗炎作用可抑制炎性細胞浸潤，從而降低肺動脈高壓。本研究采用Meta分析對現(xiàn)有的結果進行定量綜合，為該疾病的臨床治療提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法：

1.1 一般資料與檢索策略 檢索PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANG FANG DATA)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)及維普數(shù)據(jù)庫(VIP DATA)。中文檢索詞為：“慢性阻塞性肺疾病”、“肺動脈高壓”、“辛伐他汀”。英文檢索詞為：“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“pulmonary hypertension”、“PH”、“simvastatin”。檢索時間至2015年04月20日。

1.2 文獻的納入和排除標準 納入文獻為已發(fā)表的中文或英文前瞻性隨機對照試驗(RCT)文獻。納入對象均為已明確診斷為COPD合并肺動脈高壓患者，COPD符合慢性阻塞性肺疾病診治指南標準，通過超聲心動圖檢測出靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓(mPAP)>25 mmHg或肺動脈收縮壓(PAPs)>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；排除標準依據(jù)2008年WHO第四屆PH大會關于肺動脈高壓最新臨床分類標準：除外特發(fā)性及遺傳性肺動脈高壓、藥物及毒物誘導的肺動脈高壓、相關因素(如結締組織病、血吸蟲病、HIV感染、門靜脈高壓、先天性心臟病、慢性溶血性貧血及新生兒持續(xù)性肺高壓等)引起的肺動脈高壓；除外左心疾病相關肺高壓(如收縮或舒張功能障礙、心臟瓣膜病等)；除外間質(zhì)性肺疾病、其他同時存在限制性和阻塞性通氣功能障礙的肺疾病、睡眠呼吸障礙、肺泡低通氣綜合征、慢性高原病、肺泡-毛細血管發(fā)育不良等疾?。徊⒊馕疵鞔_的多因素所致肺動脈高壓及對本藥品的任何成分過敏者。

1.3 文獻評價方法 所有文獻的納入由2名研究者獨立進行，存在意見分歧時由3名研究者討論決定納入與否，對納入文獻的質(zhì)量行改良Jadad評分，評分標準基于以下4點：(1)研究的隨機方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏，是否正確；(3)是否采用盲法；(4)有無失訪或者退出，數(shù)據(jù)是否完整。分值范圍為0～7分，由2名研究者獨立評分。

1.4 資料提取 提取的資料包括題目、雜志名、作者名、單位、發(fā)表時間等基本信息、各組治療前后肺功能、mPAP、NO等指標。

1.5 統(tǒng)計學方法 將數(shù)據(jù)輸入Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行分析。連續(xù)變量資料用表示，P<0.05時表示差異有統(tǒng)計學意義。對納入研究結果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性采用I2評價，若I2>50%表示各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行合并，否則使用固定效應模型。I2>75%時提示異質(zhì)性明顯，進行亞組分析探索異質(zhì)性來源。效應量采用加權均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。

2 結 果

2.1 納入文獻 共檢索到文獻408篇，依據(jù)納入和排除標準，最終納入7篇隨機對照試驗。7項試驗共納入354例患者。納入研究對象年齡45～88歲。不同試驗的樣本量從30～80例不等。所有試驗的治療組均為在常規(guī)治療的基礎上加用辛伐他汀，研究給予的辛伐他汀劑量及療程不盡相同，其中有3項試驗采用劑量為20 mg/d，各試驗療程分別為1[3]、3[4]、6[5]個月不等，另3項試驗采用劑量為40 mg/d，療程分別為1[6]、3[2,7]個月，張艷芳[8]等采用劑量為10 mg/d，療程為12個月。各對照組采用的干預措施也不同，包括安慰劑對照[3,6]和空白對照[2,4-5,7-8]。

表1 納入文獻特征表及質(zhì)量評價

2.2 Meta分析的結果

2.2.1 FEV1的改善情況 見圖1，共納入7篇文獻，因?qū)O娟[4]、韓玲[6]等文中給的是FEV1%，而其余文獻則給的是FEV1具體值，但均為評估肺功能指標，故進行亞組分析。FEV1: WMD 0.23, 95% CI 0.19 to 0.28,P<0.001; FEV1%: WMD 6.77, 95% CI 1.07 to 12.47,P<0.05。

圖1 FEV1改善情況的Meta分析森林圖

2.2.2 FVC的改善情況 見圖2，共納入6篇文獻，F(xiàn)VC: WMD 0.38, 95% CI 0.33 to 0.42,P<0.001。

圖2 FVC改善情況的Meta分析森林圖

2.2.3 肺動脈平均壓(mPAP)的改善情況 見圖3，共納入4篇文獻，mPAP：WMD -4.21, 95% CI -4.57 to -3.86,P< 0.001。

圖3 肺動脈平均壓改善情況的Meta分析森林圖

2.2.4 NO的改善情況 見圖4，共納入4篇文獻，NO：WMD 5.10, 95% CI 2.67 to 7.54,P<0.001。

圖4 NO改善情況的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究對7項臨床隨機對照試驗進行Meta分析，結果顯示，在常規(guī)治療的基礎上合并應用辛伐他汀治療能更有效地改善患者的肺功能、降低肺動脈高壓、提高一氧化氮水平。

COPD患者常伴有肺血管平滑肌的增殖和凋亡紊亂，與缺氧所導致的肺血管收縮共同作用，隨病程的延長會引起肺血管重塑，且該過程不可逆轉(zhuǎn)。而目前治療 COPD 及延緩 COPD 病人肺功能的惡化，提高生活質(zhì)量的藥物作用有限。臨床上所使用支氣管解痙藥物和激素類藥物并不能完全緩解COPD病人的臨床癥狀、阻止肺功能逐年下降和降低病死率。

Y.Wang[9]等通過動物試驗證實了辛伐他汀能改善吸煙大鼠肺結構和功能的紊亂，防止肺血管重塑，改善肺功能及降低肺動脈平均壓。R.M.Reed[10]等通過大量的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能顯著降低重度COPD患者的mPAP；S.S.Shahmiri[11]等通過臨床試驗得出辛伐他汀可以降低原發(fā)性及繼發(fā)性肺動脈高壓患者的肺動脈平均壓。這也意味著應用他汀類藥物治療COPD合并肺動脈高壓的可能性。葛曉燕[12]曾采用Meat分析方法對他汀類藥物治療COPD合并PH患者的效果進行研究，在納入15篇文獻后，作者發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠有效降低患者PAPs和mPAP水平，能改善COPD合并PH患者的缺氧及CO2潴留癥狀，并能明顯增加患者6MWD水平，肯定了他汀類藥物治療該疾病的效果，但由于該文研究的是所有的他汀類藥物，臨床異質(zhì)性較大，而本文選取的是他汀類藥物中最具代表性的辛伐他汀，結果更有臨床實際價值。

綜上所述，本研究通過Meat分析方法對辛伐他汀治療COPD合并PH的療效進行綜合定量，結果發(fā)現(xiàn)該藥能夠?qū)OPD合并PH起到治療作用。但鑒于本研究的樣本量不是很大，納入的文獻數(shù)量較少且質(zhì)量偏低，這一結論仍需要更多設計嚴格的RCT進行驗證。

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△通信作者,E-mail：wangchuanyan1965@163.com