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        胰腺癌患者預(yù)后的影響因素分析及其對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

        2016-12-05 06:05:02劉肇修肖明兵江楓陸翠華張建倪潤(rùn)洲
        山東醫(yī)藥 2016年40期
        關(guān)鍵詞:中位胰腺癌入院

        劉肇修,肖明兵,江楓,陸翠華,張建,倪潤(rùn)洲

        (南通大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇南通226001)

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        胰腺癌患者預(yù)后的影響因素分析及其對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

        劉肇修,肖明兵,江楓,陸翠華,張建,倪潤(rùn)洲

        (南通大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇南通226001)

        目的 探討胰腺癌患者預(yù)后的影響因素,并分析其對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選擇胰腺癌患者200例,收集入院時(shí)一般臨床因素(性別、年齡、BMI)、腫瘤相關(guān)因素(腫瘤部位、cTNM分期、轉(zhuǎn)移情況)及血液指標(biāo)因素[CEA、CA199、中性粒細(xì)胞百分比(NEU)、外周血粒淋比(NLR)、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、AST、ALT、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)]及入院后治療方式。隨訪3年,比較各因素下患者生存期(OS)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析胰腺癌患者預(yù)后的影響因素,并評(píng)估其對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 單因素分析顯示,年齡、腫瘤部位、cTNM分期、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA、CA199、NLR可能與胰腺癌患者預(yù)后有關(guān)(P均<0.05);Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示,CA199、NLR、肝轉(zhuǎn)移、cTNM分期、入院后治療方式是胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P均<0.05)。cTNM分期、NLR、肝轉(zhuǎn)移及CA199預(yù)測(cè)胰腺癌患者生存結(jié)局的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.808、0.717、0.588、0.531。結(jié)論 cTNM分期、NLR、CA199、肝轉(zhuǎn)移及入院后治療方式是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素;cTNM分期、NLR對(duì)預(yù)測(cè)胰腺癌患者生存結(jié)局有較好價(jià)值。

        胰腺癌;預(yù)后;影響因素;生存期

        胰腺癌是一種惡性程度很高的消化系統(tǒng)腫瘤,其早期診斷和治療困難,患者預(yù)后較差。目前,在我國(guó)胰腺癌的發(fā)病率和病死率已分別居所有惡性腫瘤的第7位和第6位[1]。故探尋胰腺癌患者預(yù)后的影響因素具有重要意義。本研究旨在篩選胰腺癌患者預(yù)后的影響因素,并通過(guò)ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)其對(duì)患者生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值,為判斷患者預(yù)后及選擇治療方式提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 資料收集 選擇2011年1月~2015年1月南通大學(xué)附屬醫(yī)院收治的胰腺癌患者200例。胰腺癌診斷參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胰腺癌臨床實(shí)踐指南(2013年)中的診斷標(biāo)準(zhǔn),胰腺癌分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第7版中的TNM分期。手術(shù)治療者術(shù)后病理檢查明確診斷,未經(jīng)手術(shù)治療者必須有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及影像學(xué)檢查結(jié)果支持診斷;所有患者有明確的起始、終點(diǎn)時(shí)間及終點(diǎn)狀態(tài)。收集患者入院時(shí)一般臨床因素、腫瘤相關(guān)因素、血液指標(biāo)因素及入院后的治療方式。一般臨床因素納入3個(gè)指標(biāo),包括性別、年齡、BMI;腫瘤相關(guān)因素納入3個(gè)指標(biāo),包括腫瘤部位、cTNM分期、轉(zhuǎn)移情況;血液指標(biāo)因素共納入10個(gè)指標(biāo),包括CEA、CA199、中性粒細(xì)胞百分比(NEU)、外周血粒淋比(NLR)、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、AST、ALT、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)。入院后治療方式包括支持治療、單純化療、同步放化療、以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療及膽道引流術(shù)。所有患者自診斷明確起隨訪36個(gè)月或至終點(diǎn)時(shí)間。

        1.2 研究方法 采用STATA13.0統(tǒng)計(jì)軟件。生存曲線(xiàn)采用Kaplan-Meier法繪制,生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn);采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估預(yù)后影響因素的風(fēng)險(xiǎn)比(HR),并對(duì)獨(dú)立預(yù)后影響因素繪制ROC曲線(xiàn),比較其曲線(xiàn)下面積(AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 總體生存情況分析 隨訪3年,200例胰腺癌患者中,死亡192例、存活8例,1、2、3年生存率分別為21.5%(43/200)、6.0%(12/200)和4.0%(8/200),總體中位生存期(OS)是5.5個(gè)月。其中,男118例、女82例,中位OS分別為5、5.5個(gè)月;年齡≥60歲149例、<60歲51例,中位OS分別為5、8個(gè)月;BMI≤28 kg/m2194例、>28 kg/m26例,中位OS分別為6、5個(gè)月;胰頭/頸癌122例、胰體/尾癌78例,中位OS分別為7、4個(gè)月;cTNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別19、55、26、100例,中位OS分別為12、9、6、3個(gè)月;有肝轉(zhuǎn)移84例、無(wú)肝轉(zhuǎn)移116例,中位OS分別為4、8個(gè)月;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58例、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移142例,中位OS分別為3、6.5個(gè)月;確診前有糖尿病史42例、無(wú)糖尿病史158例,中位OS均為5.5個(gè)月;入院后僅予以支持治療59例、單純化療24例、同步放化療25例、手術(shù)治療81例、膽道引流術(shù)11例,中位OS分別為2、10、7、8.5、5.2個(gè)月;血清CEA<5 ng/mL 108例、≥5 ng/mL 92例,中位OS分別為7.5、4個(gè)月;CA199<37 U/mL 36例、≥37 U/mL 164例,中位OS分別為9、5個(gè)月;NEU<50%、≥50%~<70%、≥70%分別為14、105、81例,中位OS分別為8、6.5、3.5個(gè)月;NLR<2、≥2~<4、≥4分別為51、84、65例,中位OS分別為9.5、5.5、3.8個(gè)月;PNI<40、≥40~<45、≥45分別為141、45、14例,中位OS分別為5、7、10個(gè)月;PLR<150、≥150~<300、≥300分別為1、10、189例,中位OS分別為3.5、4、6個(gè)月;AST<35 U/L 109例、≥35 U/L 91例,中位OS均為5.5個(gè)月;ALT<35 U/L 107例、≥35 U/L者93例,中位OS分別為5、6個(gè)月;TBil<34 μmol/L、≥34~<170 μmol/L、≥170 μmol/L分別為135、36、29例,中位OS分別為5.5、5、6個(gè)月;Alb<35 g/L、≥35~<50 g/L、≥50 g/L分別為62、132、6例,中位OS分別為5.5、5、4個(gè)月。年齡、腫瘤部位、cTNM分期、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CEA及CA199水平、NLR及入院后治療方式與患者OS可能有關(guān)(P均<0.05)。

        2.2 胰腺癌患者預(yù)后影響因素分析 對(duì)一般臨床因素(年齡)、腫瘤相關(guān)因素(腫瘤部位、cTNM分期、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、血液指標(biāo)因素(CEA、CA199、NLR)及入院后治療方式等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析,結(jié)果表明NLR(HR=3.23)、CA199(HR=1.93)、cTNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期HR分別為1.85、2.74、3.29)、肝轉(zhuǎn)移(HR=1.39)、入院后治療方式(單純化療、同步放化療、手術(shù)治療、膽道引流術(shù)HR分別為0.05、0.07、0.06、0.14)是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)。

        2.3 胰腺癌患者預(yù)后影響因素對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值 見(jiàn)插頁(yè)Ⅲ圖8、表1。

        3 討論

        胰腺癌的早期診斷較困難,患者就診時(shí)多處于中晚期,多數(shù)患者失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì),患者預(yù)后差[2]。既往研究發(fā)現(xiàn),糖尿病、肥胖、TNM分期、CA199、 腫瘤直徑及治療方式等與胰腺癌患者預(yù)后有關(guān)[3~7]。近年研究發(fā)現(xiàn),NLR、CRP、格拉斯預(yù)后指數(shù)等也可能與胰腺癌患者預(yù)后有關(guān)[8]。本研究發(fā)現(xiàn),cTNM分期、NLR、肝轉(zhuǎn)移、CA199及治療方式是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,特別是NLR、cTNM分期對(duì)胰腺癌患者3年內(nèi)是否死亡具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

        表1 胰腺癌患者預(yù)后影響因素對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

        諸多研究證實(shí),血清CA199與胰腺癌的預(yù)后相關(guān)。本研究著重研究胰腺癌患者預(yù)后影響因素對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清CA199水平治療前升高者(≥37 U/mL)3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。但ROC曲線(xiàn)分析顯示,血清CA199水平對(duì)預(yù)測(cè)胰腺癌患者3年內(nèi)死亡與否的預(yù)測(cè)價(jià)值較小??赡茉颍罕M管血清CA199水平對(duì)預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的敏感性較高,但本研究部分患者合并梗阻性黃疸和(或)腫瘤膽道轉(zhuǎn)移,二者亦可導(dǎo)致血清CA199水平升高,致使血清CA199對(duì)預(yù)測(cè)胰腺癌患者生存結(jié)局的價(jià)值變小。此外,肝轉(zhuǎn)移與否對(duì)判斷胰腺癌患者3年內(nèi)生存與否的價(jià)值也較小,原因可能與近年來(lái)胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者積極采用多學(xué)科聯(lián)合治療,在一定程度上提高了胰腺癌患者生存率有關(guān)[9]。

        NLR是重要的炎癥指標(biāo)之一,在一定程度上反映機(jī)體促腫瘤的炎癥反應(yīng)與抗腫瘤的免疫狀態(tài)的抗衡關(guān)系[10]。中性粒細(xì)胞數(shù)量增多往往提示腫瘤細(xì)胞增殖,抑制宿主的免疫功能,并且中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是外周循環(huán)中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的主要來(lái)源,VEGF過(guò)表達(dá)可促進(jìn)腫瘤新生血管生成,利于腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[11]。淋巴細(xì)胞數(shù)量減少往往提示宿主免疫功能異常,抗腫瘤的免疫能力減弱。腫瘤患者NLR升高的可能機(jī)制:在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中,骨髓生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-6及TNF的分泌可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖[12],而TGF-β及IL-10等細(xì)胞因子的釋放則可抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn),導(dǎo)致免疫抑制[13]。NLR已被證實(shí)與多種實(shí)體性惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)[14,15]。NLR越高,生存期越短,預(yù)后越差。近年來(lái),外周血NLR與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系受到關(guān)注。Bhatti等[16]研究發(fā)現(xiàn),胰腺癌根治術(shù)前NLR≤2、>2~≤4、>4者術(shù)后總生存期分別為13.7、17、9個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Xue等[17]研究證實(shí),在接受姑息性化療的進(jìn)展期胰腺癌患者中,NLR>5者較NLR≤5者治療失敗時(shí)間及OS均縮短。諸多研究中NLR臨界值的選擇不盡相同,從2~5均有提及,這可能與研究對(duì)象的人種、樣本數(shù)、治療方式及研究終點(diǎn)等的差異有關(guān)。本研究借鑒以往研究結(jié)果,將患者初診時(shí)NLR以2、4為臨界值,結(jié)果顯示當(dāng)NLR≥4時(shí),患者確診后3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。ROC曲線(xiàn)分析顯示,NLR對(duì)判斷患者3年內(nèi)是否死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值較好,判斷生存結(jié)局的截?cái)嘀禐?.99,在該截?cái)嘀禃r(shí)敏感性、特異性均較高。表明在其他臨床基線(xiàn)資料相同的情況下,NLR>2.99的胰腺癌患者3年內(nèi)死亡的可能性更大。此外,外周血NLR在患者初診、完善影像學(xué)檢查前即能篩選出3年內(nèi)可能死亡的高危人群,有利于指導(dǎo)進(jìn)一步合理治療,避免過(guò)度無(wú)謂治療,在評(píng)估是否選擇手術(shù)治療時(shí)具有一定參考價(jià)值。

        胰腺癌cTNM分期作為治療前評(píng)估腫瘤病情的“金標(biāo)準(zhǔn)”,對(duì)預(yù)測(cè)患者的生存結(jié)局具有重要意義。但該分期相對(duì)繁冗,需要完善多項(xiàng)檢查才能確定分期,T、M分期相對(duì)準(zhǔn)確,而N分期只能粗略評(píng)估。本研究利用ROC曲線(xiàn)量化評(píng)判和比較胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素(除入院后治療方式外)對(duì)3年內(nèi)死亡與否的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn),胰腺癌患者獨(dú)立預(yù)后影響因素對(duì)生存結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值從大到小依次為:cTNM分期、NLR、肝轉(zhuǎn)移及血清CA199。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),cTNM分期、NLR對(duì)胰腺癌患者的生存結(jié)局均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但NLR操作簡(jiǎn)便、檢查耗時(shí)短、費(fèi)用低,實(shí)用性?xún)?yōu)于cTNM分期,可作為cTNM分期的有益補(bǔ)充性檢查。

        綜上所述,cTNM分期、NLR、CA199、肝轉(zhuǎn)移及入院后治療方式是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素;NLR、cTNM分期對(duì)胰腺癌患者的生存結(jié)局有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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        倪潤(rùn)洲(E-mail: nirz@163.com)

        10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.017

        R735.9

        B

        1002-266X(2016)40-0053-03

        2015-11-03)

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