路棟棟 柴文戍

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卒中相關(guān)性肺炎的診斷及治療進展

路棟棟 柴文戍

柴文戍 教授

感染是腦卒中患者常見的并發(fā)癥,常導(dǎo)致住院時間延長,醫(yī)療費用增加,增加患者的經(jīng)濟負擔(dān),嚴重影響患者的預(yù)后;2003年德國科隆大學(xué)附屬醫(yī)院Hilker等[1]首次提出了卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)的概念,近年來,SAP受到各國學(xué)者的重視, SAP的定義、危險因素、診療和預(yù)防策略等方面取得諸多進展。

1 定義

SAP是卒中患者的常見并發(fā)癥之一,長期以來SAP定義比較籠統(tǒng)。根據(jù)2010年《卒中相關(guān)性肺炎診治專家共識》,SAP被定義為原無肺部感染的卒中患者罹患感染性肺實質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì))炎癥[2];既往還曾有多種術(shù)語(例如胸部感染、吸入性肺炎、卒中后肺炎等)來表示卒中并發(fā)的下呼吸道感染性疾病(lower respiratory tract infection,LRTI),同時卒中后下呼吸道綜合征也被包括在內(nèi),其可能符合或不符合肺炎的影像學(xué)改變,甚至可能為非感染性(例如吸入性肺炎)?？紤]到急性卒中治療中肺炎的概念被普遍應(yīng)用和認可,目前缺乏其他替代性公認的術(shù)語,卒中肺炎共識(Pneumonia in Stoke Consensus,PISCES)小組推薦采用“卒中相關(guān)性肺炎”這一術(shù)語。

SAP通常發(fā)生于卒中發(fā)生后第1周內(nèi)[3];2014年9月,PISCES小組在英國曼徹斯特對SAP定義達成共識,共識建議用發(fā)病的時間限定SAP的定義,推薦SAP作為卒中后7 d內(nèi)發(fā)生的LRTI的專業(yè)術(shù)語,對于卒中發(fā)病7 d以后的住院患者,推薦醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)為診斷術(shù)語[4]。

2 危險因素

病情危重是SAP的最重要危險因素,而病情嚴重主要表現(xiàn)為意識障礙、吞咽困難、誤吸和住院時間長等。Hannawi 等[5]研究認為,重癥腦卒中患者多存在意識障礙,易發(fā)生誤吸而導(dǎo)致吸入性感染,而且隨著住院時間與臥床時間的延長,醫(yī)源性感染的危險性隨之增加。吞咽障礙也是SAP發(fā)生的重要危險因素,據(jù)統(tǒng)計, 腦卒中患者吞咽障礙發(fā)生率為 40%～80%[6],誤吸物多為口腔殘留食物、 鼻咽部的炎性分泌物等,其內(nèi)含有大量的病原微生物, 一旦誤吸則會大大增加 SAP 發(fā)生率[7]。

另外,年齡、吸煙、APACHEⅡ評分、糖尿病、輔助機械通氣、預(yù)防性使用抗生素和長期臥床也是SAP常見的危險因素[8];其中年齡和卒中后機械通氣是發(fā)生SAP的獨立危險因素[9],年齡每增加1歲,SAP發(fā)生的風(fēng)險增加1.113倍[10],其與老年人機體免疫功能降低、咳嗽反射靈敏性下降、氣道分泌物清除能力下降有關(guān)。機械通氣患者由于氣道與外界直接相通,細菌更容易侵入氣道,另外支氣管鏡檢查、吸痰侵入性操作進一步增加了感染機會和風(fēng)險。吸煙患者呼吸道防御功能下降,糖尿病患者血糖升高及預(yù)防性應(yīng)用抗生素致氣道內(nèi)正常菌群失調(diào)等均與SAP的發(fā)生相關(guān)。此外,能夠較好評價病情嚴重程度的APACHEⅡ評分,是內(nèi)外科監(jiān)護病房中感染的預(yù)測因素,同時卒中患者部位也與SAP的發(fā)生相關(guān),腦干、小腦病變較早出現(xiàn)吞咽障礙,故腦干、小腦卒中早發(fā)性肺炎發(fā)生的危險性增高,后循環(huán)部位的卒中可損傷基底節(jié)、下丘腦,進而影響患者吞咽反射調(diào)節(jié)。有研究表明，腦出血、房顫、使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑患者更容易發(fā)生SAP,且多為早發(fā)性SAP,其他危險因素有待進一步研究和臨床驗證。

3 診斷

目前,國內(nèi)多根據(jù)2010版 《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識》,將SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為臨床診斷和病原學(xué)診斷2個方面[2]。

臨床診斷是指卒中發(fā)生后新出現(xiàn)或進展性肺部浸潤性病變,合并≥2個臨床感染癥狀:發(fā)熱≥38 ℃;新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重,并出現(xiàn)膿性分泌物,伴或不伴胸痛;肺實變體征,和(或)濕啰音;外周血白細胞計數(shù)≥10×109/L或≤4×109/L,伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現(xiàn)相近的情況如非感染性肺間質(zhì)病、肺水腫、肺不張、肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺栓塞、 肺嗜酸性粒細胞浸潤及肺血管炎等。病原學(xué)診斷通常應(yīng)用深部咳痰、氣管內(nèi)吸引、 肺泡灌洗、保護性毛刷采集呼吸道標(biāo)本,并進行細菌定量培養(yǎng),4種標(biāo)本分別采用107、106、104、103cfu/ml為診斷閾值。超過閾值濃度生長的細菌判斷為病原菌,低于閾值濃度的則認定為定植或污染菌。病原學(xué)診斷較臨床診斷可提高SAP診斷的準(zhǔn)確性,有助于指導(dǎo)針對性抗生素治療方案的制定,臨床工作中普遍采用。

目前國際上現(xiàn)有的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)包括美國疾病預(yù)防控制中心 (Centers for Disease Control and Prevention,CDC)標(biāo)準(zhǔn)和Mann標(biāo)準(zhǔn);PISCES研究組建議采用改良的CDC標(biāo)準(zhǔn)進行SAP的診斷:依據(jù)胸片是否具有典型肺炎表現(xiàn),將SAP分為確診的SAP和可疑的SAP。該診斷標(biāo)準(zhǔn)較為實用,有助于SAP早期診斷,但其有效性、可靠性及指導(dǎo)臨床治療(包括抗生素應(yīng)用) 和改善預(yù)后的價值有待于進一步的考證。

非機械通氣患者基于CDC標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(改良的CDC標(biāo)準(zhǔn))

以下3項至少具備1項:(1)發(fā)熱(>38℃),且無其他明確原因;(2) 白細胞減少(<4×109/L)或增多(> 2×109/L);(3)對于年齡>70歲的老年人,沒有其他原因出現(xiàn)意識改變;同時以下4項至少具備2項:(1)新出現(xiàn)的膿痰,或24 h內(nèi)出現(xiàn)痰液性狀改變或呼吸道分泌物增加或吸痰次數(shù)增加;(2)新出現(xiàn)或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促(呼吸頻率>25次/min);(3)肺部聽診發(fā)現(xiàn)啰音或爆裂音或支氣管呼吸音;(4)氣體交換障礙[低氧血癥(PO2/FiO2<240),需氧量增加];并且>2次連續(xù)胸片至少具有下列表現(xiàn)中任意1項:新出現(xiàn)或進展的持續(xù)性浸潤性病變、或空洞形成(既往無心肺基礎(chǔ)疾病患者,單次胸片具有上述表現(xiàn)任意1項即可)。

4 病原學(xué)和耐藥性特點

SAP患者由于神經(jīng)功能受損通常存在意識障礙、咳嗽反射減弱等情況,從而導(dǎo)致自主咳痰困難,氣管內(nèi)吸引、 肺泡灌洗等病原學(xué)標(biāo)本取材也尤為困難, 因此國內(nèi)外關(guān)于SAP的病原學(xué)資料較為有限。2011年,Westendorp等[3]的一項meta分析研究顯示,SAP與早發(fā)HAP和社區(qū)獲得性吸入綜合征的致病菌譜相似,其最常見的致病菌為革蘭陰性菌(如肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、 大腸埃希菌和腸桿菌屬等)和金黃色葡萄球菌。SAP的致病菌譜特點與卒中患者鼻腔及口咽部的常見定植菌分布大致吻合。

陸媛等[11]對260例SAP患者病原菌分布及抗菌藥物耐藥情況進行研究發(fā)現(xiàn),病原菌分布以革蘭陰性菌為主,占81.82%,比一般肺炎感染中革蘭陰性菌所占比例要高[12],其中肺炎克雷白菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、大腸埃希菌等檢出率較高,尤其值得關(guān)注的是銅綠假單胞菌及鮑氏不動桿菌等條件致病菌占較大比例,且藥敏學(xué)監(jiān)測提示多為多重耐藥菌(MDROS),多重耐藥率約為20.00%。革蘭陰性菌對頭孢呋辛、頭孢西丁等常用抗菌藥物耐藥率均>50%,而對諾氟沙星、頭孢他啶的耐藥性檢測提示相應(yīng)耐藥率較低。在分離的革蘭陽性菌中以金黃色葡萄球菌為主,占9.41%,其也存在耐藥情況,但對萬古霉素、替考拉寧耐藥率較低;真菌的檢出率占8.77%,以白色念珠菌和白色假絲酵母菌為主,較其他老年肺炎[13]有所增加。郭偉等[14]對367例SAP患者病原菌及耐藥情況進行研究發(fā)現(xiàn),革蘭陽性菌占2.18%,以金黃色葡萄球菌為主,并且均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。

5 治療

5. 1 綜合治療 主要包括: 積極治療原發(fā)病、維持呼吸道通暢、保證充分的氧合、相關(guān)并發(fā)癥的處理、營養(yǎng)支持治療和維持水電解質(zhì)平衡。

5.2 抗生素治療 腦卒中患者由于意識障礙、吞咽困難常存在持續(xù)誤吸可能,不僅是口咽部的分泌物,還有吸入鼻腔慢性炎癥分泌物、口腔內(nèi)殘留的食物、胃腸道內(nèi)容物和反流的消化液。因此SAP的診斷一旦確立, 應(yīng)盡早開始經(jīng)驗性抗生素治療。初始經(jīng)驗性抗生素治療方案的選擇應(yīng)該綜合考慮宿主因素、SAP發(fā)病時間、 藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)/藥效學(xué)特征以及當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)特點等因素。鑒于SAP多于患者入院后數(shù)天之內(nèi)發(fā)病,國外有學(xué)者提出其初始經(jīng)驗性抗生素治療可參照早發(fā)HAP治療指南的相關(guān)內(nèi)容[15]。 國內(nèi)SAP診治專家共識推薦廣譜青霉素-β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑作為初始經(jīng)驗性抗生素治療的常用藥物,重癥患者則首選碳青霉烯類抗生素[2],應(yīng)盡快通過標(biāo)本培養(yǎng)和藥敏鑒定確定致病原,再根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果采取降階梯治療策略。

初始經(jīng)驗性抗生素治療推薦選用靜脈制劑,且療程一般不超過3～5 d, 期間應(yīng)在療效反應(yīng)和病原學(xué)資料的基礎(chǔ)上及時調(diào)整用藥。一旦患者臨床癥狀改善且胃腸道功能正常,可改為口服治療,平均總療程7～10 d。如致病菌考慮為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌,應(yīng)適當(dāng)延長療程至10～21 d[2]。

6 預(yù)防

SAP的發(fā)病原因很多,臨床治療難度較大,直接影響到患者神經(jīng)功能預(yù)后,并可導(dǎo)致患者死亡率升高,因此及時有效的預(yù)防干預(yù)策略是十分必要的。近年來，臨床預(yù)防和護理干預(yù)等相關(guān)研究層出不窮,然而,由于其相關(guān)危險因素多, 病理生理機制復(fù)雜,雖然部分預(yù)防策略已應(yīng)用于臨床實踐并取得了較好的效果,但許多預(yù)防策略仍存在爭議,有待于進一步的研究。目前SAP的預(yù)防策略主要包括非藥物預(yù)防和藥物預(yù)防。

6.1 非藥物預(yù)防策略 對卒中患者來說,積極進行臨床治療的同時,預(yù)防誤吸的護理干預(yù)也尤為重要。長期臥床患者,床頭抬高30°～45°可有效防止消化道反流引起誤吸而導(dǎo)致 SAP,除此之外,安全進食指導(dǎo)、鼻飼護理、排痰護理、加強手衛(wèi)生和口腔護理也是預(yù)防SAP發(fā)生的簡單有效方法[16]。對所有卒中患者進行吞咽篩查[17],及早發(fā)現(xiàn)存在誤吸危險的患者,并采取干預(yù)措施,可極大限度降低因誤吸而引起的肺炎。對機械通氣治療的卒中患者采用標(biāo)準(zhǔn)化的呼吸機相關(guān)性肺炎的預(yù)防護理措施,加強氣道護理,減少細菌定植,可極大限度地降低SAP的發(fā)生。對卒中急性期患者進行呼吸肌功能訓(xùn)練,可增強咳嗽功能,提高氣道保護能力,有助于降低SAP的發(fā)生[18]。此外,早期咽喉部肌肉刺激、吞咽困難訓(xùn)練和間斷聲門下吸引對于SAP預(yù)防也具有積極的意義[19]。

對于存在持續(xù)吞咽功能障礙的卒中患者,臨床上通常采用鼻飼和經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)為患者進行腸內(nèi)營養(yǎng)。 然而,這2種方法不能避免經(jīng)口誤吸的發(fā)生,因此并不能有效預(yù)防SAP。近期一項研究對上述2種方法進行系統(tǒng)評價,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG 在營養(yǎng)支持的有效性和安全性方面優(yōu)于鼻飼,但兩者在肺炎的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。

6.2 藥物預(yù)防策略

6.2.1 預(yù)防性應(yīng)用抗生素:目前預(yù)防性應(yīng)用抗生素對預(yù)防SAP的臨床價值一直以來飽受爭議。2012年發(fā)表的一項臨床研究的薈萃分析顯示,預(yù)防性應(yīng)用抗生素可以降低卒中后感染的總體發(fā)生率,但并不能降低死亡率[21]。卒中的預(yù)防性應(yīng)用抗生素研究(preventive antibiotics in Stroke Study,PASS)作為此方面首個設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行碾S機對照試驗,共納入2010～2014年間荷蘭30個研究中心內(nèi)2550例卒中患者, 其結(jié)果顯示,預(yù)防性應(yīng)用頭孢曲松可以降低卒中后感染的發(fā)生率,但不能改善卒中患者發(fā)病3月的神經(jīng)功能預(yù)后[22]。

總之,目前多項臨床研究提示,預(yù)防性應(yīng)用抗生素可降低SAP的風(fēng)險,但不能改善神經(jīng)功能預(yù)后和死亡率;同時預(yù)防性應(yīng)用抗生素也存在誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險;因此預(yù)防性應(yīng)用抗生素的預(yù)防策略至今未被任何權(quán)威指南納入卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

6.2.2 選擇性消化道去污染(SDD):SDD是通過口服或胃管應(yīng)用不經(jīng)消化道吸收的抗生素,殺滅口咽部和胃腸道的條件致病性需氧菌,避免其移行和異位,從而預(yù)防SAP的發(fā)生。迄今為止,僅有一項英國的小樣本研究發(fā)現(xiàn)SDD可減少卒中患者口咽部革蘭陰性需氧菌的定植和SAP的發(fā)生率,但對死亡率沒有顯著影響[23]。SDD對SAP發(fā)生率和預(yù)后的作用尚有待進一步明確, 目前并不建議在卒中患者中常規(guī)應(yīng)用。

6.2.3 針對誤吸理論的藥物預(yù)防策略:此預(yù)防策略旨在提高機體咳嗽反射水平,減少誤吸,從而降低SAP的發(fā)生,主要藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)和抗血小板藥物西洛他唑。前者可通過增加血清P物質(zhì)水平發(fā)揮作用,后者也可通過促進局部血液循環(huán),增加P物質(zhì)和多巴胺水平,起到類似的預(yù)防作用。但由于ACEI和西洛他唑均需要較長的時間才能發(fā)揮效應(yīng),因此兩類藥物對于卒中急性期的SAP預(yù)防價值有限[24]。

6.2.4 針對卒中后免疫功能障礙的藥物預(yù)防策略:這是目前各國學(xué)者研究的熱點,主要通過作用于卒中后免疫功能障礙的病理生理機制的不同環(huán)節(jié),從而改善機體免疫功能。但目前多處于基礎(chǔ)研究或動物實驗階段,其有效性和安全性尚有待進一步的臨床試驗證實。主要藥物有β受體阻滯劑普萘洛爾,另外,糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑(如美服培酮)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑Q-VD-OPH等藥物研究也都顯示出較好的應(yīng)用前景。

7 展望

SAP是卒中后嚴重的并發(fā)癥,與患者神經(jīng)功能不良預(yù)后和死亡率密切相關(guān)。盡管近年來相關(guān)研究取得一些進展,但仍有許多問題尚未解決。首先,目前尚缺乏國際公認的SAP診斷標(biāo)準(zhǔn),另外作為一種特殊類型的HAP,SAP的病理生理機制和臨床特點也有待進一步研究,為早期識別高危因素和針對性防治提供指導(dǎo)。預(yù)防性應(yīng)用抗生素、 ACEI及β受體阻滯劑等藥物預(yù)防策略的作用也需進一步研究和臨床驗證。

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遼寧省自然科學(xué)基金項目(2014022015 )

121001遼寧省錦州市，錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科

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R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.11.004

2016-08-20)