趙帥，孫靜娜，金素麗，耿玉蘭，李彥明，劉澤世，劉艷培

(1 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031；2 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院；3保定市容城縣人民醫(yī)院)

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LAM聯(lián)合ECV治療慢性乙肝發(fā)生YMDD變異的危險(xiǎn)因素分析

趙帥1，孫靜娜1，金素麗1，耿玉蘭1，李彥明1，劉澤世2，劉艷培3

(1 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031；2 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院；3保定市容城縣人民醫(yī)院)

目的 分析拉米夫定(LAM)聯(lián)合恩替卡韋(ECV)治療慢性乙肝(CHB)發(fā)生HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異的危險(xiǎn)因素。方法 選擇治療前YMDD未變異的CHB患者364例，LAM聯(lián)合ECV治療96周，根據(jù)是否發(fā)生YMDD變異分為YMDD變異組101例、YMDD未變異組263例。對(duì)兩組基本資料(如性別、年齡、病程)及HBV相關(guān)檢查結(jié)果(HBV基因型、HBeAg、ALT、CD4+/CD8+及HBV DNA載量)進(jìn)行單因素及多因素分析。結(jié)果 單因素分析顯示，性別、年齡、病程、HBV基因型與聯(lián)合用藥后發(fā)生YMDD變異無關(guān)，與HBeAg陽(yáng)性、用藥前ALT低于40 U/L、CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL有關(guān)(P均<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL、HBeAg陽(yáng)性是LAM聯(lián)合ECV治療慢性CHB發(fā)生YMDD變異的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。結(jié)論 ALT、CD4+/CD8+、HBV DNA載量、HBeAg是LAM聯(lián)合ECV治療慢性CHB發(fā)生YMDD變異的危險(xiǎn)因素。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；YMDD變異；危險(xiǎn)因素

HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異是慢性乙型肝炎(CHB)患者長(zhǎng)期使用核苷(酸)類藥物治療后常見的耐藥突變模式之一[1，2]。YMDD變異耐藥株的出現(xiàn)使CHB患者抗病毒治療效果明顯降低，可導(dǎo)致患者病情加重或死亡[3，4]。因目前對(duì)YMDD變異耐藥株尚無有效治療手段，故了解誘發(fā)YMDD變異的相關(guān)危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)對(duì)高危人群的監(jiān)測(cè)和預(yù)防尤為重要。本研究分析慢性CHB患者拉米夫定(LAM)聯(lián)合恩替卡韋(ECV)治療后發(fā)生YMDD變異的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2012年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院治療的CHB患者364例，均符合《全國(guó)病毒性肝炎防治方案》(2009年)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療前未檢測(cè)到Y(jié)MDD變異，并排除既往有其他病毒性肝炎及慢性肝病者。所有患者每日口服LAM 50 mg、ECV 0.5 mg，連續(xù)服藥96周發(fā)生YMDD變異101例(變異組)，男60例、女41例，年齡(34±9)歲，病程為8～25個(gè)月；未發(fā)生變異263例(未變異組)，男143例、女120例，年齡(35±7)歲，病程為6～28個(gè)月。兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 分析方法 收集兩組CHB相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括如HBeAg、HBV基因型、ALT、外周血CD4+/CD8+及HBV DNA載量等。單因素分析兩組基本資料及CHB相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料，并對(duì)篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)進(jìn)行多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CHB相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 見表1。

2.2 YMDD變異的危險(xiǎn)因素分析 將上述相關(guān)因素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果見表2。

3 討論

CHB的治療以核苷(酸)類藥物為主。LAM是最早應(yīng)用于臨床的胞嘧啶核苷類藥物，其主要作用位點(diǎn)在HBV DNA聚合酶的YMDD序列，長(zhǎng)期用藥可誘導(dǎo)序列中rtM2041和rtlVl204V突變[5]，使病毒復(fù)制重新活躍，治療效果顯著降低，耐藥率明顯升高[6，7]。本研究聯(lián)合應(yīng)用LAM和ECV治療96周發(fā)生YMDD變異者101例(27.7%)，與劉興祥等[8]報(bào)道相似。提示長(zhǎng)期使用核苷(酸)類藥物YMDD變異的發(fā)生率明顯提高[9]。

表1 兩組CHB相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表2 聯(lián)合用藥后YMDD變異的多因素Logistic回歸分析

注：β：偏回歸系數(shù)；SE：標(biāo)準(zhǔn)誤；OR：優(yōu)勢(shì)比；CI：可信區(qū)間。

誘導(dǎo)YMDD變異的危險(xiǎn)因素眾多。如血清HBV DNA、ALT等。張文君等[10]指出，HBeAg陰性的 CHB患者YMDD變異的發(fā)生率明顯低于HBeAg陽(yáng)性者。彭定輝等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者治療后HBV DNA復(fù)制水平與YMDD變異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，初始治療時(shí)HBV DNA載量高于1×105copy/mL者YMDD變異的發(fā)生率為38.2%，而低于1×105copy/mL者YMDD變異的發(fā)生率僅12.2%。用藥前ALT低于40 U/L者YMDD變異的發(fā)生率高于用藥前ALT高于40 U/L者；與相關(guān)文獻(xiàn)[12，13]報(bào)道一致。其原因可能為HBV感染者處于免疫耐受狀態(tài)，更易發(fā)生YMDD變異。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，CHB病情進(jìn)展受機(jī)體免疫功能的影響[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，用藥前CD4+/CD8+高于1.5者YMDD變異的發(fā)生率明顯低于CD4+/CD8+低于1.5者。其原因可能是由于HBV感染者體內(nèi)存在T細(xì)胞亞群失衡和細(xì)胞免疫功能紊亂，使HBV DNA載量升高，繼而出現(xiàn)耐藥。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HBV基因型的分布具有地域性差異，我國(guó)以B、C型與混合型為主，但其基因型是否為HBV YMDD變異的危險(xiǎn)因素尚無一致結(jié)論，故本研究亦將HBV基因型納入研究。多因素Logistic回歸分析顯示，用藥前ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL、HBeAg陽(yáng)性是CHB患者LAM聯(lián)合ECV治療發(fā)生YMDD變異的危險(xiǎn)因素。

總之，用藥前ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL、HBeAg陽(yáng)性的CHB患者采用LAM聯(lián)合ECV治療時(shí)易發(fā)生YMDD變異。提示對(duì)CHB患者行核苷(酸)類抗病毒藥物治療前應(yīng)檢測(cè)ALT、外周血CD4+/CD8+、HBeAg和HBV DNA載量，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)YMDD變異情況；一旦發(fā)現(xiàn)YMDD變異應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。但本研究的樣本量較小，且存在未知危險(xiǎn)因素的存在，YMDD變異的危險(xiǎn)因素尚需進(jìn)一步研究。

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河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃(20130565)。

劉澤世(E-mail： jialansi_zjl@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.018

R512.6

B

1002-266X(2016)40-0056-02

2015-11-02)