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        慢性中性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

        2016-11-14 03:22:32吳學(xué)賓吳瑋瑋
        武警醫(yī)學(xué) 2016年10期
        關(guān)鍵詞:分子生物學(xué)中性白血病

        吳學(xué)賓,吳瑋瑋

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        慢性中性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

        吳學(xué)賓,吳瑋瑋

        慢性中性粒細(xì)胞白血病;基因突變;骨髓增殖性腫瘤;CSF3R;SETBP1

        慢性中性粒細(xì)胞白血病(chronic neutrophilic leukemia, CNL)是一種非常罕見的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)。由于此前對該病缺乏足夠、統(tǒng)一的認(rèn)識和切實(shí)有效的治療措施,對其預(yù)后并不樂觀。近年來,對本病的研究取得許多新的進(jìn)展,深入了解這些進(jìn)展,將有助于我們更加深刻地認(rèn)識本病和指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

        1 CNL的流行病學(xué)

        本病1920年由Tuohy E首次報道,此后對本病一直存在爭議,直至2001年WHO確認(rèn)診斷分型,將其歸入骨髓增殖性疾病(腫瘤)。期間共報道約150例患者,2008年WHO重新修訂了本病的診斷分型標(biāo)準(zhǔn),按新修訂的標(biāo)準(zhǔn)判斷,實(shí)際診斷的CNL僅約40余例,臨床擬診的CNL患者最終能夠確定診斷僅約51%[1-3],且老年人發(fā)病率高,中位發(fā)病年齡為66.5歲(15~86歲),男性略多于女性(1∶0.7)。本病預(yù)后不良,生存期短,中位生存期僅23.5個月(1~106個月),向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的中位時間是21個月(3~94個月)。最常見的直接死亡原因是顱內(nèi)出血、疾病進(jìn)展(或原始細(xì)胞轉(zhuǎn)化),以及化療或移植相關(guān)的毒副反應(yīng)[1,4,5]。我國2007年第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》未收錄該病,也說明學(xué)界對該病的認(rèn)識并未統(tǒng)一。

        2 CNL的既往診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷

        2008年,WHO修訂了關(guān)于CNL的診斷標(biāo)準(zhǔn),雖然增加了一些分子生物學(xué)指標(biāo),但仍然是一個除外性的診斷標(biāo)準(zhǔn),在鑒別診斷中最主要的是要與不典型慢性粒細(xì)胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia,aCML)和慢性粒單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)鑒別[1,2,6]。另外,也需要與類白血病反應(yīng)(包括炎性反應(yīng)、感染、腫瘤等)及其他特殊類型的疾病,如中性粒細(xì)胞慢性髓細(xì)胞白血病(CML-N)、與漿細(xì)胞紊亂相關(guān)的中性粒細(xì)胞增多癥等鑒別[7,8]。

        2.1CNL與aCML和CMML的鑒別3種疾病均無Ph染色體或BCR/ABL1融合基因,無PDGFRA, PDGFRB, 或FGFR1等基因重組,除CMML規(guī)定其外周血單核細(xì)胞絕對值>1×109/L外,3種疾病的診斷和鑒別診斷既無分子生物學(xué)的標(biāo)志也無特征性的診斷指標(biāo),主要基于臨床細(xì)胞學(xué)分類檢查,以及除外其他MPN,如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、特發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF),以及MDS或MDS/MPN。

        2.2中性粒細(xì)胞慢性粒細(xì)胞白血病(neutrophilic-chronic myeloid leukaemia, CML-N)CML-N是一個罕見的慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukaemia, CML)的變異型,由于其中性粒細(xì)胞的增多,更似CNL。但本病可具有t(9;22)異位,其BCR斷裂點(diǎn)位于22號染色體17和22外顯子之間,形成微小BCR(micro-BCR),產(chǎn)生CML中最少見的p230BCR/ABL融合基因,因而被認(rèn)為要比經(jīng)典的CML有一個相對良好的病理過程[7,8]。

        2.3漿細(xì)胞紊亂相關(guān)的中性粒細(xì)胞增多癥既往報道的CNL病例中有23%發(fā)生了漿細(xì)胞腫瘤,機(jī)制不清??赡苁莾烧邅碓从谕粋€干祖細(xì)胞,在分化過程中分別向髓系和漿細(xì)胞系分化。但至今在所報道的病例中尚未發(fā)現(xiàn)相同的克隆標(biāo)記,更多的研究認(rèn)為,屬于反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多[9]。但最近有報道JAK2V617F(+)的CNL同時并存有單克隆的M蛋白。因此,CNL和漿細(xì)胞骨髓瘤是否具有克隆相關(guān)性仍存質(zhì)疑[7,10]。

        3 CNL的骨髓形態(tài)學(xué)

        CNL的骨髓檢查提示,顯著的髓系細(xì)胞增殖,粒紅比甚至超過20∶1,中晚幼粒細(xì)胞和桿狀核細(xì)胞增生,原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞并不增加,與CML不同的是嗜堿和嗜酸粒細(xì)胞常常缺如;幼稚紅細(xì)胞相對減少,但各階段分化成熟正常;巨核細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)正常,也有輕度增高者。按2008年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn),CNL不存在有意義的細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常;如果存在,要排除aCML[7]。然而,也有關(guān)于CNL存在細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常的報道,且認(rèn)為該形態(tài)學(xué)異常與患者預(yù)后相關(guān)[11,12]。骨髓活檢無骨髓纖維化的證據(jù),但也有報道CNL存在嚴(yán)重的骨髓纖維化,該骨髓纖維化缺乏原發(fā)性骨髓纖維化的證據(jù),是CNL疾病進(jìn)展至終末期的表現(xiàn)[11],說明CNL也和其他MPN一樣具有向MF轉(zhuǎn)化的特征。

        4 CNL的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查

        大部分CNL患者的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查正常。在Elliott等[1,13]研究中,23%的患者有細(xì)胞遺傳學(xué)的異常。常見的細(xì)胞遺傳學(xué)改變包括del(20q)、+21、+8、+9,del(11q),del(12p)和X染色體的異常等[2、11-16]。這些細(xì)胞遺傳學(xué)的異常對確定診斷無特異性。

        5 CNL的分子生物學(xué)

        WHO在既往分子生物學(xué)的檢查中對CNL的診斷主要是除外其他的惡性血液腫瘤性疾病[6、17],如CML的BCR/ABL1、與嗜酸細(xì)胞增多和其他異常的髓系和淋巴系統(tǒng)腫瘤的基因改變(PDGFRA、PDGFRB或FGFR1)等均為陰性。近年來,在分子生物學(xué)方面研究的進(jìn)展,對診斷CNL提供了極具價值的手段。

        5.1JAK2V617F突變JAK酪氨酸激酶在細(xì)胞因子介導(dǎo)的造血細(xì)胞信號通道中發(fā)揮著極為重要的作用,促紅細(xì)胞生成素、促血小板生成素以及缺乏磷酸化活性的克隆刺激因子3(CSF3)的細(xì)胞因子受體通過與其配體結(jié)合誘導(dǎo)JAKs的磷酸化,并進(jìn)一步下調(diào)如STAT通道的轉(zhuǎn)錄過程[18]。體細(xì)胞的JAK2V617F突變是經(jīng)典的BCR/ABL1突變陰性的MPN最普遍的突變,PV為95%,ET為55%,PMF為65%,非經(jīng)典的MPN不足20%,CMML為8%,MDS和AML罕見[2、19-21]。在CNL患者中,JAK2V617F的突變?yōu)?%~20%[5、22、23],且特異性也較差[24],這些研究結(jié)果表明,JAK2V617F突變對診斷CNL的價值非常有限。

        5.2CSF3R突變CSF3R基因(granulocyte colony-stimulating factor receptor,G-CSFR)是造血細(xì)胞受體超家族成員之一,作為G-CSF的受體,定位于染色體1p34.3,具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖、存活及分化等功能,雖然其本身沒有內(nèi)源性酪氨酸激酶活性,但是可以通過配體結(jié)合而改變構(gòu)象從而刺激多種與其細(xì)胞活動范圍相關(guān)的酪氨酸激酶,包括JAKs、SRC激酶家族及SYK、TNK等,重要的通道系統(tǒng)包括信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄STAT、磷酸肌醇激酶PI3-K-AKT以及RAS-MAPK 等[3、25、26],可見其作用機(jī)制非常復(fù)雜。作為最新的研究成果,CSF3R的突變與許多疾病相關(guān),絕大部分與髓系系統(tǒng)疾病相關(guān),如遺傳性中性粒細(xì)胞減少癥(severe congenital neutropenia, SCN)、MDS、AML及CNL等。基因編碼的G-CSFR有多種突變,目前已知CSF3R的突變至少涉及18種以上,不同的突變模式與不同的疾病相關(guān),如p.Thr595Ile(p.Thr618Ile)的突變與CNL相關(guān)[25]。

        Maxson等[27]在研究惡性血液腫瘤CSF3R的表達(dá)時發(fā)現(xiàn),CSF3R突變在27例CNL或aCML患者中有16例(59%)出現(xiàn);292例AML中有3例(1%),8例T細(xì)胞和41例B細(xì)胞ALL均陰性。Gotlib 等[5]的研究表明,8/9(89%)的CNL和8/20(40%)的aCML患者被檢測出CSF3R突變基因。Pardanani等[26]將臨床診斷的CNL35例,aCML19例,CMML94例和PMF76例檢測CSF3R突變基因,結(jié)果在13個病例中檢測出14例CSF3R突變基因。再按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)對這些病例確定診斷,結(jié)果是符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的CNL12例(與單克隆球蛋白和淋巴腫瘤無關(guān)),單克隆球蛋白(MG)相關(guān)的CNL6例,可疑CNL但不符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的17例;符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的aCML9例,不符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的aCML10例(其中確定為BCR/ABL1陽性的CML2例,CMML3例,MDS/MPN-U2例,PMF1例,MPN-U1例,系統(tǒng)性組織細(xì)胞相關(guān)的MDS/MPN-U1例);另外的共170例CMML和PMF均符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。13個病例中的14例次CSF3R突變?yōu)?2例WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的CNL和1例未定性CNL患者,所有MG相關(guān)的CNL、aCML、CMML和PMF均為陰性結(jié)果。CSF3R突變在CNL中的陽性率為100%,其中CSF3RT618I最為常見占10例,均符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的CNL(占符合WHO標(biāo)準(zhǔn)CNL的83%),另外3例表現(xiàn)為CSF3RI598I和(或)CSF3RM696T突變。這些結(jié)果表明,CSF3RT618I突變基因是CNL的一個高度特異和敏感的分子生物學(xué)標(biāo)記。

        5.3SETBP1突變SETBP1以170 ku的核蛋白與SET交聯(lián),是腫瘤抑制蛋白磷酸激酶2A(PP2A)的一個負(fù)性調(diào)節(jié)因子,可以保護(hù)SET被蛋白酶的剪切,使其數(shù)量增加從而抑制PP2A的活性[5,28]。Senín等[29]對7例患者進(jìn)行研究,其中aCML和MPN-U各3例,1例CNL,結(jié)果顯示,CNL表達(dá)CSFR3 (T618I), SETBP1 (G870S) 和SRSF2 (P95H);2例MPN-U表達(dá)SETBP1,其中1例還有SRSF2 (P95H) 和 ASXL1 (E635fs)的表達(dá);3例aCML患者均未表達(dá)SETBP1或CSF3R。Makishima等[28]的一項(xiàng)對于SETBP1的國際合作研究,在全部727例中共檢測出SETBP1基因52例,占7.2%,其結(jié)果顯示,與SETBP1突變具有顯著相關(guān)的因素和疾病年齡、-7/del(7q)、sAML(繼發(fā)性急性髓性白血病)、CMML,而在原發(fā)性AML(pAML)中發(fā)生頻率很低;多因素臨床資料分析顯示,SETBP1突變是一個獨(dú)立的不良預(yù)后因素。Meggendorfer等[30]檢查130例MPN和MDS/MPN患者的SETBP1基因,檢出率分別為3.8%和9.4%,其中以aCML最高為19/60(31.7%),而且該基因突變與染色體-7和i17(q10)相關(guān)。Piazza等[31]檢測SETBP1突變的表達(dá),結(jié)果顯示aCML為24.3%(17/70),MDS/MPN-U為10%(3/30),CMML為4%(3/82),4例CNL僅1例表達(dá)(25%),而458例其他的惡性血液腫瘤和344個表達(dá)淋巴瘤和其他非造血惡性腫瘤細(xì)胞系均表達(dá)陰性。臨床資料顯示,SETBP1突變病例與白細(xì)胞增高和不良預(yù)后顯著相關(guān),表達(dá)SETBP1的aCML中位生存期顯著低于未表達(dá)SETBP1的aCML患者(22個月vs77個月)[31]。Pardanani等[26]檢測SETBP1在符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的CNL、aCML、 CMML和PMF患者中,其SETBP1表達(dá)率分別為33%, 0, 7%和3%;在臨床診斷的CNL中,6例有SETBP1突變,29例SETBP1陰性,其中位生存期分別為15個月和26個月。結(jié)合臨床資料分析認(rèn)為,對于CNL患者,CSF3R突變與臨床存活無關(guān)(P=0.83),而SETBP1突變可顯著縮短患者生存時間(P=0.01)。

        5.4其他基因檢測包括ASXL1、CALR、LUC7L2、TET2、U2AF1、SUZ12、RUNX1等[32-34],在研究探討MPN疾病的診斷和鑒別診斷方面也有一定的意義,但由于這些檢測缺乏比較大宗的病例和多中心的研究,其對于診斷CNL和判斷其預(yù)后的意義不如上述基因突變的研究結(jié)果,也許待以時日會有新的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展。

        6 CNL的新診斷策略和最新診斷標(biāo)準(zhǔn)

        通過對基因突變的檢測來探索CNL診斷的分子生物學(xué)標(biāo)記,近年來取得了較大的成就,使CNL再也不會成為一個僅需要通過用排除性方法來診斷的疾病[35]。Meggendorfer等[36]對近年來有關(guān)MPN,特別是關(guān)于CNL、aCML和CMML之間的分子生物學(xué)標(biāo)記特征進(jìn)行薈萃分析研究,發(fā)現(xiàn)不同的突變基因在不同疾病上的表達(dá)具有顯著的差異(表1),通過這些突變基因的檢測,可以對包括CNL在內(nèi)的有關(guān)MPN進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和鑒別診斷而不再僅僅拘泥于臨床表現(xiàn)和除外性診斷鑒別。

        6.1診斷新策略新近的有關(guān)基因突變的研究成果將有助于對本病進(jìn)行精確分析[35,37],MPN主要疾病的診斷和鑒別診斷流程,見圖1。

        表1 六種主要突變基因在CNL、aCML和CMML中的表達(dá)及其特異性

        摘自:heamotologica, 2014: 99(12):e245

        圖1 MPN主要疾病的診斷和鑒別診斷流程

        6.2診斷最新標(biāo)準(zhǔn)學(xué)者們提出了如下最新的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)修改建議[38]。(1)主要標(biāo)準(zhǔn):①外周血白細(xì)胞≥13×109/L;②中性分葉核和桿狀核細(xì)胞>80%;③存在CSF3RT618I或其他的CSF3R近膜區(qū)突變。(2)次要標(biāo)準(zhǔn):①骨髓增生顯著,增生以不伴有明顯核左移的粒細(xì)胞增生為主,且無病態(tài)的粒細(xì)胞;②外周血中,幼稚粒細(xì)胞<10%,原始粒細(xì)胞<2%,且不伴有病態(tài)的粒細(xì)胞,單核細(xì)胞絕對值≤1×109/L(或單核細(xì)胞<10%);③存在有一個克隆的標(biāo)記,或缺乏反應(yīng)性/繼發(fā)性中性粒細(xì)胞增多的證據(jù),包括漿細(xì)胞增殖性疾??;④缺乏BCR/ABL1;⑤不存在符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他骨髓增殖性腫瘤。滿足所有3個主要標(biāo)準(zhǔn)或至少2個主要標(biāo)準(zhǔn)加所有次要標(biāo)準(zhǔn)才能確診。

        7 CNL的治療

        目前,本病尚無特異有效的治療手段,探索最佳的治療手段仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。

        7.1常規(guī)治療羥基脲是最基礎(chǔ)常規(guī)的用藥,主要是降低過高的白細(xì)胞或控制脾大[1、5、27]。α干擾素也是常用的治療措施,部分患者也能夠獲得良好的效果[5、23]。包括沙利度胺、伊馬替尼、美羅華等也可用于本病的治療[1,5、41-44]。誘導(dǎo)化療常用于急變期患者,但療效仍不盡人意[41,42]。異基因造血干細(xì)胞移植有望根治本病,但目前尚無成規(guī)模的、有系統(tǒng)的、有效且成功的病例報道[39、45]。

        7.2最新治療措施目前主要集中在對于新的JAK-STAT和SRC激酶抑制藥磷酸魯索替尼(Ruxolitinib)和達(dá)沙替尼(Dasatinib)的研究,且已經(jīng)有報道獲得一定療效。磷酸魯索替尼和達(dá)沙替尼分別對由近膜區(qū)突變激活的JAK-STAT通道和由截斷性突變激活的SRC家族無受體酪氨酸激酶通道作用敏感[1、3、27、38](圖2),尤其是Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)是FDA近期批準(zhǔn)的首個用于治療高危的骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥的藥物,有學(xué)者用該藥治療CNL取得良好效果。對于磷酸魯索替尼的安全性和有效性的多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在注冊進(jìn)行中,且正在申請F(tuán)DA批準(zhǔn)用于CNL和aCML的治療[3、27、38]。這些新的治療手段將有望真正改變CNL患者的預(yù)后。

        圖2 CNL的診斷和治療簡易流程

        CNL是一種罕見疾病,目前尚有許多不明之處,尤其對于本病的診斷尚存在不同的看法,臨床治療也缺乏有效性。新的特異的分子生物學(xué)標(biāo)記的確認(rèn),特別是CSF3R和SETBP1的研究成果,有望成為診斷CNL和判斷CNL預(yù)后的重要的分子標(biāo)記物,也必將有助于學(xué)界形成共識,為促進(jìn)本病的治療開辟新的途徑。

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        (2016-05-12收稿2016-06-07修回)

        (責(zé)任編輯武建虎)

        吳學(xué)賓,碩士,主任醫(yī)師。

        100038,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血液科

        R557.3

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