張靜 查兆煜 王春艷

(1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,貴州 貴陽 550004)

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辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者的Meta分析

張靜1查兆煜1王春艷2△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 肺動(dòng)脈高壓； Meta分析； 辛伐他汀

慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動(dòng)脈高壓(PH)的主要發(fā)病機(jī)制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血管重塑和肺小血管微血栓形成[1]。他汀類藥物具有良好的抗炎、抗氧化的血管保護(hù)作用[2]。辛伐他汀可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、改善血管內(nèi)皮功能，使肺血管重塑得到抑制或改善[1]。COPD性PH患者，肺血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是致PH的重要因素，而辛伐他汀的抗炎作用可抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而降低肺動(dòng)脈高壓。本研究采用Meta分析對(duì)現(xiàn)有的結(jié)果進(jìn)行定量綜合，為該疾病的臨床治療提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法：

1.1 一般資料與檢索策略 檢索PubMed、EMBASE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANG FANG DATA)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP DATA)。中文檢索詞為：“慢性阻塞性肺疾病”、“肺動(dòng)脈高壓”、“辛伐他汀”。英文檢索詞為：“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“pulmonary hypertension”、“PH”、“simvastatin”。檢索時(shí)間至2015年04月20日。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)為已發(fā)表的中文或英文前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)。納入對(duì)象均為已明確診斷為COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者，COPD符合慢性阻塞性肺疾病診治指南標(biāo)準(zhǔn)，通過超聲心動(dòng)圖檢測(cè)出靜息狀態(tài)下肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)>25 mmHg或肺動(dòng)脈收縮壓(PAPs)>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；排除標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2008年WHO第四屆PH大會(huì)關(guān)于肺動(dòng)脈高壓最新臨床分類標(biāo)準(zhǔn)：除外特發(fā)性及遺傳性肺動(dòng)脈高壓、藥物及毒物誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓、相關(guān)因素(如結(jié)締組織病、血吸蟲病、HIV感染、門靜脈高壓、先天性心臟病、慢性溶血性貧血及新生兒持續(xù)性肺高壓等)引起的肺動(dòng)脈高壓；除外左心疾病相關(guān)肺高壓(如收縮或舒張功能障礙、心臟瓣膜病等)；除外間質(zhì)性肺疾病、其他同時(shí)存在限制性和阻塞性通氣功能障礙的肺疾病、睡眠呼吸障礙、肺泡低通氣綜合征、慢性高原病、肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育不良等疾??；并除外未明確的多因素所致肺動(dòng)脈高壓及對(duì)本藥品的任何成分過敏者。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法 所有文獻(xiàn)的納入由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，存在意見分歧時(shí)由3名研究者討論決定納入與否，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量行改良Jadad評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基于以下4點(diǎn)：(1)研究的隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏，是否正確；(3)是否采用盲法；(4)有無失訪或者退出，數(shù)據(jù)是否完整。分值范圍為0～7分，由2名研究者獨(dú)立評(píng)分。

1.4 資料提取 提取的資料包括題目、雜志名、作者名、單位、發(fā)表時(shí)間等基本信息、各組治療前后肺功能、mPAP、NO等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將數(shù)據(jù)輸入Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量資料用表示，P<0.05時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I2評(píng)價(jià)，若I2>50%表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，否則使用固定效應(yīng)模型。I2>75%時(shí)提示異質(zhì)性明顯，進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性來源。效應(yīng)量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn) 共檢索到文獻(xiàn)408篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。7項(xiàng)試驗(yàn)共納入354例患者。納入研究對(duì)象年齡45～88歲。不同試驗(yàn)的樣本量從30～80例不等。所有試驗(yàn)的治療組均為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀，研究給予的辛伐他汀劑量及療程不盡相同，其中有3項(xiàng)試驗(yàn)采用劑量為20 mg/d，各試驗(yàn)療程分別為1[3]、3[4]、6[5]個(gè)月不等，另3項(xiàng)試驗(yàn)采用劑量為40 mg/d，療程分別為1[6]、3[2,7]個(gè)月，張艷芳[8]等采用劑量為10 mg/d，療程為12個(gè)月。各對(duì)照組采用的干預(yù)措施也不同，包括安慰劑對(duì)照[3,6]和空白對(duì)照[2,4-5,7-8]。

表1 納入文獻(xiàn)特征表及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析的結(jié)果

2.2.1 FEV1的改善情況 見圖1，共納入7篇文獻(xiàn)，因?qū)O娟[4]、韓玲[6]等文中給的是FEV1%，而其余文獻(xiàn)則給的是FEV1具體值，但均為評(píng)估肺功能指標(biāo)，故進(jìn)行亞組分析。FEV1: WMD 0.23, 95% CI 0.19 to 0.28,P<0.001; FEV1%: WMD 6.77, 95% CI 1.07 to 12.47,P<0.05。

圖1 FEV1改善情況的Meta分析森林圖

2.2.2 FVC的改善情況 見圖2，共納入6篇文獻(xiàn)，F(xiàn)VC: WMD 0.38, 95% CI 0.33 to 0.42,P<0.001。

圖2 FVC改善情況的Meta分析森林圖

2.2.3 肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)的改善情況 見圖3，共納入4篇文獻(xiàn)，mPAP：WMD -4.21, 95% CI -4.57 to -3.86,P< 0.001。

圖3 肺動(dòng)脈平均壓改善情況的Meta分析森林圖

2.2.4 NO的改善情況 見圖4，共納入4篇文獻(xiàn)，NO：WMD 5.10, 95% CI 2.67 to 7.54,P<0.001。

圖4 NO改善情況的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究對(duì)7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上合并應(yīng)用辛伐他汀治療能更有效地改善患者的肺功能、降低肺動(dòng)脈高壓、提高一氧化氮水平。

COPD患者常伴有肺血管平滑肌的增殖和凋亡紊亂，與缺氧所導(dǎo)致的肺血管收縮共同作用，隨病程的延長(zhǎng)會(huì)引起肺血管重塑，且該過程不可逆轉(zhuǎn)。而目前治療 COPD 及延緩 COPD 病人肺功能的惡化，提高生活質(zhì)量的藥物作用有限。臨床上所使用支氣管解痙藥物和激素類藥物并不能完全緩解COPD病人的臨床癥狀、阻止肺功能逐年下降和降低病死率。

Y.Wang[9]等通過動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了辛伐他汀能改善吸煙大鼠肺結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，防止肺血管重塑，改善肺功能及降低肺動(dòng)脈平均壓。R.M.Reed[10]等通過大量的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能顯著降低重度COPD患者的mPAP；S.S.Shahmiri[11]等通過臨床試驗(yàn)得出辛伐他汀可以降低原發(fā)性及繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈平均壓。這也意味著應(yīng)用他汀類藥物治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓的可能性。葛曉燕[12]曾采用Meat分析方法對(duì)他汀類藥物治療COPD合并PH患者的效果進(jìn)行研究，在納入15篇文獻(xiàn)后，作者發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠有效降低患者PAPs和mPAP水平，能改善COPD合并PH患者的缺氧及CO2潴留癥狀，并能明顯增加患者6MWD水平，肯定了他汀類藥物治療該疾病的效果，但由于該文研究的是所有的他汀類藥物，臨床異質(zhì)性較大，而本文選取的是他汀類藥物中最具代表性的辛伐他汀，結(jié)果更有臨床實(shí)際價(jià)值。

綜上所述，本研究通過Meat分析方法對(duì)辛伐他汀治療COPD合并PH的療效進(jìn)行綜合定量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥能夠?qū)OPD合并PH起到治療作用。但鑒于本研究的樣本量不是很大，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少且質(zhì)量偏低，這一結(jié)論仍需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

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△通信作者,E-mail：wangchuanyan1965@163.com