汪明云 胡 駿 魏榮富

（南京市高淳人民醫(yī)院，江蘇 南京 211300）

論 著

奧氮平聯(lián)合格拉司瓊及地塞米松預(yù)防腫瘤化療所致惡心、嘔吐及對(duì)睡眠障礙干預(yù)的臨床療效觀察

汪明云 胡 駿 魏榮富

（南京市高淳人民醫(yī)院，江蘇 南京 211300）

目的 觀察奧氮平聯(lián)合格拉司瓊及地塞米松在預(yù)防惡性腫瘤化療所致惡心、嘔吐的療效及安全性，并觀察奧氮平對(duì)患者化療期間睡眠質(zhì)量的影響。方法 對(duì)60例應(yīng)用化療藥物的患者，隨機(jī)分為觀察組（奧氮平聯(lián)合格拉司瓊、地塞米松）和對(duì)照組（格拉司瓊聯(lián)合地塞米松），每組30例。對(duì)照組給予常規(guī)藥物止吐，觀察組在常規(guī)止吐藥物的基礎(chǔ)上加用奧氮平10 mg，每晚口服d1～4。以上給藥方案的時(shí)間與化療時(shí)間一致。比較兩組控制急性和延遲性惡心、嘔吐的療效差別及不良反應(yīng)，并觀察對(duì)患者睡眠質(zhì)量的影響。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組急性惡心、嘔吐發(fā)生率分別為6.67%（2/30）和13.3%（4/30），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；延遲性惡心、嘔吐發(fā)生率為3.33%（1/30）和23.33%（7/30），失眠的發(fā)生率分別為0%（0/30）和33.3%（10/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療期間兩組不良反應(yīng)主要有頭暈10.0%（3/30）和6.67%（2/30）、嗜睡16.67%（5/30）和13.33%（4/30）、便秘（6.67%和6.67%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 奧氮平聯(lián)合格拉司瓊及地塞米松對(duì)中高度致吐藥物所致惡心、嘔吐有較好的防治作用，特別是對(duì)延遲性惡心、嘔吐的療效更優(yōu)，能改善化療患者睡眠質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣。

奧氮平；格拉司瓊；化療；惡心；嘔吐

化療是惡性腫瘤的主要治療方法，而化療的主要問(wèn)題是如何有效地預(yù)防惡心和嘔吐。化療所致惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，不僅影響化療的順利進(jìn)行，而且增加思想負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量，使化療不能按時(shí)、規(guī)范、足量完成，患者依從性降低，影響治療效果。因此預(yù)防和控制化療藥物引起的CINV有重要的臨床意義。目前指南對(duì)于高度致吐性化療方案導(dǎo)致的CINV推薦的用藥方案為5-HT受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松及NK-1受體拈抗劑，中度致吐性化療方案所致的CINV預(yù)防推薦5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松［1］。該用藥方案對(duì)于急性CINV療效較佳，但對(duì)于遲發(fā)性CINV效果不理想。奧氮平作為抗精神病藥，近年來(lái)國(guó)外就奧氮平在化療期間的止吐作用開(kāi)展了一系列的臨床試驗(yàn)，證明可有效防治CINV，特別是延遲性CINV。另外腫瘤患者化療期間大多有睡眠障礙，而睡眠障礙反過(guò)來(lái)又加重不良反應(yīng)，奧氮平可改善睡眠質(zhì)量，減輕化療反應(yīng)。本文就60例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，觀察了奧氮平聯(lián)合格拉司瓊、地塞米松預(yù)防腫瘤患者化療所致惡心嘔吐的作用，并觀察了對(duì)睡眠質(zhì)量的改善作用，取得了良好的效果，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：本研究選取我科2014年5月至2016年5月60例接受化療的腫瘤患者作為研究對(duì)象，其中男性25例，女性35例，年齡40～79歲，平均年齡（60.5±2.5）歲，腫瘤類(lèi)型：胃癌20例，腸癌10例，肺癌16例，乳腺癌4例，非霍奇金淋巴瘤4例，食管癌4例，卵巢癌2例。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤，ECOG評(píng)分≤2分，中性粒細(xì)胞≥1.5×103/L，血紅蛋白≥100 g/L，血小板≥80×109/L，血肌酐≤45 μmol/L，總膽紅素≤20 μmol/L，心功能正常，無(wú)認(rèn)知障礙。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)入試驗(yàn)的所有患者排除以下素：同步放化療；部分或完全性腸梗阻；前庭功能障礙；腦轉(zhuǎn)移；電解質(zhì)紊亂；尿毒癥；持續(xù)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物；胃動(dòng)力障礙；焦慮等物理因素。

1.2研究方法

1.2.1化療方法：化療均采用相應(yīng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，每3周1次。包括EC（環(huán)磷酰胺500 mg/m2 d1+表柔比星50 mg/m2d1）、EP（依托泊苷100 mg/m2d1～3+順鉑25 mg/m2d1～3）、GP（吉西他濱1000 mg/m2，d1、8+順鉑25 mg/m2d1～3）、TP（紫杉醇135～175 mg/m2d1+順鉑25 mg/m2d1～3）、IC（伊立替康180 mg/m2d1+卡鉑AUC=4）、FOLFOX4（奧沙利鉑85 mg/m2d1+亞葉酸鈣200 mg/m2d1-2+氟尿嘧啶400 mg/m2d1～2靜脈注射600 mg/m2泵入44 h）、TE（紫杉醇175 mg/m2d1+表柔比星75 mg/m2d1）、CHOP（環(huán)磷酰胺750 mg/m2d1+表柔比星50 mg/m2d1+長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2d1+強(qiáng)的松100 mg/m2d1～5）。

1.2.2止吐藥物應(yīng)用方法：觀察組、對(duì)照組均在化療前0.5 h予格拉司瓊（5 mg靜脈滴注）、地塞米松（5 mg，靜脈注射），用藥天數(shù)與化療方案一致。觀察組從化療當(dāng)天開(kāi)始另予奧氮平（10 mg，每晚1次，口服4 d）。

1.3觀察指標(biāo)：兩組化療1周期后評(píng)價(jià)惡心、嘔吐、睡眠質(zhì)量情況。觀察患者急性CINV（0～24 h發(fā)生的惡心、嘔吐）、延遲性CINV（2～7 d發(fā)生的惡心、嘔吐）的發(fā)生率。不良反應(yīng)及發(fā)生率、睡眠質(zhì)量。其中不良反應(yīng)內(nèi)容包括頭暈、嗜睡、便秘。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)：惡心、嘔吐程度依據(jù)WHO抗癌藥物急性和非急性胃腸道不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。0度：無(wú)惡心、嘔吐；Ⅰ度：惡心無(wú)嘔吐；Ⅱ度：每日嘔吐1～2次，不影響正常進(jìn)食和生活；Ⅲ度：每日嘔吐3～5次，影響正常進(jìn)食和生活，需要治療；Ⅳ度：難以控制的嘔吐，每日超過(guò)5次，需臥床。

1.4不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：按照NCICTCAE4.014毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)奧氮平對(duì)人體各系統(tǒng)的影響及不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，以卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1兩組患者急性惡心、嘔吐發(fā)生率和延遲性惡心、嘔吐發(fā)生率比較：觀察組與對(duì)照組（急性惡心、嘔吐發(fā)生率分別為6.67%（2/30）和13.3%（4/30），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1；延遲性惡心、嘔吐發(fā)生率為3.33%（1/30）和23.33%（7/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1　兩組患者急性惡心、嘔吐發(fā)生率比較 ［n（%）］

表2　兩組患者延遲性惡心、嘔吐發(fā)生率比較 ［n（%）］

2.2兩組患者失眠發(fā)生率比較：觀察組與對(duì)照組失眠生率分別為0%（0/30）和33.33%（10/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較：頭暈10.0%（3/30）和6.67%（2/30）、嗜睡16.67%（5/30）和13.33%（4/30）、便秘（6.67%和6.67%）。治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表3　兩組患者失眠發(fā)生率比較 ［n（%）］

表4　兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n（%）］

3　討 論

惡心、嘔吐是腫瘤患者化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響著患者的身心健康。化療藥物誘發(fā)的CINV可分為急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、爆發(fā)性和難治性5種，以前兩種類(lèi)型最為常見(jiàn)。急性CINV是指給藥24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐，延遲性CINV是指給藥24 h之后發(fā)生的惡心嘔吐。CINV發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為通過(guò)以下途徑發(fā)生：①化療藥物導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷，黏膜上皮的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT與受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)傳入嘔吐中樞引起嘔吐；②化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激第四腦室底的嘔吐中樞產(chǎn)生嘔吐反應(yīng)；③感覺(jué)、精神因素刺激大腦皮質(zhì)通路引起嘔吐。不同類(lèi)型、階段的嘔吐反應(yīng)中，發(fā)揮主導(dǎo)作用的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體是不同的，急性CINV與5-TH有關(guān)，遲發(fā)性CINV可能與P物質(zhì)、胃腸動(dòng)力破壞、腎上腺激素分泌、心理因素等因素有關(guān)，最近也有研究報(bào)道可能與化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞炎性因子釋放有關(guān)。新版中國(guó)《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南》推薦所有接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的患者采用三聯(lián)方案：5-HT3受體拮抗劑、地塞米松聯(lián)合NK-1受體拮抗劑預(yù)防CINV，但NK-1受體拮抗劑在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短，且價(jià)格昂貴，在腫瘤患者的應(yīng)用中受到限制［2］。目前臨床化療最常用的鎮(zhèn)吐藥物為5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松。格拉司瓊是高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合外周和中樞的5-HT3受體，從而阻斷嘔吐的神經(jīng)反射。地塞米松是長(zhǎng)效的腎上腺皮質(zhì)激素，具有抑制體內(nèi)緩激肽、5-HT3和前列腺素釋放的作用，尤其能抑制中樞嘔吐感覺(jué)區(qū)5-HT3的釋放，也可能是改變了血腦屏障對(duì)血清蛋白的通透性，降低了5-HT3的濃度，從而抑制了惡心嘔吐，另一方面地塞米松可以促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放，使患者情緒樂(lè)觀、感受舒適和增進(jìn)食欲。二者聯(lián)合應(yīng)用使得80%以上的急性CINV得到有效控制，但對(duì)遲發(fā)性CINV的療效不理想。奧氮平有抗抑郁的神經(jīng)松弛作用，可改善患者心境的作用而被廣泛應(yīng)用于精神疾病，其半衰期長(zhǎng)達(dá)37 h，對(duì)多種受體有阻滯作用，可以拮抗多巴胺受體（D1、D2、D3、D4）、5-羥色胺受體（5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6）、膽堿能毒蕈堿樣受體（M1、M2、M3、M4）、組胺受體（H1）、腎上腺素受體（Q1），因而有止吐、止痛、抗焦慮、治譫妄、改善患者食欲、增加體質(zhì)量的作用等多重功效。奧氮平作用機(jī)制與止嘔作用機(jī)制重疊，為其用于CINV的治療提供依據(jù)。Navari和Passik等研究報(bào)道，奧氮平可以有效控制CINV，在其他一些臨床研究中，奧氮平也顯示了其治療遲發(fā)性、難治性惡心、嘔吐的價(jià)值。2007年NCCN開(kāi)始推薦使用奧氮平治療CINV。2013年NCCN止吐治療指南依據(jù)大量的臨床數(shù)據(jù)推薦在化療止吐治療中使用奧氮平。近年來(lái)的國(guó)外文獻(xiàn)有報(bào)道奧氮平在化療止吐方面的有著明顯療效。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)也先后有報(bào)道奧氮平在化療中的作用［3-4］。在2014版《化療所致惡心嘔吐防治指南》中提到奧氮平可用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療。本研究結(jié)果表明，奧氮平對(duì)化療誘發(fā)的急性期及延遲期CINV均有效，同時(shí)改善了化療患者的睡眠質(zhì)量。分析其原因可能為：①奧氮平能與體內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，阻斷可能與嘔吐相關(guān)的遞質(zhì)發(fā)揮功能，且多種機(jī)制的聯(lián)合阻斷可能提高止嘔療效；②奧氮平具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用，而腫瘤患者中焦慮抑郁的發(fā)生率達(dá)7.6%～49%［5］，存在睡眠障礙的患者更高達(dá)31%～57%［6］，服用奧氮平患者睡眠質(zhì)量、焦慮抑郁狀況改善，隨之導(dǎo)致止嘔療效提高；③在精神科用藥方面奧氮平有增加患者食欲、體質(zhì)量的不良反應(yīng)，而對(duì)腫瘤患者這可能是一種優(yōu)勢(shì)，提高了患者生活質(zhì)量和治療依從性。本研究結(jié)果顯示，奧氮平的不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要集中在頭暈、嗜睡、便秘方面，并且不良反應(yīng)可控。未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，可能與用藥量少、時(shí)間短及樣本量小等有關(guān)。綜上所述，奧氮平與格拉司瓊、地塞米松三藥聯(lián)合較格拉司瓊、地塞米松二藥聯(lián)合更能減低腫瘤患者化療所致惡心、嘔吐的發(fā)生率（P＜0.05），但不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率（P＞0.05），另外地塞米松的使用患者往往存在睡眠障礙，而奧氮平后的嗜睡作用正好改善了睡眠。因此奧氮平在預(yù)防中、高致吐化療藥物所致急性和延遲性CINV療效確切，尤其對(duì)延遲性CINV療效更好，還能改善睡眠，不良反應(yīng)輕，值得在臨床上推廣應(yīng)用。另有研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平對(duì)女性和非消化道腫瘤患者的療效更為明顯，其不良反應(yīng)亦隨奧氮平劑量增大而增大。因此我們考慮將來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并在小劑量范圍內(nèi)（奧氮平劑量等于5 mg）來(lái)研究，并在男女患者中設(shè)立對(duì)照進(jìn)一步研究。

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To Explore the Effects of Olanzapine Combined with Granisetron and Dexamethasone in the Prevention Chemotherapy-induced Emesis， Nausea and the Sleep Disorder in Cancer Patients

WANG Ming-yun， HU Jun， WEI Rong-fu
（Gaochun People's Hospital， Nanjing 211300， China）

Objective To explore the effects of olanzapine combined with granisetron and dexamethasone in the prevention chemotherapy-induced emesis，nausea and the sleep disorder in cancer patients. Methods We enrolled 60 patients with chemotherapeutic drugs and randomly divided into observation group（olanzapine combined with granisetron and dexamethasone） and control group （granisetron combined with dexamethasone）， 30 cases in each group. The control group was given routine antiemetic drugs， the observation group based on routine antiemetic drugs combined with olanzapine 10mg， from day 1 to day 4 per night. The time of above administration plan is consistent with the time of chemotherapy. Compare the curative effect and adverse reaction between the two groups in the control of acute and delayed nausea and vomiting， and observe the effect of the sleep quality of the patients. Results The observation group and the control group acute nausea， vomiting incidence of 6.67% （2/30） and 13.3% （4/30） respectively， and the difference is not statistically significant（P＞0.05）； delayed nausea and vomiting rate was 3.33% （1/30） and 23.33% （7/30）， insomnia incidence was 0% （0/30） and 33.3% （10/30） respectively， and the difference was statistically significant （P＜0.05）； During treatment， two groups of adverse reactions were dizziness （6.67% and 10%）， sleepiness （16.67% and 13.33%）， constipation （6.67% and 6.67%）， and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. Conclusion Olanzapine combined with granisetron and dexamethasone on highly emetogenic drugs induced nausea and vomiting has better therapeutic effects， especially for delayed nausea and vomiting， can improve the quality of sleep in patients with chemotherapy， adverse reactions can be tolerated， worth clinical promotion.

Olanzapine； Granisetron； Chemotherapy； Emesis； Nausea

R730.53

B

1671-8194（2016）27-0001-03