朱婷婷　張維溪　李昌崇

2015年《全球哮喘防治創(chuàng)議》更新點(diǎn)概述

朱婷婷張維溪李昌崇★

支氣管哮喘簡(jiǎn)稱哮喘，是常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，嚴(yán)重危害人類的身體健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有3億哮喘患者，而近年來(lái)，哮喘患病率仍在逐年增加，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。早在1993年，美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所與世界衛(wèi)生組織合作制定了“哮喘管理和預(yù)防的全球策略”工作會(huì)議報(bào)告，并于1995年推出首版全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）［1］，為哮喘的防治提供了全面和系統(tǒng)的方案。自2002年起，GINA根據(jù)最新的研究進(jìn)展開(kāi)始逐年更新，旨在以其先進(jìn)性和權(quán)威性，為各國(guó)的臨床醫(yī)生提供科學(xué)的哮喘防治指導(dǎo)。2014年GINA發(fā)布的指南相較于之前版本，在哮喘定義、診斷、評(píng)估、治療和管理等方面有較多更新，而最新發(fā)布的2015年版GINA［2］則是在上一版本基礎(chǔ)上，進(jìn)行了部分的修改和補(bǔ)充。本文將對(duì)2015版GINA指南在哮喘的治療、管理以及哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）等方面的更新點(diǎn)進(jìn)行解讀，以便讀者能夠深入理解新版指南的變化以 及相關(guān)的科研進(jìn)展。

1　2015年GINA指南在哮喘治療上的修改

1.1 噻托溴銨 在之前的GINA版本中僅提到，通過(guò)軟霧劑吸入噻托溴銨可作為重度哮喘的治療用藥。而新版指南首次將其列入到哮喘的階梯治療圖表中（證據(jù)級(jí)別：B），認(rèn)為對(duì)于單獨(dú)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）或長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）癥狀未控制的嚴(yán)重哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨可作為一種選擇方案。近年來(lái)，噻托溴銨作為哮喘治療用藥已引起廣泛的關(guān)注，GINA指南這一修改進(jìn)一步提升了其在成人重度哮喘治療中地位。

噻托溴銨作為一種新型、強(qiáng)力和長(zhǎng)效的選擇性M1、M3膽堿能受體拮抗劑（LAMA），通過(guò)吸入給藥能有效拮抗支氣管收縮，產(chǎn)生更為持久的支氣管舒張作用。在此前的臨床應(yīng)用中，噻托溴銨主要用于慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的長(zhǎng)期維持治療，其療效獲得肯定。而其作為哮喘患者的輔助

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始重視膽堿能系統(tǒng)引起的氣道收縮在哮喘氣道重塑中的作用。Grainge等［3］通過(guò)支氣管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)，乙酰甲膽堿引起的非炎性氣道收縮能造成上皮下膠原沉積、黏液腺分泌，從而引起氣道重塑。他們認(rèn)為，適當(dāng)?shù)闹夤軘U(kuò)張作用可以抑制氣道重塑的進(jìn)程而防止哮喘加重，而噻托溴銨的這一作用在小鼠的哮喘模型中得以證實(shí)［4］。另外，有研究顯示噻托溴銨可能還具有降低氣道高反應(yīng)、抑制黏蛋白分泌［5］，增加氣道清除功能以及抗炎等作用［6］，但在哮喘患者中尚未有相關(guān)研究證據(jù)，仍需相關(guān)前瞻試驗(yàn)的支持。

而在臨床應(yīng)用中，噻托溴銨更是表現(xiàn)出良好療效。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，噻托溴銨聯(lián)合ICS治療成人未控制哮喘時(shí)能有效改善患者癥狀和肺功能［7］。更有研究顯示，對(duì)單純用低劑量ICS控制不佳的哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨或LABA療效并無(wú)明顯差異［8］。這為對(duì)LABA療效不佳，甚至有使用禁忌癥的患者提供了一個(gè)新的治療思路。

值得注意的是，到目前為止關(guān)于噻托溴銨治療哮喘的研究對(duì)象均是成人重度未控制哮喘患者，而其是否能用于哮喘急性發(fā)作以及輕度哮喘的治療仍需進(jìn)一步探究。另外，目前在兒童中的應(yīng)用并無(wú)相關(guān)研究資料。

1.2短效β2受體激動(dòng)劑（SABA） SABA是目前最有效、臨床應(yīng)用最廣泛的支氣管舒張劑，主要用于哮喘急性發(fā)作的緩解治療，其最常用的給藥方式是通過(guò)吸入給藥。相較之前GINA版本描述的通過(guò)壓力定量吸入器（pMDI）+儲(chǔ)物罐（spacer）或霧化器（nebulizer）的方式給藥，新版增加了干粉吸入器（DPI）的給藥方式用于哮喘病情惡化或急性發(fā)作的治療（證據(jù)級(jí)別：A）。

DPI是利用患者的呼吸氣流或動(dòng)力裝置，將定量藥物粉末傳遞至肺部的一種肺部給藥裝置，在國(guó)外應(yīng)用已有30多年的歷史。經(jīng)過(guò)多年技術(shù)的發(fā)展，DPI裝置不斷成熟，在藥物定量、粉末分散以及傳遞效率等方面均有顯著提升。此次指南增加SABA干粉吸入方式主要是根據(jù)Selroos O［9］的一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析結(jié)果。分析通過(guò)納入從1985～2012年間23個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出，通過(guò)DPI輸送SABA對(duì)于緩解哮喘急性發(fā)作的療效與其他兩張吸入方式相當(dāng)。另有研究顯示［10］，干粉在肺里表現(xiàn)出更高的沉積特性，相對(duì)其他吸入方式可減少藥物使用的劑量。相比霧化器，DPI攜帶方便、使用簡(jiǎn)便，患者順應(yīng)性好，能及時(shí)用于患者哮喘急性發(fā)作的緩解治療。目前，SABA干粉吸入劑在我國(guó)也已普遍應(yīng)用，在吸入裝置方面給了患者更多的選擇。

另外，關(guān)于SABA的使用上新版GINA強(qiáng)調(diào)，大量使用SABA是哮喘惡化的一個(gè)危險(xiǎn)因素。如果每月使用＞200劑量，則會(huì)使哮喘導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。因此若患者哮喘癥狀控制不佳時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者狀況并相應(yīng)調(diào)整治療藥物，而不能長(zhǎng)時(shí)使用SABA來(lái)緩解癥狀。

1.3異丙托溴銨 新版指南在＞6歲哮喘患者急性發(fā)作的初級(jí)管理流程圖中也做了一個(gè)補(bǔ)充。當(dāng)患者重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)，在緊急轉(zhuǎn)移至重癥監(jiān)護(hù)室期間，治療手段除了給予SABA、全身性糖皮質(zhì)激素和氧供之外，也建議同時(shí)吸入異丙托溴銨進(jìn)行治療。

異丙托溴銨作為抗膽堿能類藥物，與β受體激動(dòng)劑相比支氣管擴(kuò)張作用較弱且起效慢，不適合單用于控制哮喘急性發(fā)作。但因其起效時(shí)間長(zhǎng)以及作用受體的差異，與β受體激動(dòng)劑合用時(shí)，異丙托溴銨能表現(xiàn)出相互的協(xié)同作用，能夠增強(qiáng)療效、減輕不良反應(yīng)［12］。臨床上將異丙托溴銨與SABA合用在緩解哮喘重度急性發(fā)作表現(xiàn)出一定的療效，尤其是對(duì)β2受體激動(dòng)劑治療反應(yīng)不佳的患者更有一定的價(jià)值。值得注意的是，目前并無(wú)研究支持在輕中度哮喘發(fā)作的兒童中使用異丙托溴銨。近期一個(gè)澳大利亞的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在兒童輕中度哮喘發(fā)作時(shí)，相較于SABA單藥治療，聯(lián)合使用異丙托溴銨和SABA并不能降低住院率，反而增加了不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［13］。

1.4吸入糖皮質(zhì)激素 學(xué)齡前兒童這一人群仍是哮喘診斷和治療中的難點(diǎn)。由于這個(gè)年齡段兒童的生理特點(diǎn)，病毒誘發(fā)性喘息在喘息性疾病的診治中占有較大部分比例。2014年GINA指南在對(duì)于病毒誘發(fā)性喘息的治療上給出了一些建議。其指出，對(duì)于頻繁發(fā)生病毒誘發(fā)喘息或間歇出現(xiàn)哮喘癥狀的學(xué)齡前兒童，有必要按需或間歇性使用ICS。即使病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作不頻繁，但是如果發(fā)作時(shí)癥狀較嚴(yán)重也需要規(guī)律控制治療。目前部分研究證明，短期使用口服糖皮質(zhì)激素（OCS）或大劑量ICS的方法對(duì)病毒誘發(fā)性喘息有一定的療效［14］，2014年GINA指南也對(duì)上呼吸道感染或喘息發(fā)作初期使用高劑量ICS給出了一些證據(jù)。而新版指南刪除了部分證據(jù)，并對(duì)此強(qiáng)調(diào)，由于學(xué)齡前兒童患呼吸道感染的頻率較高，如果頻繁使用這種治療方法，會(huì)引起激素副作用出現(xiàn)，對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育不利。因此，目前指南尚不推薦常規(guī)使用此種方法。

2　2015年GINA指南在哮喘管理上的修改

2.1妊娠期對(duì)哮喘的管理 新版指南增加了對(duì)妊娠期哮喘管理的建議，包括分娩期呼吸道感染的監(jiān)測(cè)及分娩期間哮喘的管理。2015年GINA指南在建議中指出，哮喘患者在妊娠期間應(yīng)該更加重視監(jiān)測(cè)和管理呼吸道感染，以避免引起哮喘的發(fā)作。而哮喘患者常因?yàn)閾?dān)心藥物對(duì)胎兒的影響，用藥依從性相較之前會(huì)相對(duì)降低，因此需要重視妊娠期間對(duì)患者的教育和管理。當(dāng)哮喘急性發(fā)作時(shí)，需盡早使用SABA、全身糖皮質(zhì)激素以及供氧等急救措施以避免造成胎兒缺氧。在陣痛和分娩期間，指南建議常規(guī)哮喘控制用藥繼續(xù)按需使用。其指出，在此期間出現(xiàn)的急性哮喘發(fā)作并不常見(jiàn)，但產(chǎn)婦過(guò)度換氣可能引起支氣管收縮，使用SABA可緩解癥狀。值得引起注意的是，如果分娩前48h內(nèi)產(chǎn)婦使用了高劑量β受體激動(dòng)劑，需在產(chǎn)后1d內(nèi)注意新生兒尤其是早產(chǎn)兒的血糖狀況，以避免新生兒低血糖癥的發(fā)生。

2.2＜5歲兒童急性哮喘或喘息發(fā)作的管理 新版GINA指南根據(jù)＜5歲兒童急性哮喘或喘息發(fā)作的癥狀模式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素以及治療措施和管理等方面制定了一個(gè)新的流程圖，用以指導(dǎo)對(duì)學(xué)齡前兒童喘息的診治。流程圖根據(jù)對(duì)患兒癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)估分成輕中度和重度兩種不同的治療方案，而具體的診治方法相較2014年GINA并未有太大改變。見(jiàn)表1。

表1　2014年GINA指南和2015年GINA指南在哮喘治療上的差異比較

3　2015年GINA指南對(duì)哮喘-慢阻肺（COPD）重疊綜合征的補(bǔ)充

2014年，全球慢性阻塞性肺病防治倡議（GOLD）和GINA共同商定并提出哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）的概念，并將全文報(bào)告發(fā)表在2014年GINA指南上。而新版指南在此前基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)ACOS進(jìn)行了校訂補(bǔ)充，旨在為廣大臨床醫(yī)生在診治哮喘、慢性阻塞性肺病以及ACOS時(shí)提供指導(dǎo)。

由于仍不明確發(fā)病機(jī)制和臨床表型，指南目前尚未得出ACOS的確切定義。根據(jù)其臨床特征，將有持續(xù)性氣流受限，同時(shí)具有哮喘和COPD相關(guān)特征的患者劃分到這一概念中。目前認(rèn)為其不是一個(gè)單一疾病，而是具有多種不同潛在致病機(jī)制的綜合征。由于定義和診斷的不明確，對(duì)于基層醫(yī)生，最主要的即是要將ACOS與哮喘和COPD患者區(qū)分，并選擇安全有效的治療方案。由于目前仍缺乏ACOS診治的循證依據(jù)，指南只給出了經(jīng)驗(yàn)性方法和專家共識(shí)以供參考?？傮w來(lái)說(shuō)，GINA一年多來(lái)關(guān)于ACOS的研究并未有太大的進(jìn)展，仍需進(jìn)一步深入研究。

4　其他

另外，2015年GINA指南有一些細(xì)節(jié)上的改動(dòng)，讓其更加嚴(yán)謹(jǐn)和完善。在哮喘非藥物治療方法中，將“呼吸技術(shù)”一詞修改為“呼吸鍛煉”，以避免讓讀者將其誤解成一種特定的技術(shù)。并且根據(jù)一個(gè)新的薈萃分析，指南重新評(píng)價(jià)了呼吸鍛煉的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)，將其從A級(jí)降至B級(jí)。

對(duì)于發(fā)生急性冠脈疾病的哮喘患者，使用β受體阻滯劑有一定的風(fēng)險(xiǎn)。2014年GINA中描述“哮喘不是其禁忌癥”顯然是錯(cuò)誤的，容易造成誤解。新版指南將其修改為“哮喘并不是使用β受體阻滯劑的絕對(duì)禁忌癥”，認(rèn)為?？漆t(yī)生可在全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)督下使用。而對(duì)于避免室外過(guò)敏原這一建議，指南補(bǔ)充，此建議只是推薦于部分對(duì)室外過(guò)敏原致敏的患者，而非針對(duì)全部哮喘人群。

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325027 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院

治療用藥的研究直到近年才逐漸開(kāi)展。