吳小翠 李富強(qiáng) 徐麗娜 唐翠蘭

PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療慢性乙型肝炎的META分析

吳小翠 李富強(qiáng) 徐麗娜 唐翠蘭★

目的 通過Meta分析評(píng)價(jià)聚乙二醇干擾素（PEG-IFN a-2a）和恩替卡韋（ETV）對(duì)中國HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者的療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE和3個(gè)主要的中文數(shù)據(jù)庫。由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)納入的有關(guān)PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV，ETV和PEG-IFN a-2a治療中國HBeAg陽性CHB患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合最終的納入條件。Meta分析結(jié)果顯示：在中國HBeAg陽性CHB患者中，PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBeAg血漿清除率明顯優(yōu)于ETV組和PEG-IFN a-2a組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但總體的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBeAg血漿清除率較低。結(jié)論 PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV組對(duì)中國HBeAg陽性CHB患者療效較ETV組、PEG-IFN a-2a組顯著，可作為治療中國HBeAg陽性CHB的優(yōu)先選擇。

聚乙二醇干擾素 恩替卡韋 Meta分析 HBeAg陽性 慢性乙型病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）感染是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，中國則是慢性乙型病毒性肝炎（CHB）大國。而抗病毒治療是阻斷或控制疾病進(jìn)展的根本措施。目前，公認(rèn)的抗病毒治療CHB的藥物主要有核苷（酸）類似物和干擾素，其中恩替卡韋（ETV）和聚乙二醇干擾素（PEG-IFN a-2a）則作為中國臨床醫(yī)師抗HBV治療的首選藥物。本資料通過檢索有關(guān)PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV藥物治療CHB的中文文獻(xiàn)，并進(jìn)行合并分析，對(duì)PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療CHB與ETV、PEGIFN a-2a單獨(dú)使用時(shí)的療效進(jìn)行客觀評(píng)估，以期為PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療CHB提供一定的參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料來源 采用電子檢索法，所選數(shù)據(jù)庫包括Medline（1966～2015年），CNKI中國知網(wǎng)（1979～2015年），中國萬方（1985～2015年），維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊（CBM，1985～2015年）。中文檢索詞：“乙肝”“乙型病毒性肝炎”“恩替卡韋”“干擾素”。檢索日期截止至2015年10月10日。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已發(fā)表的關(guān)于PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陽性CHB的文獻(xiàn)。（2）可獲得全文的文獻(xiàn)。（3）CHB的診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［1］。（4）抗病毒治療以臨床應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選 通過電子檢索，共檢出與PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陽性CHB相關(guān)的英文文獻(xiàn)336篇、中文文獻(xiàn)1203篇，排除重復(fù)發(fā)表及非中英文描述的文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀摘要初步篩出中文文獻(xiàn)40篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入9篇文獻(xiàn)，共642例病例。見表1。

表1　PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陽性CHB相關(guān)文獻(xiàn)

2.2PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV和ETV治療CHB的療效比較 （1）ALT復(fù)常率：PEG-IFN a-2a組24周的ALT復(fù)常率高于ETV組，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［76.8%vs55.5%，RR=1.38，95%CI（0.97，1.97），P=0.07］；PEG-IFN a-2a組48+周ALT復(fù)常率明顯高于ETV組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［91.3%vs52.0%，RR=1.78，95%CI（1.22，2.58），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＞50%表示存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。（2）HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率：PEG-IFN a-2a組24周、48+周的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于ETV組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［79.1%vs56.8%，RR=1.39，95%CI（1.04，1.80），P＜0.05；81.1%vs48.5%，RR=1.65，95%CI（1.19，2.28），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＞50%表示存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。（3）HBeAg血漿清除率：PEG-IFN a-2a組24周、48+周的HBeAg血漿清除率明顯高于ETV組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［53.9%vs31.0%，RR=1.74，95%CI（1.22，2.49），P＜0.01；61.8%vs43.9%，RR=1.41，95%CI（1.13，1.74），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＜50%表示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。（4）HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：PEG-IFN a-2a組24周、48+周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于ETV組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［43.7%vs20.0%，RR=2.19，95%CI（1.34，3.57），P＜0.01；56.1%vs34.2%，RR=1.60，95%CI（1.22，2.09），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＜50%表示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。

2.3PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV和PEG-IFN a-2a治療CHB的療效比較 （1）ALT復(fù)常率：PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV組24周、48+周的ALT復(fù)常率明顯高于PEG-IFN a-2a組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［79.0%vs48.2%，RR=1.64，95%CI（1.35，1.98），P＜0.01；94.2%vs62.7%，RR=1.49，95%CI（1.19，1.86），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＜50%表示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＞50%表示存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。（2）HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率：PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV組24周、48+周的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于PEG-IFN a-2a組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［77.5%vs31.7%，RR=2.43，95%CI（1.88，3.15），P＜0.01；87.6%vs50.7%，RR=1.82，95%CI（1.18，2.82），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＜50%表示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＞50%表示存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。（3）HBeAg血漿清除率：PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV組24周、48+周的HBeAg血漿清除率明顯高于PEG-IFN a-2a組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［47.4%vs27.6%，RR=1.73，95%CI（1.19，2.53），P＜0.01；50.5%vs33.3%，RR=1.52，95%CI（1.20，1.92），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＜50%表示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。（4）HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：PEG-IFN a-2a組24周、48+周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于PEG-IFN a-2a組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［32.5%vs17.5%，RR=1.88，95%CI（1.20，2.96），P＜0.01；55.6%vs27.7%，RR=2.01，95%CI（1.53，2.65），P＜0.01］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＜50%表示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。

3　討論

目前CHB主要的治療方案是抗病毒治療，核苷（酸）類似物和干擾素尤其是ETV和PEG-IFN a-2a作為臨床一線用藥，單獨(dú)使用效果仍存在不足。ETV是一種鳥嘌呤核苷類似物，通過磷酸化形成有活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭，抑制HBV-DNA的復(fù)制，具有較強(qiáng)的抗病毒復(fù)制能力。此外，恩替卡韋還可以抑制先天免疫引起的炎癥反應(yīng)，減輕免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，從而緩解患者病情［11］。但ETV單獨(dú)使用，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低，停藥概率不高，多長期或終生服藥。PEG-IFN a-2a能夠有效地誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白抑制病毒復(fù)制［12］，亦可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，降低患者病死率。單獨(dú)使用療程較核苷（酸）類似物短，但治療過程中如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)酸痛和粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的持續(xù)性使PEG-IFN a-2a的療程中斷，達(dá)不到理想的效果。近年來，提出ETV和PEG-IFN a-2a兩種藥物作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用，相互協(xié)同抗病毒治療，增加CHB的治愈率。

由Meta分析顯示，ETV和PEG-IFN a-2a聯(lián)合抗病毒治療ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，HBeAg血漿清除率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于ETV、PEGIFN a-2a單藥使用組。ETV和PEG-IFN a-2a聯(lián)合治療CHB值得進(jìn)一步推廣。至于何時(shí)停藥，停藥后是否反彈，仍需后續(xù)臨床療效的觀察，進(jìn)一步肯定聯(lián)合用藥。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中國肝臟病雜志，2011，3（1）：40-56.

［2］張松林.長效干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝的臨床效果觀察.河南醫(yī)學(xué)研究，2014，23（10）：27-28.

［3］張志敏，季寶玉，李琳.恩替卡韋聯(lián)合 a-2b 干擾素治療慢性乙型肝炎的療效觀察.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，39（5）：261-263.

［4］葛迎春.恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療乙肝的臨床研究.中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2015，6（9）：202-203.

［5］李勇.干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎療效觀察.中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（35）：136-138.

［6］阿衣枯力·托乎提.聚乙二醇化α-2 a干擾素聯(lián)合恩替卡韋治愈慢性乙肝18例分析.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2014，14（11）：150-151.

［7］李瑞芝，謝小花.聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝的療效觀察.醫(yī)藥前沿，2014，4（31）：147-148

［8］丁艾昆，郭利偉，歐陽瑞春，等.聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察.中國病原生物學(xué)雜志，2015，10（3）：272-276.

［9］李仕雄，朱宇佳，許超宇，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療高病毒載量慢性乙型肝炎療效觀察.廣西醫(yī)學(xué)，2015，37（5）：701-704.

［10］毛惠國.恩替卡韋和干擾素序貫聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效分析.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012，24（5）：550-551.

［11］甄麗敏，劉衛(wèi)東，胡可兆，等.恩替卡韋對(duì)慢性乙型重型肝炎患者的炎癥調(diào)節(jié)蛋白Tyro3的影響.今日藥學(xué)，2014，24（6）：431-434.

［12］劉風(fēng)君，唐紅.干擾素直接抗乙型肝炎病毒作用機(jī)制研究的現(xiàn)狀.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2009，26（6）：1358-1362.

Objective To conduct a meta-analysis to determine the efficacy of peg the combination of PEG-IFN a-2a and ETV therapy versus PEG-IFN a-2a and entecavir（ETV）for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China.Methods MEDLINE database and 3 main Chinese biomedical databases was retrieved.Two reviewers independently screened all reports to identify randomized controlled trials that evaluated the combination of PEG-IFN a-2a and ETV therapy for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B in China. Results Nine trials met the eligibility criteria for this Meta analysis.The combination of PEG-IFN a-2a and ETV therapy was more effective than PEG-IFN a-2a and ETV therapy in achieving ALT normalization，serum HBV DNA clearance，HBeAg seroconversion and serum HBeAg clearance in Chinese hepatitis B patients（P＜0.05），but the seroconversion rate was low. Conclusion Treatment with the combination of PEG-IFN a-2a is more effective than PEG-IFN a-2a and ETV therapy，and can be prescribed as fi rst-line treatment options for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China.

PEG-IFN a-2a ETV Meta analysis HBeAg-positive Chronic hepatitis B

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

答為療效。（5）設(shè)置對(duì)照組。（6）首先納入隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），如果缺乏RCT則檢索隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入1篇，其余排除。（2）排除使用PEG-IFN a-2a外的任何干擾素。（3）單純使用PEG-IFN a-2a聯(lián)合ETV治療HBeAg陽性CHB療效分析的文獻(xiàn)。（4）排除合并其他病毒感染。（5）未設(shè)置恰當(dāng)對(duì)照的文獻(xiàn)。（6）僅有摘要的文獻(xiàn)。

1.2療效判定 抗病毒治療以臨床應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答為判定指標(biāo)。（1）臨床應(yīng)答：肝功能中轉(zhuǎn)氨酶即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）恢復(fù)正常。（2）病毒學(xué)應(yīng)答指HBeAg血漿清除率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 （1）質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Jadad評(píng)分量表評(píng)估試驗(yàn)質(zhì)量，評(píng)分項(xiàng)主要包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生，隨機(jī)化隱藏，盲法，撤出與退出。（2）資料提?。禾崛“ㄑ芯康囊话阈畔ⅲㄑ芯空?、文章來源、發(fā)表年份、研究地域等）、樣本量、分組情況、干預(yù)措施（藥物名稱、劑量、療程等）、對(duì)照措施及研究結(jié)局。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.2統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)能獲得足夠信息的資料采取意向研究論文性治療分析（ITT），采用χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)研究同異質(zhì)性：P≥0.1為不存在異質(zhì)性，P＜0.1為存在異質(zhì)性，并以I2定量描述。無異質(zhì)性資料數(shù)據(jù)合并采用固定效應(yīng)模型，存在異質(zhì)性的資料尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，然后進(jìn)行亞組分析，若不能找到異質(zhì)性來源則數(shù)據(jù)合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料合并效應(yīng)量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95% CI表示。