廖 靜

（四川省人民醫(yī)院兒科，成都610072）

不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病不良反應(yīng)比較

廖 靜

（四川省人民醫(yī)院兒科，成都610072）

目的 比較不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)。方法 選取2010年10月至2015年10月該院收治的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患兒108例作為研究對象。根據(jù)患兒白血病危險度分型將其分為標(biāo)危組和中高危組，每組54例。中高危組采用長春新堿、門冬酰胺酶、柔紅霉素及潑尼松（VDLD）方案誘導(dǎo)化療、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤（CAM）方案早期強化后給予甲氨蝶呤5.0 g/m2；標(biāo)危組采用VDLD方案誘導(dǎo)化療、CAM方案早期強化后給予甲氨蝶呤3.0 g/m2。比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率及48 h甲氨蝶呤血藥濃度的差異。結(jié)果 中高危組患兒治療后胃腸道反應(yīng)、黏膜損害、骨髓抑制、肝功能損害、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率略高于標(biāo)危組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；48 h甲氨蝶呤血藥濃度與標(biāo)危組比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 大劑量甲氨蝶呤可引發(fā)不同程度不良反應(yīng)，但嚴(yán)格按白血病危險度分型選擇劑量，且常規(guī)水化、堿化、根據(jù)甲氨蝶呤血藥濃度調(diào)整亞葉酸鈣應(yīng)用次數(shù)能發(fā)揮其在白血病治療中的重要作用。

甲氨蝶呤/投藥和劑量； 兒童； 急性??； 白血病，淋巴樣/藥物療法； 治療結(jié)果； 甲氨蝶呤/副作用

兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童腫瘤性疾病中最常見的一種，遺傳、感染、環(huán)境及免疫缺陷因素等是引發(fā)兒童ALL的主要因素。近年來，隨著化療水平的改善及提高，臨床治療兒童ALL多以聯(lián)合化療為主，可緩解患兒臨床癥狀，鞏固療效，提高治愈率[1]。但因易產(chǎn)生睪丸白血病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等髓外白血病，故患者易出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)癥狀，造成化療失敗。因此，提高兒童髓外白血病的庇護性是提高兒童ALL治療成功率的關(guān)鍵[2]。大劑量甲氨蝶呤是臨床治療ALL常用方法，可有效預(yù)防髓外白血病的發(fā)生，并提高患兒長期無病生存率；但其具有較多的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)程度較嚴(yán)重，不利于治療的進行[3-4]。本研究采用不同劑量甲氨蝶呤治療兒童ALL，對其產(chǎn)生的不良反應(yīng)進行了分析比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月至2015年10月本院收治的兒童ALL患兒108例作為研究對象。108例患兒均經(jīng)病例最小抑菌濃度檢查確診符合ALL相關(guān)診

斷標(biāo)準(zhǔn)，且本研究得到本院倫理委員會批準(zhǔn)；108例患兒的家屬對本研究均知情，并簽署同意書。根據(jù)108例患兒白血病危險度分型將其分為標(biāo)危組和中高危組，每組54例。標(biāo)危組患兒中男30例，女24例；年齡2～14歲，平均（7.5±1.4）歲；中高危組患兒中男32例，女22例；年齡2～13歲，平均（7.2±1.1）歲。兩組患兒年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 中高危組采用長春新堿、門冬酰胺酶、柔紅霉素及潑尼松（VDLD）方案誘導(dǎo)化療、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤（CAM）方案早期強化后給予甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，批號：20120401）5.0 g/m2；標(biāo)危組采用VDLD方案誘導(dǎo)化療、CAM方案早期強化后給予甲氨蝶呤3.0 g/m2。甲氨蝶呤用法：總量的1/10（不超過500 mg）作為突擊量于30 min內(nèi)快速靜脈滴入，余量于24 h內(nèi)勻速滴入。突擊量甲氨蝶呤滴入后0.5~2 h行三聯(lián)鞘內(nèi)注射（甲氨蝶呤、阿糖胞苷，地塞米松）。應(yīng)用突擊量24 h后給予亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20130502）解救，用量為每次15 mg/m2，每6小時1次，首次給予靜脈注射，以后改為口服亞葉酸鈣片（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，批號：20140603），共用6~8次，直到甲氨蝶呤血藥濃度小于或等于0.1 μmol/L。大劑量甲氨蝶呤治療前、治療后3 d口服碳酸氫鈉（哈藥集團制藥總廠，批號：20130602）1.0g，每天3次，并在治療當(dāng)天給予5%碳酸氫鈉（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批號：20140503）5mL/kg靜脈滴注，保持尿pH≥7.0。用大劑量甲氨蝶呤當(dāng)天、治療后3 d需水化[4 000 mL/（m2·d）]，并保護重要臟器，如肝、腎、口腔黏膜、胃腸道等。在用大劑量甲氨蝶呤同時每晚頓服6-巰基嘌呤（浙江浙北藥業(yè)有限公司，批號：20130704）50 mg/m2，共用7 d。

1.2.2 甲氨蝶呤血藥濃度測定 應(yīng)用甲氨蝶呤后24、48 h采集靜脈血2 mL，送至本院藥劑科采用熒光偏振免疫法測定甲氨蝶呤血藥濃度，48 h甲氨蝶呤血藥濃度大于或等于1 μmol/L為排泄延遲[5]。

1.2.3 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)4.0版對不良反應(yīng)進行判定，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、黏膜損害、骨髓抑制、肝功能損害、發(fā)熱等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 中高危組患兒治療后胃腸道反應(yīng)、黏膜損害、骨髓抑制、肝功能損害、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率略高于標(biāo)危組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.2 兩組患兒48 h甲氨蝶呤血藥濃度比較 中高危組患兒治療后48 h甲氨蝶呤血藥濃度小于1 μmol/L 44例，標(biāo)危組46例；中高危組患兒治療后48 h甲氨蝶呤排泄延遲10例，標(biāo)危組8例；兩組患兒48 h甲氨蝶呤血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患兒48 h甲氨蝶呤血藥濃度比較[n（%）]

3 討 論

白血病是造血系統(tǒng)的一種惡性增生性疾病，兒童ALL在小兒白血病中發(fā)生率高達65.0%，占兒童惡性腫瘤疾病首位，起病隱匿，病情發(fā)展迅速；若不及時給予有效治療可在短期內(nèi)引發(fā)患兒死亡，對其生命安全具有一定的威脅。目前，臨床治療兒童ALL主要以化療為主，給予VDLD方案誘導(dǎo)化療可在一定程度上緩解患兒臨床癥狀，具有一定療效；但化療后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，造成患兒治療依從性降低，不利于患兒康復(fù)。臨床研究表明，因人體存在天然血生精小管屏障、血腦屏障，多數(shù)化療藥物進入機體后難以通過這些屏障，導(dǎo)致化療藥物難以到達睪丸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位，從而導(dǎo)致髓外白血病的復(fù)發(fā)[6]。因此，在給予聯(lián)合化療過程中增強髓外白血病的治療庇護性是提高兒童ALL治療成功率的關(guān)鍵。

甲氨蝶呤是一種典型的抗葉酸代謝藥，其細(xì)胞周期具有特異性，主要作用于細(xì)胞S周期，對腫瘤活性具有廣譜抑制作用，被廣泛用于臨床治療白血病、骨肉瘤、淋巴瘤及絨毛膜上皮癌等惡性腫瘤。分析其原因[7]：甲氨蝶呤可經(jīng)細(xì)胞膜表面還原葉酸鹽載體順利進入細(xì)胞內(nèi)或在細(xì)胞膜外濃度大于20 μmol/L時經(jīng)被動型擴散到達細(xì)胞內(nèi)，然后在葉酞聚谷氨酸的合成酶催促作用下甲氨蝶呤分子的谷氨酸殘基與谷氨酸逐個連接，形成足量的長鏈甲氨蝶呤聚谷氨酸，甲氨蝶呤及甲氨蝶呤聚谷氨酸對二氫葉酸還原酶活力具有競爭性抑制作用，可抑制二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞Ｋ臍淙~酸，阻止機體惡性細(xì)胞合成蛋白質(zhì)與核酸，從而具有殺死腫瘤細(xì)胞的效果。大劑量甲氨蝶呤藥代動力學(xué)研究表明，當(dāng)一定濃度甲氨蝶呤通過血生精小管屏障、血腦屏障時可抑制庇護性白血病細(xì)胞[8]。大劑量甲氨蝶呤與亞葉酸鈣聯(lián)合治療ALL可使白血病細(xì)胞對化療藥物耐藥性降低，使白血病患兒成功緩解率提高，療效顯著。但因其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，限制了其在臨床中的應(yīng)用，且是阻礙患兒無病生存率進一

步提高的重要原因之一。通過檢測血藥濃度，并在恰當(dāng)時間采用亞葉酸鈣進行解救治療，可有效提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

為減少與避免患兒應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)一系列影響療效的不良反應(yīng)，對甲氨蝶呤的血藥濃度進行實時監(jiān)測，以預(yù)測患兒可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及損傷程度，為患兒治療創(chuàng)造有利條件。由于不同劑量可能影響化療不良反應(yīng)發(fā)生率，故本研究根據(jù)危險度分型選擇不同劑量甲氨蝶呤，比較不同劑量組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率、甲氨蝶呤48 h血藥濃度有無差異。結(jié)果顯示，中高危組患兒治療（甲氨蝶呤5.0 g/m2）后胃腸道反應(yīng)、黏膜損害、骨髓抑制、肝功能損害、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率略高于標(biāo)危組（甲氨蝶呤3.0 g/m2），但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組甲氨蝶呤排泄延遲發(fā)生率比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與潘濤等[9]研究結(jié)果一致。分析原因：甲氨蝶呤是一種抑制性S期藥物，因消化道與黏膜迅速增生，具有較高的敏感性，故易引發(fā)口腔、消化道黏膜炎癥；而肝臟與骨髓作為甲氨蝶呤主要代謝、分解場所，患兒經(jīng)長期治療易損害肝功能，降低白細(xì)胞與血小板，引發(fā)繼發(fā)性感染。甲氨蝶呤具有一定的半抗原性，甲氨蝶呤血藥濃度高，可使血清蛋白變性，轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴暂d體蛋白，二者相互結(jié)合后可導(dǎo)致機體產(chǎn)生甲氨蝶呤蛋白復(fù)合物抗體，引發(fā)過敏反應(yīng)，損害皮膚。本研究結(jié)果表明，骨髓抑制與肝功能損害是大劑量甲氨蝶呤引發(fā)的主要不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)程度與劑量大小無必然關(guān)系；故合理選擇甲氨蝶呤治療劑量，根據(jù)血藥濃度調(diào)整亞葉酸鈣治療劑量與應(yīng)用次數(shù)，既可提高療效，又能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的產(chǎn)生，保證用藥安全、有效。且本研究中高危組患兒治療后48 h甲氨蝶呤血藥濃度與標(biāo)危組比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明甲氨蝶呤經(jīng)機體吸收后部分可經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼猁}；另一部分可經(jīng)胃腸道細(xì)菌代謝。在體內(nèi)發(fā)揮藥效一定時間后能經(jīng)腎臟及膽汁排出體外，體內(nèi)無蓄積。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤可引發(fā)不同程度不良反應(yīng)，但嚴(yán)格按白血病危險度分型選擇治療劑量，且常規(guī)水化、堿化、根據(jù)甲氨蝶呤血藥濃度調(diào)整亞葉酸鈣治療劑量與應(yīng)用次數(shù)就能發(fā)揮其在白血病治療中的重要作用。

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1009-5519（2016）22-3495-03

2016-07-28）