王齊增 范云操 葉晨希

入院時血清維生素D水平與老年慢性心力衰竭患者近期心血管事件的關(guān)系研究

王齊增 范云操 葉晨希

目的 探討入院時血清維生素D水平與老年慢性心力衰竭患者短期發(fā)生心血管事件的關(guān)系。方法 選取老年慢性心力衰竭患者132例為觀察組，同期老年健康體檢者100例為對照組，測定入院或體檢時的血清25-羥維生素D3[25-（OH）D3]、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；記錄觀察組患者入院24h內(nèi)的超聲心動圖指標(biāo)；記錄3個月隨訪時是否發(fā)生心血管事件。結(jié)果 與對照組比較，觀察組血清25-（OH）D3降低（P＜0.05）；血清25-（OH）D3嚴(yán)重缺乏（＜10μg/L，n=29）者NT-proBNP及hs-CRP水平、NYHAⅢ～Ⅳ級患者的比例及發(fā)生近期心血管事件的比例高于25-（OH）D3缺乏（10～20 μg/L，n=67）、不足（20～30 μg/L，n=20）及充足（＞30μg/L，n=16）者（均P＜0.05），而LVEF則低于后3者（均P＜0.05）；NYHAⅢ～Ⅳ者及發(fā)生心血管事件者的血清25-（OH）D3、NT-proBNP及hs-CRP水平高于NYHAⅠ～Ⅱ者及未發(fā)生心血管事件者（均P＜0.01），而LVEF則低于后兩者（均P＜0.01）。血清25-（OH）D3水平與LVEF呈正相關(guān)（P＜0.01），而與NT-proBNP及hs-CRP水平均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05或0.01）；低血清25-（OH）D3水平是老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的高危因素；血清25-（OH）D3水平預(yù)測老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的AUC為0.831（95%CI：0.536～0.927，P＜0.05），最佳診斷截點為（15.03±1.94）μg/L，靈敏度和特異度分別為81.7%和76.3%。結(jié)論 老年心力衰竭患者血清25-（OH）D3水平明顯降低，且心功能越差，水平越低，與近期預(yù)后密切相關(guān)，早期檢測血清25-（OH）D3水平有助于評估老年慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及發(fā)生近期心血管事件的可能性。

心力衰竭 25-羥維生素D3危險因素 心血管事件

隨著我國人口老齡化的加快，越來越多的老年人存在不同程度的維生素D不足或者缺乏。孟萍等[1]報道高達(dá)93.27%的年齡≥60歲的住院老年患者存在維生素D不足或缺乏。維生素D不足或者缺乏不僅不利于骨骼生成，還與糖尿病、免疫系統(tǒng)功能障礙以及惡性腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)，并參與了心血管疾病的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸[2-3]。本研究旨在探討血清25-羥維生素D3[25-（OH）D3]缺乏或不足與老年慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及近期預(yù)后的關(guān)系，為老年慢性心力衰竭患者的臨床危險分層及預(yù)后評估提供一定參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012年7月至2014年10月本院收治的老年慢性心力衰竭患者132例（觀察組），其中男79例，女53例，年齡60～83（66.5±6.2）歲；NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級60例，Ⅲ～Ⅳ級72例。并選取同期老年健康體檢者100例為對照組，其中男58例，女42例，年齡61～85（66.8±7.2）歲。兩組性別、年齡、BMI、吸煙與否及是否患有糖尿病、高血壓、高脂血癥的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組確診為老年慢性心力衰竭且處于穩(wěn)定期，對照組無心血管系統(tǒng)疾??；近6個月未服用任何形式的保健品及激素類、免疫類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺栓塞；6個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死；惡性腫瘤；肝腎功能不全；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；感染或能引發(fā)全身炎癥的其他疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者均在入院后次日清晨抽取空腹靜脈血3ml，采用酶聯(lián)免疫法（英國IDS有限公司試劑盒)測定血清25-（OH）D3，免疫透射比濁法（法國Orion公司試劑盒）測定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），ELISA法（美國睿捷Nano-checker710快速定量免疫檢測系統(tǒng)）測定NT-proBNP。采用飛利浦公司HD11超聲心動儀，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）。

1.2.2 評判標(biāo)準(zhǔn)及隨訪 將患者血清25-（OH）D3＞30μg/L作為充足、20.1～30μg/L作為不足、10～20μg/L作為缺乏、＜10μg/L作為嚴(yán)重缺乏?；颊叱鲈汉?0d以電話或者門診方式隨訪，記錄患者是否發(fā)生心血管事件，包括心力衰竭復(fù)發(fā)入院情況、心源性死亡或者惡性心律失常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗；兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；血清25-（OH）D3水平與臨床其他指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)；發(fā)生近期心血管事件的多因素分析采用二分類logistic回歸；采用ROC曲線預(yù)測老年慢性心力衰竭患者近期發(fā)生心血管事件的可能性。

2 結(jié)果

2.1 兩組實驗室檢查及超聲心動圖指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組實驗室檢查及超聲心動圖指標(biāo)比較

由表2可見，與對照組比較，觀察組血清25-（OH）D3水平、LVEF均降低（均P＜0.01）；而血漿NT-proBNP及hs-CRP水平、LVEDd及LVESd均增高（均P＜ 0.01）。

2.2 不同25-（OH）D3水平患者實驗室檢查、心功能指標(biāo)及90d心血管事件發(fā)生率比較 見表3。

表3 不同25-（OH）D3水平患者實驗室檢查、心功能指標(biāo)及90d心血管事件發(fā)生率比較[例（%）]

由表3可見，25-（OH）D3嚴(yán)重缺乏者血漿NT-proBNP、hs-CRP、NYHAⅢ～Ⅳ級患者的比例及90d發(fā)生心血管事件比例明顯高于其余3者（均P＜0.05），LVEF則低于其余3者（P＜0.05）。

2.3 不同心功能分級及近期不同預(yù)后者血清25-（OH）D3水平及相關(guān)指標(biāo)的比較 見表4、5。

表4 不同心功能分級者血清25-（OH）D3水平及相關(guān)指標(biāo)的比較

表5 近期不同預(yù)后者血清25-（OH）D3水平及相關(guān)指標(biāo)的比較

由表4、5可見，NYHAⅢ～Ⅳ者及發(fā)生心血管事件者血清NT-proBNP及hs-CRP水平均高于NYHAⅠ～Ⅱ者及未發(fā)生心血管事件者（均P＜0.01），而25-（OH）D3、LVEF則降低（均P＜0.01）。

2.4 血清25-（OH）D3與臨床其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 見表6。

表6 血清25-（OH）D3與臨床其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

由表6可見，血清25-（OH）D3水平與LVEF呈正相關(guān)（P＜0.05）；而與hs-CRP及NT-proBNP水平均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。

2.5 老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的多因素logistic回歸分析 見表7。

表7 老年心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的多因素logistic回歸分析

由表7可見，血清25-（OH）D3、LVEF水平降低，NT-proBNP及hs-CRP水平升高均是老年心力衰竭患者近期發(fā)生心血管事件的高危因素（P＜0.01或0.05）。2.6 25-（OH）D3對老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的預(yù)測價值 見圖1。

圖1 血清25-（OH）D3預(yù)測老年慢性心力衰竭患者近期發(fā)生心血管事件的ROC曲線

由圖1可見，25-（OH）D3水平預(yù)測老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的AUC為0.831（95%CI：0.536～0.927，P＜0.05），最佳診斷截點為（15.03±1.94）μg/L，靈敏度和特異度分別為81.7%和76.3%。

3 討論

血清25-（OH）D3作為一種維生素D的代謝產(chǎn)物，其血液濃度穩(wěn)定，檢測方法準(zhǔn)確且可靠，目前被公認(rèn)為是一種反映體內(nèi)維生素D水平的理想和有效指標(biāo)[4-5]。近些年的研究顯示維生素D缺乏或不足與心血管疾病呈密切相關(guān)性，而機體維持一定的維生素D水平具有良好的心血管保護(hù)效應(yīng)。Lavie等[6]報道顯示在低維生素D水平的人群中，發(fā)生高血壓、胰島素抵抗概率不僅增加明顯，而且其冠狀動脈的粥樣硬化程度、發(fā)生心血管事件的風(fēng)險亦明顯大于維生素D水平正常人群；Rodriguez等[7]報道在一項224例急性冠狀動脈綜合征和209例正常健康成人的對照研究發(fā)現(xiàn)，病例組血清25-（OH）D3明顯低于健康對照組；Lee等[8]將建立的急性心力衰竭的動物模型隨機分為兩組，一組給予維生素D治療，而另一組給予安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的心功能指標(biāo)明顯高于對照組，而其病死率明顯降低，提示補充維生素D使血清維生素D保持一定水平可改善心功能及降低病死率。

心力衰竭的發(fā)病機制及預(yù)后轉(zhuǎn)歸涉及各個方面，心力衰竭時不僅以交感-腎上腺素系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）為標(biāo)志的神經(jīng)體液機制的激活興奮，各種縮血管活性物質(zhì)釋放入血，而且還有大量炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子級聯(lián)式釋放，直接參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸[9]。本研究顯示，觀察組血清25-（OH）D3水平、LVEF明顯低于對照組；血清25-（OH）D3嚴(yán)重缺乏者的LVEF則低于其余各組，血漿NT-proBNP、hs-CRP水平及近期預(yù)后不良的患者比例高于其余各組，而NYHAⅢ～Ⅳ者及發(fā)生心血管事件者的血清NT-proBNP及hs-CRP水平高于NYHAⅠ～Ⅱ者及未發(fā)生心血管事件者，而25-（OH）D3、LVEF則降低，此外血清25-（OH）D3水平與LVEF呈正相關(guān)，而與NT-proBNP及hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)，不僅提示血清25-（OH）D3水平隨著心功能的惡化、炎癥程度的加重而降低，還從另一方面提示隨著血清25-（OH）D3水平的降低，患者心功能惡化，炎癥程度加重及出現(xiàn)不良預(yù)后比例增加，這與Zittermann等[10]及Gupta等[11]的報道相一致。Zittermann等的報道中顯示反映心功能的有效指標(biāo)NT-proBNP水平隨著血清25-（OH）D3水平的下降而升高；Gupta等則在豬心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)，維生素D不足可導(dǎo)致左心室心肌炎細(xì)胞浸潤及左心室肥厚，進(jìn)而造成心功能下降。

目前關(guān)于維生素D不足或缺乏引起心力衰竭患者心功能惡化及不良預(yù)后的機制尚不明確，可能的原因在于[12-13]：（1）維生素D3可調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)，抑制心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖從而抑制左心室肥厚，缺乏維生素D則其抑制功能減弱，心功能隨著腎素、醛固酮濃度的增加，左心室肥厚程度的加重而不斷惡化；（2）維生素D具有抗炎效應(yīng)，心力衰竭患者機體炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子動態(tài)平衡被打破（IL-10等抗炎因子下調(diào)，而炎性因子如TNF-α、IL-6等上調(diào)），而維生素D可通過免疫細(xì)胞（CD3＋/ CD4＋T細(xì)胞）的VDR，上調(diào)抗炎因子IL-10的表達(dá)，而下調(diào)TNF-α、IL-6等的表達(dá)，從而起到抗炎作用，維生素D不足或缺失可抑制這種抗炎功能，從而使得心力衰竭患者的心功能惡化，亦增加了心力衰竭患者預(yù)后的不確定性。此外本研究經(jīng)多因素logistic回歸分析矯正混雜因素后顯示：低血清25-（OH）D3水平、低LVEF及高NT-proBNP、hs-CRP是老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的高危因素。在單因素分析及簡單的線性相關(guān)性分析中，血清25-（OH）D3水平與預(yù)后具有一定的關(guān)聯(lián)，在最終的多因素回歸分析中，仍被篩選為獨立危險因素，25-（OH）D3水平預(yù)測老年慢性心力衰竭患者發(fā)生近期心血管事件的ROC AUC為0.831（95%CI：0.536～0.927，P＜0.05），＞0.700，靈敏度和特異度分別為81.7%和76.3%，則進(jìn)一步說明了血清25-（OH）D3水平在慢性心力衰竭患者臨床評估中的作用和價值。反映心功能指標(biāo)的NT-proBNP、LEVF目前均已被證實為慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的獨立預(yù)測因子，具有較高的臨床價值，而hs-CRP不僅作為良好的非特異性的炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，反映了心力衰竭患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，也可看作預(yù)后不良的獨立危險因素之一[14]?？梢?，維生素D水平匱乏能夠通過多種途徑導(dǎo)致心血管疾病和不良心血管事件。反之，慢性心力衰竭患者的長期炎性狀態(tài)和消化功能不良也可能影響到維生素D的吸收與代謝，因此筆者認(rèn)為兩者可能存在互為因果的關(guān)系，這一點還需要進(jìn)一步的研究加以論證。

綜上所述，血清25-（OH）D3水平與老年慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及近期發(fā)生心血管事件密切相關(guān)，測定血清25-（OH）D3水平對于評估老年慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度及近期預(yù)后具有一定的臨床價值。但本研究為單中心研究、樣本量較小，血清25-（OH）D3水平在評估慢性心力衰竭病情程度及預(yù)后方面還需在擴大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。

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Correlation of serum vitamin D level at admission with recent cardiovascular events in elderly patients with chronic heart failure

WANG Qizeng,FAN Yuncao,YE Chenxi.Department of Cardiology,the First People's Hospital of Wenling,Wenling 317500,China

Objective To assess the correlation of serum vitamin D level at admission with recent cardiovascular events in elderly patients with chronic heart failure(CHF). Methods One hundred and thirty two elderly patients with CHF admitted in our hospital from 2012 July to October 2014(case group)and100 healthy elderly subjects(control group)were enrolled in the study.Serum 25-hydroxy vitamin D3[25(OH)D3],NT-proBNP,hs-CRP at admission were detected;echocardiogram indexes was recorded within 24h after admission;cardiovascular events during the 3 months of follow-up were also documented. Results Compared with control group,serum 25(OH)D3level in case group was significantly lower(P＜0.05).NT-proBNP, hs-CRP levels and proportion of NYHAⅢ～Ⅳ patients,rate of recent cardiovascular events in patients with D3＜10μg/L were significantly higher than those with D3,insufficient and abundant group (P＜0.05),and LVEF was lower than the three groups(P＜0.05).NT-proBNP,hs-CRP,25(OH)D3levels,rate of recent cardiovascular events in NYHAⅢ～Ⅳ group and cardiovascular event group were higher than those in NYHAⅠ～Ⅱgroup and non-event group(P＜0.01),and LVEF was lower than the two groups(P＜0.01).Pearson correlation analysis showed that the 25(OH)D3level was positively correlated with LVEF (P＜0.01),and were negatively correlated with NT-proBNP and hs-CRP levels (P＜0.05 or 0.01).Multivariable Logistic regression analysis showed that low serum 25(OH)D3level was high risk factor for recent cardiovascular events in patients with CHF;ROC curve analysis showed that:the area under the curve(ROCAUC)of serum 25(OH)D3predicting the recent cardiovascular events was 0.831(95%CI:0.536～0.927,P＜0.05),the best diagnostic cut-off value was 15.03±1.94μg/L. sensitivity and specificity were 81.7%and 76.3%respectively. Conclusion Serum 25(OH)D3level is significantly decreased in the elderly patients with heart failure,and gradually decreased with heart function deterioration,its level is closely related to the recent prognosis,early detection of serum 25(OH)D3level could show a certain clinical value in evaluation of severity and recent cardiovascular events in CHF patients.

Chronic heart failure 25-hydroxy vitamin D3Risk factor Cardiovascular events

2016-02-05）

（本文編輯：馬雯娜）

317500 溫嶺市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

王齊增，E-mail：doctorwangqizeng@sina.com