吳光聲 華春珍 高峰 李珊 李建平

●藥物與臨床

30例肺炎鏈球菌腦膜炎臨床特點(diǎn)和耐藥分析

吳光聲 華春珍 高峰 李珊 李建平

肺炎鏈球菌是兒童社區(qū)獲得性肺炎最常見(jiàn)的病原菌之一，可引起鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等非侵襲性感染，也是引起兒童敗血癥、腦膜炎、腹膜炎、關(guān)節(jié)炎等侵襲性感染的重要病原體[1]。據(jù)WHO估計(jì)，每年約有160萬(wàn)人死于肺炎鏈球菌感染，其中5歲以下兒童占43.8%～62.5%，且多數(shù)分布在發(fā)展中國(guó)家[2]。肺炎鏈球菌腦膜炎病情往往危重，隨著預(yù)防接種的普及與有效的抗菌治療，其發(fā)病率和病死率逐漸下降；但仍有三分之一的幸存者存在后遺癥，如聽(tīng)力損失、腦癱、癲癇、腦積水和認(rèn)知障礙等[3]。早發(fā)現(xiàn)、早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究通過(guò)分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院30例肺炎鏈球菌腦膜炎的臨床特點(diǎn)和耐藥情況，探討臨床抗菌藥物的合理應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2007年4月至2014年3月經(jīng)腦脊液培養(yǎng)分離到肺炎鏈球菌而確診[4]的30例肺炎鏈球菌腦膜炎患者資料。確診標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)疑為化膿性腦膜炎患兒，入院后嚴(yán)格無(wú)菌操作采集腦脊液，增菌培養(yǎng)后劃種于血培養(yǎng)基和真菌培養(yǎng)基上，35℃隔夜培養(yǎng)16～20h；對(duì)有細(xì)菌生長(zhǎng)者挑取菌落，經(jīng)革蘭染色初步分類(lèi)后，通過(guò)法國(guó)生物梅里埃公司的細(xì)菌自動(dòng)鑒定系統(tǒng)（VITEK）的GPI卡和GNI卡進(jìn)行菌株鑒定。

1.2 方法 回顧性分析患兒發(fā)病年齡、性別、季節(jié)、既往疾病史、臨床表現(xiàn)、治療及耐藥情況。采用VITEK系統(tǒng)的藥敏卡進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，參照國(guó)際臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所的指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)果判讀。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 30例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒中，男19例，女11例；發(fā)病年齡最小62d，最大13歲，以≥6歲最多（13例，43.3%），其中發(fā)病年齡＜1歲、1歲～、3歲～和6～13歲分別為5、6、6和13例。≥6歲患兒中有7例存在基礎(chǔ)疾病，其中顱腦外傷4例，中度營(yíng)養(yǎng)不良2例，先天性耳聾術(shù)后1例。冬春季（11月至次年4月）多發(fā)，占76.7%（23例）；夏秋季占23.3%（7例）。

2.2 臨床表現(xiàn) 30例患兒均出現(xiàn)發(fā)熱，1例發(fā)病當(dāng)天死亡，其余29例熱程在6～28 d；70.0%（21例）發(fā)熱超過(guò)14d，最長(zhǎng)28d；29例（96.7%）體溫超過(guò)39℃，表現(xiàn)為弛張熱或稽留熱。頭痛在5歲以上兒童中多見(jiàn)（12例），頭痛時(shí)間在1～15d。嘔吐15例；癲癇發(fā)作12例；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥14例，包括硬膜下積液7例、腦積水1例，腦室管膜炎1例，左側(cè)肢體癱瘓1例，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹1例，面神經(jīng)麻痹1例，聽(tīng)神經(jīng)和視神經(jīng)損害各1例；瞳孔對(duì)光反應(yīng)不靈敏或遲鈍16例。

2.3 治療及預(yù)后 用大劑量青霉素加羅氏芬抗感染治療，加用萬(wàn)古霉素12例、美羅培南4例、利奈唑安16例、利福平4例、氯霉素3例。住院期間有12例患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作，均予抗癲癇治療，2例聯(lián)用丙戊酸和美羅培南后驚厥癥狀加重。

2.4 耐藥分析 肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、青霉素G、克林霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑和四環(huán)素耐藥，耐藥率分別為100.0%、80.0%、96.2%、83.3%和73.3%。肺炎鏈球菌對(duì)氯霉素耐藥3株，對(duì)氨芐西林耐藥1株，對(duì)頭孢曲松不敏感3株，對(duì)左氧氟沙星、利福平和萬(wàn)古霉素均完全敏感，見(jiàn)表1。

3 討論

肺炎鏈球菌腦膜炎有77.7%在冬春季發(fā)病，與肺炎鏈球菌引起呼吸道感染的季節(jié)分布一致[5]，故考慮呼吸道感染是肺炎鏈球菌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]。相關(guān)報(bào)道2歲以下嬰幼兒和免疫功能低下者是侵襲性肺炎鏈球菌高發(fā)人群[7]，本院肺炎鏈球菌腦膜炎以≥6歲患兒最多，可能與≥6歲兒童存在基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本研究顯示≥6歲患兒中7例存在基礎(chǔ)疾病，其中顱腦外傷4例，高于Haddad等[8]、Hjuler等[9]報(bào)道。原發(fā)基礎(chǔ)疾病可使患兒免疫功能下降，呼吸道感染及開(kāi)放性顱腦外傷細(xì)菌可通過(guò)血循環(huán)經(jīng)被炎癥破壞的骨板巖裂縫以及與腦膜血管相通的血管侵入或經(jīng)耳道、內(nèi)淋巴管擴(kuò)散到腦膜，閉合性顱腦外傷或顱骨骨折致腦脊液鼻漏等均可使細(xì)菌直接侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；因此，需密切注意有基礎(chǔ)疾病的呼吸道感染患兒顱內(nèi)感染情況，尤其是有顱腦外傷病史者。

表1 肺炎鏈球菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥情況[例（%）]

肺炎鏈球菌腦膜炎患兒全部有發(fā)熱癥狀，抗菌藥物治療后仍有70.0%的患兒發(fā)熱時(shí)間超過(guò)14d，且有頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作、瞳孔異常等臨床表現(xiàn)，Gosado-Flores[10]、劉鋼等[11]研究指出瞳孔異常是肺炎鏈球菌所致化膿性腦膜炎預(yù)后和致死的重要危險(xiǎn)因素。

本組資料顯示肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、青霉素G、克林霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑和四環(huán)素耐藥，氯霉素、美羅培南、頭孢曲松和頭孢噻肟都有不敏感菌株出現(xiàn)，且3株美洛培南和頭孢曲松都在中介，只有萬(wàn)古霉素、左氧氟沙星和利福平仍100.0%敏感。肺炎鏈球菌腦膜炎目前普遍應(yīng)用大劑量青霉素，以上耐藥情況不予支持，且在實(shí)際臨床中療效欠佳。本組資料顯示應(yīng)用大劑量青霉素和羅氏芬好轉(zhuǎn)出院3例，其余另加1～4種抗菌藥物。2000年美國(guó)兒科年會(huì)感染性分會(huì)建議在細(xì)菌性腦膜炎傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)治療中加用萬(wàn)古霉素，萬(wàn)古霉素不能透過(guò)正常的血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，但化膿性腦膜炎炎癥期血腦屏障開(kāi)放，萬(wàn)古霉素可滲入腦脊液并起到治療作用，滲入量與炎癥程度有關(guān)；本組資料顯示萬(wàn)古霉素療效明顯。本研究中3例加用氯霉素，氯霉素具有良好的血腦通透性，但其具有骨髓抑制的不良反應(yīng)，且目前開(kāi)始有耐藥株出現(xiàn)，應(yīng)用時(shí)需慎重。有資料顯示[12]利福平不僅具有良好的抗菌活性，同時(shí)還具有糖皮質(zhì)激素受體的配體和激活劑作用，以及地塞米松相似作用，早期應(yīng)用能降低肺炎鏈球菌腦膜炎病死率。本資料中有4例患兒口服利福平并取得了較好療效。16例患兒加用了利奈唑胺，利奈唑胺是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50核糖體亞單位，且最接近作用部位，不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥，本研究3株體外藥敏亦均敏感。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[13]利奈唑胺能很好地進(jìn)入腦脊液，達(dá)到有效的抑菌濃度，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和組織穿透性，但治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需增加給藥次數(shù)。利奈唑胺與萬(wàn)古霉素相比，其腎毒性更低。因此，利奈唑胺可作為在治療球菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的另一個(gè)選擇[14]。在選擇抗菌藥物時(shí)考慮病原菌構(gòu)成與耐藥性外，還需考慮藥物對(duì)血腦屏障的穿透作用。

此外，應(yīng)用抗生素時(shí)還需注意與抗癲癇藥物的相互作用。癲癇發(fā)作是化膿性腦膜炎常見(jiàn)的臨床癥狀，本研究資料有12例患兒住院期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作，頻繁發(fā)作可引起大腦皮質(zhì)發(fā)生不可逆性結(jié)構(gòu)損害，使病情惡化，形成惡性循環(huán)[15]。因此，早期合理治療十分重要，但需注意各種抗癲癇藥物間相互作用以及與抗生素合用的作用。目前最常用的靜脈抗癲癇藥物丙戊酸是酶抑制劑，可使其他藥物的血藥濃度升高，毒性增加。本資料有2例聯(lián)用丙戊酸和美羅培南后，驚厥癥狀加重；原因可能是兩藥聯(lián)用時(shí)，丙戊酸血藥濃度明顯下降，且不隨增加藥物劑量而改變。其作用機(jī)制可能是美羅培南抑制丙戊酸在腸道的吸收，使丙戊酸血藥濃度下降[16-17]；加快丙戊酸轉(zhuǎn)化為結(jié)合型葡萄糖醛酸丙戊酸，進(jìn)而降低血液中游離丙戊酸的濃度[18-19]；美羅培南通過(guò)阻礙運(yùn)載體，影響丙戊酸的分布，抑制丙戊酸從紅細(xì)胞進(jìn)入血漿[20]。

[1] Imo hlM,Moller J,Reinert R R，et al.Pneumococcal meningitis and vaccine effects in the era of conjugate vaccination:results of 20 years of nationwide surveillance in Germany[J].BMC Infect Dis, 2015,15:61.

[2] WHO.Pneumococcalconjugate vaccine for childhood immunization-WHOpositionpaper[J].Wkly Epidemiol Rec,2007,8:2:93-104．

[3] Barichello T,Collodel A,Generoso J S,et al.Targets for adjunctive therapyin pneumococcal,meningitis[J].J Neuroimmunol,2015,278: 262-270.

[4] 胡亞美,江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2006:912-939.

[5] 華春珍,俞惠民,陳志敏,等.小兒下呼吸道感染的細(xì)菌病原學(xué)分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2006,8(5):365-368．[6] 郭建花,張世勇,孫印旗,等.肺炎鏈球菌腦膜炎發(fā)病相關(guān)因素的巢式病例對(duì)照研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(11):1200-1201.

[7] 劉素云,董琳,楊錦紅.兒童侵襲性肺炎鏈球菌病的臨床特征及耐藥性分析[J].中華兒科雜志,2010,48(2):95-99.

[8] Haddad M B,Porucznik C A,Joyce K E,et al.Risk factors for pediatric invasive Pneumococcal disease in the Intermountain West, 1996-2002[J].Ann Epidemiol,2008,18:139-146.

[9] Hjuler T,Wohlfahrt J,Staum K M,et al.Risks of invasive pneumococcal disease in children with underlying chronic diseases[J]. Pediatrics,2008,122:e26-32.

[10] Casado-Flores J,Aristegui J,de Liria C R,et al.Clinical data and factors associated with pooroutcome in peneumococcal meningitis[J].Eur J Pediatr,2006,165(5):285-289.

[11] 劉鋼,張二清,陳荷英,等.兒童化膿性腦膜炎不良預(yù)后危險(xiǎn)因素探討[J].臨床兒科雜志,2011,29(2):148-152.

[12] Bretonnière C,Jozwiak M,Girault C R,et al,Rifampin use in acute community-acquired meningitis in intensive care units:the French retrospective cohort ACAM-ICU study[J].Crit Care, 2015,19(1):303.

[13] 龍波,于榮國(guó),王凌,等.利奈唑胺在大鼠血、腦組織和腦脊液中的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中華神經(jīng)臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,1(7):119-121.

[14] 廖雪梅.利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6:458-460.

[15] 樊春秋,賈建平,黃小欽,等.難治性癲癇60例臨床分析 [J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2007,24(5):556-557.

[16] Torii M,Takiguchi Y,Saito F,et al.Inhibition by carbapenem antibiotic imipenem of intestinal absorption of valproic acid in rats [J].J Pharm Phamacol,2001,53(6):823-829.

[17] ToriiM,TakiguchiY,IzumiM,et al.Carbapenem antibiotics inhibit valpmic acid transpon in Caco-2 cellmonolayers[J].Int J Pharm, 2002,233(1-2):253-256.

[18] Suzuki E,Yamamura N,Ogura Y,et al.Identification of valproic acid glucumnide hydrolase as a key enzyme for the interaction of valproic acid with carbapenem antibiotics[J].Drug Metab Dispos,2010,38(9):1538-1544.

[19] Nakamura Y,Nakahira K,Mizutani T.Decreased valproate level caused by VPA-glucuronidase inhibition by carbapenem antibiotics[J].Drug Metabolism Letters,2008,2(4):280-285.

[20] Ogawa K,Yumoto R,Hamada N,et al.Interaction of valproic acid and carbapenem aJltibiotics with multidrug resistance-associated proteins in rat erythrocytem embranes[J].Epilepsy Res, 2006,71(1):76-87.

（本文編輯：陳丹）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關(guān)量、單位和符號(hào)的規(guī)定及其書(shū)寫(xiě)規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社編寫(xiě)的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》。注意單位名稱(chēng)與單位符號(hào)不可混用。組合單位符號(hào)中表示相除的斜線多于1條時(shí)應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應(yīng)采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應(yīng)先列出法定計(jì)量單位數(shù)值，括號(hào)內(nèi)寫(xiě)舊制單位數(shù)值；如果同一計(jì)量單位反復(fù)出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時(shí)注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計(jì)量單位數(shù)值。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

2015-06-25）

310003杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)科（吳光聲、高峰，吳光聲系在職研究生，現(xiàn)在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院兒科工作），綜合科（華春珍），檢驗(yàn)科（李建平）；杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（李珊）

高峰，E-mail：peakgf@126.com