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孕中期血清產(chǎn)前篩查指標(biāo)MoM值異常與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性

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目的 探索孕中期血清產(chǎn)前篩查指標(biāo)的中位數(shù)倍數(shù)值（MoM值）異常與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。方法 回顧性分析寧波地區(qū)2012—2013年參加中孕期血清篩查、隨訪資料完整且結(jié)束妊娠的婦女121 404例，并按妊娠結(jié)局分為不良結(jié)局組（1 559例）與正常結(jié)局組（119 845例），比較兩組婦女孕中期血清甲胎蛋白（AFP）、游離β人絨毛膜促性腺激素（fβ-hCG）和游離雌三醇（uE3）的MoM值；并分析血清三聯(lián)指標(biāo)MoM值異常對不良妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果 不良結(jié)局組AFP、fβ-hCG的MoM值均高于正常結(jié)局組（均P＜0.05），uE3的MoM值低于正常結(jié)局組（P＜0.05）。AFP、fβ-hCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項(xiàng)篩查指標(biāo)中MoM值單項(xiàng)、兩項(xiàng)和三項(xiàng)異常者，其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加，其中三項(xiàng)異常者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)最高（OR=33. 23，95%CI：21.91～50.41）。結(jié)論 孕中期血清AFP、fβ-hCG、uE3的MoM值出現(xiàn)單項(xiàng)、兩項(xiàng)和三項(xiàng)異常均是發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。建議對血清學(xué)篩查指標(biāo)異常者進(jìn)行目標(biāo)疾病診斷外，還應(yīng)重視其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能。

血清產(chǎn)前篩查 甲胎蛋白 游離β人絨毛膜促性腺激素 游離雌三醇 妊娠結(jié)局

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation between abnormal multiples of median(MoM)of second-trimester maternal serum triple screening(STMSTS)markers and adverse pregnancy outcomes(APO). Methods The clinical data of 121 404 pregnant women who underwent STMSTS in 2012 and 2013 in Ningbo municipality were retrospectively analyzed. Alpha-fetoprotein(AFP),free β-subunit human chorionic gonadotropin(fβ-hCG)and unconjugated estriol(uE3)levels were converted to MoM.The normal range of three markers were classified as 0.7≤AFP MoM≤2.0,0.5≤fβ-hCG MoM≤2.0,uE3 MoM≥0.5.The MoM of STMSTS markers were compared between women with APO and normal outcomes by using Chi-square test or Fisher's exact test. Results Among 121404 pregnant women,there were 1559 cases of APO(group 1),119845 cases of normaloutcomes(group 2).The MoMofAFP and fβ-hCG in APO group was higher and that ofuE3 was lower than those in normal outcome group(all P＜0.05).The risk of adverse outcomes were increased with number of MoM abnormality in three markers,the highest risk was seen in women with abnormal MoM of all three markers(OR=33.23,95%CI:21.91～50.41). Conclusion The elevated MoM of AFP,fβ-hCG and reduced MoM of uE3 in second-trimester are the risk factors for adverse pregnant outcome, suggesting that the abnormal marker may not only indicate the targeting disease,but also the possibility of adverse pregnant outcomes.

【 Key words】 Prenatal maternal serum screening Alpha-fetoprotein Free β-subunit human chorionic gonadotropin Unconjugated estriolAdverse pregnancy outcomes

采用孕中期母體血清甲胎蛋白（AFP）、游離β人絨毛膜促性腺激素（fβ-hCG）和游離雌三醇（uE3）指標(biāo)對21-三體綜合征（21-三體）、18-三體綜合征（18-三體）和神經(jīng)管缺陷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，對高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行產(chǎn)前診斷，是我國目前出生缺陷二級預(yù)防的常規(guī)方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前血清篩查異常者與21-三體、18-三體和神經(jīng)管缺陷相關(guān)外，還與其他不良妊娠結(jié)局有著密切關(guān)系[1-3]。本文回顧性分析寧波地區(qū)2012—2013年參加中孕期血清篩查、隨訪資料完整且結(jié)束妊娠的121 404例孕婦資料，對孕中期血清AFP、fβ-hCG和uE3的中位數(shù)倍數(shù)值（MoM值）與妊娠結(jié)局的相關(guān)性進(jìn)行研究。

1 對象和方法

1.1 對象 2012年1月1日至2013年12月31日在寧波地區(qū)各縣（市）區(qū)婦幼保健院建立圍產(chǎn)保健冊、年齡＜35周歲的單胎妊娠，自愿參加孕中期血清三聯(lián)篩查、且隨訪資料完整的婦女121 404例。通過寧波市婦幼保健電子監(jiān)測系統(tǒng)、隨訪和出生缺陷報(bào)表等，收集血清三聯(lián)篩查結(jié)果、妊娠結(jié)局信息（產(chǎn)后42d內(nèi)）。

1.2 方法 采用Life Cycle 3.0軟件，根據(jù)寧波地區(qū)孕婦年齡、孕周、體質(zhì)量的正常中位數(shù)，分別計(jì)算出AFP、fβ-HCG、uE3的MoM值；結(jié)合孕婦病史計(jì)算出21-三體、18-三體、神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)值。各指標(biāo)檢測MoM值判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）正常范圍：0.7≤AFP≤2.0，0.5≤fβ-hCG≤2.0，uE3≥0.5；（2）異常升高：AFP＞2.0，fβ-hCG＞2.0；（3）異常降低：AFP＜0.7，fβ-hCG＜0.5，uE3＜0.5；AFP、fβ-HCG、uE3的MoM值一項(xiàng)指標(biāo)異常升高或降低稱為MoM值單項(xiàng)異常，以此類推MoM值兩項(xiàng)異常、三項(xiàng)異常。21-三體≥1/270、18-三體≥1/350為高風(fēng)險(xiǎn)值，AFP的MoM值＞2.5為神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)；對結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)孕婦提供遺傳咨詢，建議行羊水或臍靜脈血染色體核型分析、超聲產(chǎn)前診斷，若確診21-三體、18-三體和神經(jīng)管缺陷者予以醫(yī)學(xué)終止妊娠。

本研究觀察到的不良妊娠結(jié)局主要包括晚期流產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎和除目標(biāo)疾病外胎兒先天性畸形，診斷依據(jù)參照謝幸主編的第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]，將121 404例婦女分成不良妊娠結(jié)局組與正常妊娠結(jié)局組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，研究兩組婦女孕期血清AFP、fβ-hCG、uE3的相關(guān)性，結(jié)果以O(shè)R值及95%CI表示。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法；兩組間血清產(chǎn)前篩查指標(biāo)MoM值分布不符合正態(tài)分布，用M表示，組間比較先將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為lg10后類似正態(tài)分布，用表示后采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 121 404例婦女中，孕期產(chǎn)檢正常、胎兒出生42d內(nèi)健康119 845例（正常結(jié)局組），不良妊娠結(jié)局1 559例（不良結(jié)局組），不良妊娠發(fā)生率12.84‰，見表1。

表1 2012—2013年寧波地區(qū)孕中期血清篩查婦女不良妊娠結(jié)局

2.2 兩組孕婦血清三聯(lián)指標(biāo)MoM值比較 正常結(jié)局組孕婦血清AFP、fβ-hCG和uE3的MoM值分別為1.01、1.00和0.95；不良結(jié)局組分別為1.08、1.09和0.89。兩組孕婦血清學(xué)AFP、fβ-hCG和uE3指標(biāo)MoM值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦中孕期血清產(chǎn)前三聯(lián)指標(biāo)MoM值

2.3 兩組孕婦血清三聯(lián)指標(biāo)MoM值異常發(fā)生率比較不良結(jié)局組孕婦血清AFP的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為8.85%和10.78%，fβ-hCG的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為20.27%和11.16%，uE3的MoM值降低發(fā)生率為5.97%；三項(xiàng)指標(biāo)MoM值單項(xiàng)、兩項(xiàng)異常和三項(xiàng)異常發(fā)生率分別為33.48%、8.79%和1.99%。正常結(jié)局組孕婦血清AFP的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為1.91%和10.72%，fβ-hCG的MoM值異常升高、降低的發(fā)生率為13.42%和10.59%，uE3的MoM值異常降低發(fā)生率為0.90%；三項(xiàng)指標(biāo)MoM值單項(xiàng)、兩項(xiàng)和三項(xiàng)異常的發(fā)生率分別為30.41%、3.46%和0.07%。除AFP、fβ-hCG的MoM值異常降低發(fā)生率外，其他指標(biāo)異常發(fā)生率在不同妊娠結(jié)局組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表3。

表3 兩組血清三聯(lián)指標(biāo)MoM值異常發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 兩組孕婦血清三聯(lián)指標(biāo)MoM值異常對不良妊娠結(jié)局的影響 AFP、fβ-hCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項(xiàng)篩查指標(biāo)中MoM值單項(xiàng)、兩項(xiàng)和三項(xiàng)異常者，其發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其中三項(xiàng)異常者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)最高（OR= 33.23，95%CI：21.91～50.41），見表3。

3 討論

近年來研究表明，孕中期血清指標(biāo)異常與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[2-3]。故我們對孕中期產(chǎn)前血清指標(biāo)MoM值異常與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AFP、fβhCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項(xiàng)篩查指標(biāo)中MoM值單項(xiàng)、兩項(xiàng)和三項(xiàng)異常者，其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率較高；這與Androutsopoulos等[5]、胡祝明等[3]報(bào)道結(jié)果一致。此外，還發(fā)現(xiàn)孕中期血清指標(biāo)的MoM值三項(xiàng)異常者，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR=33.23，95%CI：21.91～50.41）。本研究發(fā)現(xiàn)，AFP或fβ-hCG的MoM值單項(xiàng)異常降低，對不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的影響不顯著；有文獻(xiàn)報(bào)道孕中期單項(xiàng)fβhCG的MoM值＜0.5與不良妊娠結(jié)局無相關(guān)性[6-8]；但有研究認(rèn)為孕中期fβ-hCG的MoM值異常降低與子癇前期、胎兒宮內(nèi)死亡發(fā)生率呈高相關(guān)[8-9]。

AFP在孕早期由卵黃囊產(chǎn)生，孕晚期由胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎盤絨毛膜組織對AFP具有一定的通透性，AFP水平在孕早、中期逐漸增加，在孕28～32周時(shí)相對穩(wěn)定。妊娠婦女血清中高水平的AFP值與胎盤絨毛膜功能密切相關(guān)，當(dāng)絨毛膜功能異?；虬l(fā)生病變導(dǎo)致通透性增高時(shí)，AFP水平明顯上升。有研究報(bào)道孕婦中孕期AFP的MoM值≥1.88時(shí)，其發(fā)生胎盤相關(guān)性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高[10]。Rebecca等[11]研究發(fā)現(xiàn)AFP的MoM值＞2.0時(shí)，死胎、新生兒死亡等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，與本文相符。

hCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，由α和β亞單位二聚體的糖蛋白組成。妊娠期母體血清中hCG多以完整形式存在，游離β-hCG占1%～8%。孕婦血清中hCG水平在妊娠前8周增加較快，此后逐漸下降，至18～20周達(dá)到相對穩(wěn)定。hCG水平異常增高或降低可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為可能與胎盤分泌功能有關(guān)。可能的病理生理基礎(chǔ)是某些病理因素導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞低氧環(huán)境，使得滋養(yǎng)細(xì)胞大量反應(yīng)性增生，孕婦血清中hCG水平升高[12]。

uE3是先經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟，最后由胎盤合成的一種甾體類激素，母體血清中uE3水平在孕7～9周時(shí)開始升高，且隨孕周增加而增加。母體血清中uE3僅占8%～10%[13]。uE3水平極低或測不到時(shí)，可能增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。研究表明，母體血清uE3低水平或無法測到與胎兒染色體異常[14]有關(guān)，還與胎兒結(jié)構(gòu)異常（先天無腦畸形）[14]、X連鎖魚鱗病[15]、史-倫-奧三氏綜合征[15]等有關(guān)；具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，uE3的MoM值異常降低時(shí)，會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=7.00，95%CI：5.63～8.71）。

綜上所述，中孕期血清產(chǎn)前篩查指標(biāo)MoM值異常（AFP、fβ-hCG的MoM值異常升高，uE3的MoM值異常降低，三項(xiàng)篩查指標(biāo)中MoM值單項(xiàng)、兩項(xiàng)和三項(xiàng)異常）時(shí)，提示晚期流產(chǎn)、死產(chǎn)或死胎及胎兒先天性結(jié)構(gòu)畸形等不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)測和隨訪。產(chǎn)前血清篩查指標(biāo)作為預(yù)測不良妊娠結(jié)局的標(biāo)志物，靈敏度和特異性尚不足，但可作為不良妊娠結(jié)局的預(yù)示信號(hào)。

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（本文編輯：陳丹）

《浙江醫(yī)學(xué)》對醫(yī)學(xué)論文中有關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物描述的要求

在醫(yī)學(xué)論文的描述中，凡涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物者，在描述中應(yīng)符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚，（2）強(qiáng)調(diào)來源，（3）遺傳背景，（4）微生物學(xué)質(zhì)量，（5）明確等級，（6）明確飼養(yǎng)環(huán)境和實(shí)驗(yàn)環(huán)境，（7）明確性別，（8）有無質(zhì)量合格證，（9）有對飼養(yǎng)的描述（如飼料型、營養(yǎng)水平、照明方式、溫度、溫度要求），（10）所有動(dòng)物數(shù)量準(zhǔn)確，（11）詳細(xì)描述動(dòng)物的健康狀況，（12）對動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的處理方式有單獨(dú)清楚的交代，（13）全部有對照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

Relationship between second-trimester maternal serum triple screening markers and adverse pregnancy outcomes

SHEN Qinqin,ZHANG Tan.Department of Obstetrics and Gynecology,Ningbo Women and Children's Hospital,Ningbo 315012,China

2015-05-28）

315012 寧波市婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科

張?zhí)矗珽-mail：feyyzt@sina.com