王梓賢 馬晉平/編譯

阿片類藥物不再是唯一選擇
——慢性疼痛治療的進(jìn)展

王梓賢 馬晉平/編譯

●臨床上，由于缺乏有效的手段治療慢性疼痛，常常過度使用強(qiáng)阿片類藥物。新近的一些發(fā)現(xiàn)將會(huì)提供越來越多有前景的潛在疼痛治療策略。

邁克爾在他15歲的時(shí)候曾被學(xué)校里的同學(xué)踢中背部。他的低位腰椎間盤被撕裂，劇烈的疼痛使他不得不進(jìn)行手術(shù)治療。在接下來的幾個(gè)月里，邁克爾又接受了幾次手術(shù)，但背部的劇痛仍然無法緩解。

在經(jīng)歷了12次手術(shù)后（大部分手術(shù)為他的背部放置了金屬器件），他的背部疼痛依然明顯。邁克爾青春期的大多數(shù)時(shí)間不得不在醫(yī)院里度過，同時(shí)還患上了病態(tài)肥胖癥。

“當(dāng)我第一次見到他的時(shí)候，他20歲，成天臥床，因背部疼痛幾乎不能入睡，只能使用大劑量的強(qiáng)阿片類藥物控制疼痛，”澳洲紐卡斯?fàn)柡嗵靥弁丛\所的馬克·羅素（Marc Russo）醫(yī)生說，“他的狀況簡(jiǎn)直生不如死?！?/p>

很不幸，像邁克爾這樣的患者并不罕見。全球有1/5的成年人（約10億人）飽受慢性持續(xù)性疼痛困擾，并因此伴有睡眠缺乏、抑郁等癥狀以及遭遇失業(yè)、家庭變故等。

“對(duì)于大部分慢性疼痛患者，疼痛并非如邁克爾的情況一樣起源于大的外傷，而是起源于生活中一些小的肢體動(dòng)作，”南澳洲大學(xué)慢性疼痛研究學(xué)者洛里默·莫斯利（Lorimer Moseley）表示，“他們有可能因一次彎腰撿物品的動(dòng)作被背痛纏上?！边@種疼痛一般是暫時(shí)性的。但是，約有10%的人，這種急性疼痛會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁础?/p>

正如邁克爾所經(jīng)歷的情況一樣，目前慢性疼痛的治療方法還很匱乏。悉尼皇家北岸醫(yī)院的疼痛管理專家查爾斯·布魯克（Charles Brooker）表示，“目前臨床上有多種可選的止痛方案，但是很多人使用所有方案時(shí)都無效?！庇捎谌狈τ行У穆蕴弁此幬?，目前美國以及很多西方國家（如澳大利亞）開始使用強(qiáng)阿片類藥物治療慢性疼痛。

這種治療策略已被證實(shí)為誤導(dǎo)性的，容易引起阿片類藥物成癮發(fā)生率的提高。牛津大學(xué)疼痛研究專家安德魯·摩爾（Andrew Moore）表示，“阿片類藥物對(duì)慢性疼痛幾乎不起作用，并且有著嚴(yán)重的副作用。”目前，疼痛研究學(xué)者正逐步探明慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制，新的治療手段——包括新的藥物和設(shè)備——將有望替代阿片類藥物應(yīng)用于慢性疼痛的治療。

從止痛轉(zhuǎn)為致痛

阿片類藥物通過與脊髓和大腦中的疼痛相關(guān)神經(jīng)元的μ-阿片類受體結(jié)合，從而起到止痛作用。通過與這些受體結(jié)合，阿片類藥物能阻止突觸間隙相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛相關(guān)的神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。羅素醫(yī)生表示，“強(qiáng)阿片類藥物在姑息治療和急性疼痛的處理中效果很好?！?/p>

但是慢性疼痛的治療需長期用藥，這時(shí)阿片類藥物的負(fù)面影響就充分顯露出來。人體對(duì)阿片類藥物會(huì)很快出現(xiàn)耐受，只能不斷加大劑量。當(dāng)羅素醫(yī)生開始接手邁克爾的疼痛治療時(shí)，他的首要舉措是讓邁克爾脫離對(duì)阿片類藥物的依賴。

闡明阿片類藥物的耐藥機(jī)制將幫助研究者找到避免耐藥的方法。當(dāng)進(jìn)入人體的阿片類藥物的量增加時(shí)，中樞系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞將會(huì)獲知這一信息。膠質(zhì)細(xì)胞的主要工作之一是識(shí)別和發(fā)現(xiàn)中樞系統(tǒng)的“外來入侵者”。大劑量的阿片類藥物會(huì)引起膠質(zhì)細(xì)胞的防御反應(yīng)，釋放免疫相關(guān)的炎癥性細(xì)胞因子，使本應(yīng)該被阿片類藥物抑制的感受性神經(jīng)元反而被激活。羅素醫(yī)生表示，“大劑量的阿片類藥物最終反而會(huì)引起疼痛?！?/p>

不過，由于μ-阿片類受體是抑制疼痛的強(qiáng)有力靶點(diǎn)，新型阿片類藥物的研發(fā)仍未被完全放棄。研究者正在尋找激活μ-阿片類受體程度較弱且可以抑制其他靶點(diǎn)的藥物。阻滯μ-阿片類受體可以阻斷疼痛信號(hào)向大腦傳遞。理想情況下，雙靶點(diǎn)藥物可同時(shí)通過激活大腦的下行性抑制性神經(jīng)元而達(dá)到止痛的目的。這就是兩種新開發(fā)的阿片類衍生的藥物——曲馬多和他噴他多的作用機(jī)制。

詹姆斯·扎迪那（James Zadina），來自杜蘭大學(xué)的一位神經(jīng)學(xué)家從另一個(gè)角度進(jìn)行了研究。他表示：“我們并沒有從阿片類藥物入手，而是從大腦的研究入手?！笔状沃卮笸黄瓢l(fā)生于1997年，當(dāng)時(shí)他發(fā)現(xiàn)了大腦中一種可以結(jié)合μ-阿片類受體的多肽。這個(gè)多肽被命名為內(nèi)啡肽-1，如今已被發(fā)現(xiàn)是μ-阿片類受體的天然激動(dòng)劑。

內(nèi)啡肽-1可以像嗎啡一樣起到強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，且不會(huì)引起嗎啡相關(guān)的副作用。扎迪那表示，“舊的觀念認(rèn)為，作用于同一受體的藥物將引起基本相似的效應(yīng)。”事實(shí)上，不同分子結(jié)構(gòu)的藥物能以不同的方式與同一受體結(jié)合，從而產(chǎn)生不同效應(yīng)——這種現(xiàn)象被稱為差異性激活。對(duì)于μ-阿片類受體，內(nèi)啡肽-1似乎介導(dǎo)了特異性鎮(zhèn)痛作用。

作為藥物，天然的內(nèi)啡肽是沒有價(jià)值的——它們?cè)谘合到y(tǒng)中的降解太快了。扎迪那和他的同事研究了內(nèi)啡肽的結(jié)構(gòu)類似物。令人欣喜的是，部分內(nèi)啡肽的結(jié)構(gòu)類似物仍然可以產(chǎn)生和內(nèi)啡肽相似的效應(yīng)。扎迪那已經(jīng)鑒定了四種新的內(nèi)啡肽類似物，并準(zhǔn)備針對(duì)其中效應(yīng)最強(qiáng)的藥物開展臨床試驗(yàn)。其中，一種稱為類似物-4的化合物可以產(chǎn)生遠(yuǎn)比嗎啡持久的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。耐藥性也因此減少了，并且這個(gè)化合物不會(huì)引起致痛細(xì)胞因子的釋放。

此外，類似物-4似乎不會(huì)引起成癮。關(guān)于該觀點(diǎn)最有力的證據(jù)來自于一個(gè)大鼠實(shí)驗(yàn)——實(shí)驗(yàn)中大鼠可通過按動(dòng)機(jī)關(guān)獲得止痛藥物。扎迪那表示，服用了嗎啡的大鼠會(huì)不斷地按動(dòng)機(jī)關(guān)獲取嗎啡，但是服用了類似物-4的大鼠則不會(huì)出現(xiàn)此情況。

慢性疼痛的預(yù)防

相對(duì)于慢性疼痛的治療，預(yù)防是更為重要的一環(huán)。所有的慢性疼痛來源于急性疼痛。羅素醫(yī)生表示：“從源頭去控制慢性疼痛是更優(yōu)的策略。”

不少研究已經(jīng)指出了慢性疼痛相關(guān)的易感因素。既往存在的焦慮和抑郁癥是其中相關(guān)的易感因素。布魯克表示，“慢性偏頭痛的患者在膝蓋手術(shù)后更容易患慢性膝蓋疼痛，因?yàn)檫@部分人群神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性更強(qiáng)?！?/p>

多重致敏機(jī)制可能參與其中。有一個(gè)簡(jiǎn)單的測(cè)試可以判斷一種特殊的疼痛信號(hào)通路——彌漫性傷害抑制控制（diffuse noxious inhibitory control，DNIC），是否在其中起作用。對(duì)于大多數(shù)人來說，如果把左手置于冷水中，他們將不會(huì)感受到試驗(yàn)激光在他們右手產(chǎn)生的輕度疼痛——此時(shí)脊髓的DNIC“過濾器”正在幫助患者的大腦更好地把注意力集中在來自左手的刺激?！?0%的受試者仍然無法阻止疼痛信號(hào)到達(dá)大腦，”羅素表示，“DNIC過濾器在病人處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)更容易失效?！?/p>

另一個(gè)與患者是否發(fā)生慢性疼痛相關(guān)的因素是初始的急性疼痛的程度。受到外傷或經(jīng)歷手術(shù)后的首個(gè)24小時(shí)是至關(guān)重要的?！凹毙蕴弁吹某潭仍絼×?，轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹娘L(fēng)險(xiǎn)將越高?！蹦估硎?，“如果減少傳導(dǎo)傷害信息的神經(jīng)細(xì)胞的激活，我們將可以降低這些神經(jīng)細(xì)胞致敏的可能性?！边@個(gè)觀點(diǎn)為解決如何防止相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞在創(chuàng)傷恢復(fù)后持續(xù)激活的問題提供了思路。

綜合以上觀點(diǎn)，莫斯利和羅素均認(rèn)為，在慢性疼痛發(fā)生前進(jìn)行預(yù)防是可以實(shí)現(xiàn)的?！叭绻愕囊赘幸蛩叵嚓P(guān)試驗(yàn)結(jié)果是陽性，我們的團(tuán)隊(duì)會(huì)馬上為你進(jìn)行首個(gè)24小時(shí)內(nèi)的疼痛處理，”羅素表示，“這些團(tuán)隊(duì)將使用包含藥物治療和神經(jīng)阻滯治療在內(nèi)的一切辦法將這些患者的疼痛控制在輕度及以下。”

慢性疼痛的患者也可以考慮接受相關(guān)的精神療法。多倫多綜合醫(yī)院曾在2014年首次實(shí)施這種旨在預(yù)防慢性術(shù)后疼痛的項(xiàng)目。他們的團(tuán)隊(duì)還沒有獲得臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。但是，數(shù)以百計(jì)的患者已經(jīng)參與到這個(gè)項(xiàng)目中，并且結(jié)果喜人?！艾F(xiàn)階段結(jié)果提示我們可能找到了一個(gè)正確的方向?！痹撫t(yī)院的疼痛研究學(xué)者喬·卡茨（Joel Katz）表示。

植入式疼痛控制裝置

對(duì)于那些錯(cuò)過了早期干預(yù)的慢性疼痛患者，仍有其他的治療選擇，其中包括一種非藥物的干預(yù)方法。去年，布魯克成功實(shí)施了第一例可刺激脊髓抑制性神經(jīng)元的電子設(shè)備的移植手術(shù)。

該電子設(shè)備的主體是一個(gè)火柴盒大小的鈦盒。它放置于皮下脂肪層。該電子設(shè)備上的一個(gè)細(xì)導(dǎo)線被植入到脊髓。

一位布魯克醫(yī)生的患者，名叫賈斯瓦爾·格瑞沃（Jaswir Grewal），他有多年的背部慢性疼痛病史。在植入術(shù)后，他的疼痛評(píng)分從8分下降至2～3分。

脊髓刺激的試驗(yàn)始于1967年，但是它一直被視為其他療法無效時(shí)的最后手段。主要原因是移植物相對(duì)脊髓的位置會(huì)隨病人的活動(dòng)而變化。因此，目標(biāo)神經(jīng)的刺激強(qiáng)度常常過低或過高，并且鄰近神經(jīng)有時(shí)也會(huì)受到刺激。布魯克表示，“當(dāng)肋間神經(jīng)受刺激時(shí)會(huì)引起劇烈疼痛?！彼裕∪顺３A向于把植入設(shè)備關(guān)閉。

布魯克為格瑞沃植入的疼痛控制設(shè)備則高端很多。這款由澳大利亞薩盧達(dá)醫(yī)學(xué)公司制造的電子設(shè)備，解決了之前電極相對(duì)目標(biāo)神經(jīng)移動(dòng)的問題，并能通過調(diào)整信號(hào)的輸出使刺激強(qiáng)度保持在治療范圍內(nèi)。

薩盧達(dá)公司在2015年10月開啟了該疼痛控制設(shè)備的國際多中心臨床試驗(yàn)（格瑞沃為受試者之一）。同時(shí)，薩盧達(dá)公司還在繼續(xù)提升該設(shè)備的性能，包括設(shè)備的微型化。薩盧達(dá)公司副總裁丹·布朗斯坦（Dan Brounstein）表示，“將把它再縮小一半?！?/p>

新型的脊髓刺激裝置目前處于臨床試驗(yàn)階段

薩盧達(dá)公司這款設(shè)備引起了疼痛研究者極大的關(guān)注。參與該設(shè)備臨床試驗(yàn)的羅素表示，“這是一款很有臨床意義的發(fā)明。在過去，我們無法預(yù)知使目標(biāo)神經(jīng)激活的合適刺激強(qiáng)度。通過使用這款設(shè)備，我們可以達(dá)到100%準(zhǔn)確率?！?/p>

基于這款革命性的發(fā)明，更多類似的技術(shù)設(shè)備正被研發(fā)，其中包括提高疼痛控制的效率；使用刺激偶聯(lián)設(shè)備為植入的疼痛控制器供電，從而可使疼痛控制器改為腰間佩戴而無須皮下植入手術(shù)。羅素表示，“這樣可使患者更方便使用這款設(shè)備，而無須入院行植入手術(shù)。”

隨著技術(shù)的進(jìn)步，篩選出獲益的患者人群亦成為可能。神經(jīng)病理性疼痛患者從疼痛控制裝置的獲益最大。羅素表示，“過去許多年，我們大致可以使一半患者的疼痛減輕一半。過去四年的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，約75%的患者可以獲得75%的疼痛緩解。這些研究表明，疼痛控制裝置不再是最后的治療選擇?！?/p>

現(xiàn)今已28歲的邁克爾非常樂意嘗試這項(xiàng)新技術(shù)。他接受了疼痛控制裝置的移植，并輔以藥物治療。他的疼痛得到了極大控制，使他夜間可以入睡。他能活動(dòng)了，并且減重30kg，還能到海外度假。羅素表示，“雖然仍感到疼痛，但是他已經(jīng)能回歸到正常生活了?！?/p>

羅素表示，“疼痛在二戰(zhàn)后才成為一項(xiàng)醫(yī)學(xué)專業(yè)。這個(gè)年輕學(xué)科正在快速發(fā)展?！?/p>

考慮到新藥、干預(yù)設(shè)備以及早期干預(yù)措施的快速發(fā)展，疼痛研究者相信這些研究成果將會(huì)很快造福于患者。布魯克表示，“哪些新的療法會(huì)從這些臨床試驗(yàn)中脫穎而出，讓我們拭目以待。”

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]