丁巧云　俞海英　張小玉　郭銀燕　潘劍　曹興國

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·臨床與基礎(chǔ)研究·

肝衰竭抗病毒治療時(shí)機(jī)及隨訪

丁巧云俞海英張小玉郭銀燕潘劍曹興國

目的探討我院肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒治療的時(shí)機(jī)和治療后病情改善情況，為今后肝衰竭患者抗病毒時(shí)機(jī)及療程提供循證依據(jù)。方法對(duì)我院2001年1月至2015年12月住院的慢性乙型肝炎肝衰竭的患者，根據(jù)在肝衰竭早、中、晚期口服核苷類藥物，住院期間未服抗病毒藥物作為對(duì)照組，分4組，分析住院期間4組HBV DNA消失時(shí)間、平均住院時(shí)間、總膽紅素值、黃疸持續(xù)時(shí)間；觀察出院后患者HBV DNA變化、肝硬化進(jìn)展、病情復(fù)發(fā)等情況。結(jié)果

肝衰竭；時(shí)間；長期隨訪；核苷(酸)類藥物

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高[1]。HBV感染是肝衰竭發(fā)病重要啟動(dòng)因子，HBV的復(fù)制在乙型肝炎相關(guān)肝衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起著始動(dòng)或主導(dǎo)作用。因此，對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝衰竭的治療策略上除綜合治療外，大部分指南推薦乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒治療[2]，但如何選擇合適時(shí)機(jī)和長期治療后病情改善情況是當(dāng)前值得研究的課題。本研究對(duì)乙型肝炎肝衰竭患者不同時(shí)機(jī)口服核苷(酸)類似物治療情況及預(yù)后分析如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選取南京市第二醫(yī)院2001年1月至2015年12月住院期間乙型肝炎肝衰竭患者115例作為研究對(duì)象，其中口服核苷(酸)類藥物84例。所有肝衰竭患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組發(fā)布的肝衰竭診治指南(2012年版)[1]，及2000年全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議病毒性肝炎防治方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)和2010年版慢性乙型肝炎防治指南[3，4]。115例患者中男87例，女28例；年齡18～56歲，平均42歲。入選條件：(1)HBsAg 與 HBV DNA 陽性均超過6個(gè)月；(2)排除其他原因?qū)е碌母螕p傷；(3)黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每天上升≥17.1 μmol/L，并排除其他原因；(4)出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)。排除妊娠患者。

二、標(biāo)本采集與測定

治療前所有患者采用美國雅培定量檢測血清中乙型肝炎兩對(duì)半；ELISA法測甲、丙、丁、戊、EB、CM病毒標(biāo)志物；以熒光PCR法進(jìn)行HBV DNA定量檢測；大型全自動(dòng)生化儀定期檢測肝功能、電解質(zhì)、腎功能。常規(guī)檢測凝血功能及血常規(guī)。觀察期間如有HBV DNA突破，PCR擴(kuò)增產(chǎn)物直接測序法檢測到HBV P基因區(qū)耐藥變異位點(diǎn)。每半年復(fù)查B超，肝纖維化指標(biāo)。

三、研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法，設(shè)計(jì)病史摘錄表，摘錄患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查信息，出院后長期服用核苷(酸)類藥物患者以門診及電話方式隨訪至今。

四、治療方法

抗病毒治療分4組：一組在肝衰竭早期使用；一組在肝衰竭中期使用；一組在肝衰竭晚期使用；對(duì)照組在肝衰竭期間未用，治療好轉(zhuǎn)出院后出現(xiàn)HBV DNA反彈后用。全部患者口服抗病毒藥拉米夫定[葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司]100 mg，每日1次；或恩替卡韋[施貴寶制藥(上海)有限公司]0.5 mg，每日1次。出院后因不同原因均換用或聯(lián)合阿德福韋酯(賀維力)[葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司]、(名正)[江蘇正大天晴公司]、(代丁)[天津醫(yī)藥公司]100 mg，每日1次。對(duì)出現(xiàn)生化學(xué)指標(biāo)異常、HBV DNA含量變化及臨床表現(xiàn)，分別進(jìn)行治療，并觀察預(yù)后。住院期間所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療，包括：(1)臥床休息，低蛋白飲食，護(hù)肝、降酶、退黃疸，維持水電解質(zhì)平衡，血漿、白蛋白、能量及維生素支持治療，腸道微生態(tài)制劑；(2)促進(jìn)肝細(xì)胞再生(促肝細(xì)胞生長素120～180 μg/d，前列腺素15～20 μg/d)；(3)血漿置換治療；(4)預(yù)防和治療相關(guān)并發(fā)癥等。晚期患者3人行肝移植治療。

五、觀察指標(biāo)

住院期間;平均住院時(shí)間、HBV DNA消失時(shí)間、總膽紅素及黃疸持續(xù)時(shí)間。出院后：(1)服用核苷(酸)類藥物患者的聯(lián)合或序貫治療的情況；(2)HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況；(3)肝硬化進(jìn)展；(4)病情復(fù)發(fā)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將隨訪資料用Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)　　果

一、肝衰竭4組患者住院時(shí)間、HBV DNA消失時(shí)間總膽紅素及黃疸持續(xù)時(shí)間，見表1。

從表1可以看出，4組HBV DNA消失時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，早、中、晚期比較3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組與晚期組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.66，P<0.01)。4組住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=34.56，P<0.01)，以早中期組住院時(shí)間最長；4組總膽紅素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.029，P<0.05)，早、中期組與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.46，P<0.01；t=2.39，P<0.05)，黃疸指標(biāo)峰值高于對(duì)照組；4組黃疸持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=39.14，P<0.01)，以早中期組持續(xù)時(shí)間最長，提示黃疸上升期及黃疸僵持的時(shí)間延長。

表1　肝衰竭4組患者住院時(shí)間、HBV DNA消失時(shí)間、總膽紅素及黃疸持續(xù)時(shí)間

二、出院后隨訪5年病情變化情況

對(duì)照組在出院后半年至兩年HBV DNA全部轉(zhuǎn)陽，B超提示出現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)，HBV DNA全部轉(zhuǎn)陽后半年再次出現(xiàn)ALT升高，開始服用核苷(酸)類藥物。早中期組在住院期間服用拉米夫定出院后約2到6年左右出現(xiàn)HBV DNA反彈，聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，ALT一直正常。晚期組患者住院期間經(jīng)綜合治療，7例好轉(zhuǎn)出院，3例行肝移植，至今仍在服用恩替卡韋；4例自動(dòng)出院失訪；死亡10例。

討　　論

肝衰竭時(shí)由于宿主免疫系統(tǒng)對(duì)HBV感染應(yīng)答過度，引起肝細(xì)胞廣泛壞死，使病毒和肝細(xì)胞同歸于盡，至HBV DNA的滴度明顯下降。本研究中服用核苷(酸)類藥物的早中期患者入院時(shí)檢測到HBV DNA載量已較低，服用核苷(酸)類藥物后HBV DNA很快被抑制，對(duì)照組因消化道癥狀重，無法服藥，待消化道癥狀消失時(shí)HBV DNA已檢測不到，故住院期間未用核苷類藥物，這部分患者出院時(shí)告知定期觀察HBV DNA；入院時(shí)處于晚期的患者雖然也服用抗病毒藥物，部分患者HBV DNA也很快被抑制，部分患者死亡，故4組HBV DNA消失時(shí)間無明顯差別。對(duì)于早、中期乙型肝炎肝衰竭患者抗病毒治療可有效緩解復(fù)發(fā)，阻止肝硬化進(jìn)展，但同時(shí)也加重肝臟負(fù)擔(dān)，與對(duì)照組相比，黃疸上升期及黃疸僵持的時(shí)間延長，黃疸指標(biāo)峰值也高于對(duì)照組，其PTA持續(xù)偏低時(shí)間也較長，使治療時(shí)間延長。晚期患者由于肝細(xì)胞大量破壞，剩余的肝細(xì)胞數(shù)量不足以承擔(dān)肝臟功能，肝細(xì)胞再生能力嚴(yán)重受損，多數(shù)患者在出現(xiàn)并發(fā)癥后，來院就診，死亡率高，住院時(shí)間短，因此對(duì)肝衰竭晚期的治療，為肝細(xì)胞再生提供良好的環(huán)境，促使肝細(xì)胞再生能力的恢復(fù)是重點(diǎn)，而此時(shí)的抗病毒治療對(duì)肝細(xì)胞再生起不到作用，相反可能會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)。核苷(酸)類似物雖然可以抑制HBV復(fù)制，但并不能提高乙型肝炎肝衰竭患者肝細(xì)胞再生功能而提高其生存率，與對(duì)照組相比，短期的核苷(酸)類似物治療雖然顯著降低了肝衰竭患者體內(nèi)的HBV DNA載量，但對(duì)于疾病的預(yù)后并無明顯改善，這些結(jié)果說明隨著病情的惡化，殘存的肝細(xì)胞越來越少，存活率隨之下降，常規(guī)治療都只能暫時(shí)緩解癥狀。

乙型肝炎病毒感染是發(fā)生肝衰竭的啟動(dòng)因子，其預(yù)后的好壞主要取決于病因的清除及肝功能的改善，晚期組由于肝細(xì)胞壞死明顯，并發(fā)癥多死亡率最高；治療組和對(duì)照組在短期內(nèi)的生存率并沒有差別，患者的肝功能、凝血酶原時(shí)間與抗病毒治療后病毒載量的下降無關(guān)[6]，提示慢性乙型肝炎肝衰竭患者抗病毒治療雖能短期內(nèi)抑制HBV DNA復(fù)制，但不能延緩慢性乙型肝炎肝衰竭患者的病情進(jìn)程，并不能改善患者的預(yù)后。

對(duì)照組患者隨著肝細(xì)胞的再生，HBV DNA也開始復(fù)制，在出院后半年至兩年HBV DNA全部轉(zhuǎn)陽，B超提示出現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)，HBV DNA全部轉(zhuǎn)陽后半年再次出現(xiàn)ALT升高，開始服用核苷類藥物；早中期組在住院期間服用拉米夫定出院后約2到6年左右出現(xiàn)HBV DNA反彈，聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，ALT一直正常，乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)類似物抗病毒治療短期內(nèi)對(duì)轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝血功能、白蛋白等無明顯改善，但HBV DNA水平的下降或許對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有一定的幫助?？共《舅幬飳?duì)乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭療效的差異與病例選擇及抗病毒治療的時(shí)機(jī)密切相關(guān)[5]。

綜上所述，肝衰竭患者早期使用核苷(酸)類藥物對(duì)其預(yù)后減少復(fù)發(fā)，延緩肝硬化的發(fā)生，是有明顯作用，但早期使用也增加肝臟的負(fù)擔(dān)，使黃疸消退時(shí)間延長，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是其不足之處。對(duì)晚期患者促使殘存肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝臟的功能是治療的重點(diǎn)，使用核苷(酸)類藥物對(duì)肝衰竭晚期患者的預(yù)后無改善，但對(duì)于準(zhǔn)備肝移植患者必須使用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組．肝衰竭診治指南(2012 年版)．中華移植雜志(電子版)，2013，7：48-56.

[2]Farnik H, Bojunga J, Berger A, et al. Low vitamin D serum concentration is associated with high levels of hepatitis B virus replication in chronically infected patients. Hepatology,2013,58：1270- 1276.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011,16：2-16.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì)，病毒性肝炎防治方案. 中華傳染病雜志，2001，19：56-62.

[5]Craig DG，Lee A，Hayes PC，et al. Review article：the current management of acute liver failure．Aliment Pharmacol Ther,2010，31：345-358.

[6]Chen J, Han JH，Liu C，et al．Short-term entecavir therapy of chronic severe hepatitis B．Hepatobiliary Pancreat Dis Iat,2009．8：261-266.

[7]Cui YL，Yah F, Wang YB，et al．Nucleoside analogue can improve the Long-term prognosis of patients with hepatitis B virus infection associated acute on chronic liver failure．Dig Dis Sci，2010，55：2373-2380.

(本文編輯：易玲)

210003江蘇南京東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院

4組患者住院期間HBV DNA消失時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組與晚期組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.66，P值<0.01)；4組住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以早中期組住院時(shí)間最長；早中期組與對(duì)照組相比，黃疸上升期及黃疸僵持的時(shí)間延長，黃疸指標(biāo)峰值也高于對(duì)照組。對(duì)照組在出院后半年至兩年HBV DNA全部轉(zhuǎn)陽，B超提示出現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)，早中期組在住院期間服用拉米夫定出院后約2～6年左右出現(xiàn)HBV DNA反彈，聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，ALT一直正常。結(jié)論肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒在早中期可緩解肝硬化的進(jìn)展，但延長黃疸消退及住院時(shí)間，晚期服用對(duì)病情無明顯改善。

2015-11-27)