應(yīng)琛

十大類500多種生物醫(yī)藥材料的審批正在被取消或大幅簡(jiǎn)化，這讓上海聚集全球生物制藥頂級(jí)研發(fā)力量的速度在不斷加快。

清晨，位于上海浦東的張江藥谷沐浴在陽(yáng)光中，勃林格殷格翰亞洲動(dòng)物保健研發(fā)中心的實(shí)驗(yàn)室里已是一派繁忙的景象，科研人員正在從目標(biāo)細(xì)胞株里提取一種用于防治家禽疾病的免疫物質(zhì)，而這些細(xì)胞株是第一時(shí)間從國(guó)外運(yùn)抵實(shí)驗(yàn)室的。

“現(xiàn)在，進(jìn)口速度更快了，限制更少了，研發(fā)效率也大大提高了?！痹撗邪l(fā)中心的施耐杰博士感慨萬(wàn)千。正是這樣的檢驗(yàn)檢疫新政，讓這家超過(guò)130年歷史的德國(guó)制藥企業(yè)煥發(fā)出了新的活力。

習(xí)近平總書記曾說(shuō)，抓創(chuàng)新就是抓發(fā)展，謀創(chuàng)新就是謀未來(lái)。2015年，創(chuàng)新正在從宏觀的頂層設(shè)計(jì)，變成一個(gè)個(gè)對(duì)微觀束縛的打破。尤其在上海，作為本地經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一大驅(qū)動(dòng)力，生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展可謂是上海自貿(mào)區(qū)的一項(xiàng)“重頭戲”。

事實(shí)證明，從2013年9月29日上海自貿(mào)區(qū)成立以來(lái)，像勃林格殷格翰這樣享受自貿(mào)區(qū)新政的醫(yī)藥企業(yè)還有很多，這些創(chuàng)新的政策為企業(yè)贏得了時(shí)間和成本，政策紅利也得到了充分釋放。

監(jiān)管改革創(chuàng)新層層遞進(jìn)

2015年4月27日，一個(gè)陽(yáng)光明媚的日子，自貿(mào)區(qū)2.0時(shí)代正式到來(lái)。當(dāng)天，自貿(mào)區(qū)面積從28.78平方公里擴(kuò)至120.72平方公里，制度創(chuàng)新的“試驗(yàn)田”擴(kuò)展至陸家嘴、張江、金橋等區(qū)域。以此為契機(jī)，上海出入境檢驗(yàn)檢疫局（以下簡(jiǎn)稱“上海國(guó)檢局”）也將自貿(mào)區(qū)便利化措施復(fù)制推廣到這些區(qū)域。

張江藥谷從那天起正式享受到了包括《上海國(guó)檢局關(guān)于支持上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的若干意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱：“國(guó)檢十條”）在內(nèi)的新政。

但其實(shí)，這些政策的發(fā)源地正是張江藥谷。

在上海國(guó)檢局局長(zhǎng)、黨組書記俞太尉看來(lái)，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個(gè)朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，從上海市政府到浦東新區(qū)政府都高度重視，“如今，在張江藥谷有1200多家醫(yī)藥企業(yè)，對(duì)于它們?cè)谘邪l(fā)生產(chǎn)過(guò)程中碰到的各種問(wèn)題，國(guó)檢局作出了新一步的制度創(chuàng)新?！?/p>

上海國(guó)檢局動(dòng)植處處長(zhǎng)白章紅在接受《新民周刊》采訪時(shí)表示，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是上海重點(diǎn)培育和發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一，而進(jìn)出口業(yè)務(wù)一直是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要基礎(chǔ)支撐。據(jù)介紹，上海是全國(guó)最大的進(jìn)口生物材料口岸，進(jìn)口量約占全國(guó)的60%以上。

“因?yàn)樾袠I(yè)本身的原因，生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)所需的原材料的時(shí)效性要求很高，一來(lái)是研究進(jìn)度的需要，二來(lái)因?yàn)橛行┰媳旧砭哂谢钚?，運(yùn)輸和保存的條件又相當(dāng)嚴(yán)苛，不宜進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的檢驗(yàn)檢疫。”白章紅表示，因業(yè)內(nèi)和地方政府強(qiáng)烈的呼聲，早在十年前，國(guó)家質(zhì)檢總局就已經(jīng)發(fā)布《支持上海浦東新區(qū)綜合配套改革試點(diǎn)的意見(jiàn)》，提出“以張江功能區(qū)為試點(diǎn)，簡(jiǎn)化研發(fā)及測(cè)試用材料和設(shè)備審批改革試點(diǎn)辦法，實(shí)施快速通關(guān)”的意見(jiàn)。從此拉開了質(zhì)檢系統(tǒng)支持生物醫(yī)藥產(chǎn)品的大幕。

之后每年上海國(guó)檢局都會(huì)適時(shí)出臺(tái)新措施支持產(chǎn)業(yè)發(fā)展。在風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，上海國(guó)檢局指定浦東局率先啟動(dòng)了進(jìn)境生物材料檢驗(yàn)檢疫新模式。如2009年，首批進(jìn)境生物材料檢驗(yàn)檢疫改革試點(diǎn)企業(yè)獲批，為生物醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

“當(dāng)時(shí)的改革已經(jīng)取得了不錯(cuò)的成效，但只解決了企業(yè)一部分難題?！卑渍录t說(shuō)，直到上海自貿(mào)區(qū)正式成立，按照相關(guān)要求，要實(shí)施一系列更大力度的改革創(chuàng)新，無(wú)疑給這些生物醫(yī)藥領(lǐng)域，致力于研發(fā)的企業(yè)帶來(lái)了更大的助力。

白章紅用“前所未有”來(lái)形容改革力度之大。原來(lái)按照國(guó)家規(guī)定，對(duì)生物材料的進(jìn)口，有著嚴(yán)格的準(zhǔn)入程序，“上海初審?fù)?，還要上報(bào)北京審批。這樣一來(lái)一去時(shí)間就會(huì)很久。但自貿(mào)區(qū)成立后，總局給予了大力的支持，下放了審批權(quán)，大大便利了企業(yè)?！?/p>

與此同時(shí)，國(guó)家質(zhì)檢總局率先推出了對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有舉足輕重的動(dòng)植物檢疫審批負(fù)面清單，以及免予核查輸出國(guó)家或地區(qū)動(dòng)植物檢疫證書的正面清單等政策，標(biāo)志著支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策全面升級(jí)。

而“國(guó)檢十條”的出臺(tái)，進(jìn)一步放寬了對(duì)生物材料進(jìn)出境的限制。僅其中的一條“放寬對(duì)血液、細(xì)胞、模式生物等風(fēng)險(xiǎn)較低的基礎(chǔ)性原料的進(jìn)境限制”，就讓曾經(jīng)在相關(guān)材料引進(jìn)上耗時(shí)一兩年的國(guó)家上海新藥安全評(píng)價(jià)研究中心，只用4個(gè)月就完成了一批進(jìn)口轉(zhuǎn)基因兔精液從申請(qǐng)到批準(zhǔn)的流程，打破了我國(guó)在模式動(dòng)物遺傳物質(zhì)進(jìn)口領(lǐng)域的空白。

這一創(chuàng)新中包含了轉(zhuǎn)變政府職能、優(yōu)化通關(guān)環(huán)境和筑牢安全底線三個(gè)方面。審批流程要簡(jiǎn)政放權(quán)，審批事項(xiàng)要減量化。檢驗(yàn)檢疫部門對(duì)進(jìn)境生物材料進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，建立了詳細(xì)的分類管理體系。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格把控，而對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)生物材料則免予核查輸出國(guó)家或地區(qū)動(dòng)植物檢疫證書的措施，這都為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康平穩(wěn)發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

10大類500多種生物醫(yī)藥材料的審批正在被取消或大幅簡(jiǎn)化，這讓上海聚集全球生物制藥頂級(jí)研發(fā)力量的速度在不斷加快。據(jù)悉，生物材料及制品相關(guān)審批流程時(shí)限由20個(gè)工作日減為5個(gè)工作日（目前壓縮到平均3.5天），許可證有效期由6個(gè)月延長(zhǎng)為12個(gè)月，并允許在有效期內(nèi)多次核銷。

但降低門檻是一把“雙刃劍”，在為企業(yè)帶來(lái)便利的同時(shí)，也為監(jiān)管帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。為此，白章紅強(qiáng)調(diào)，首先要加強(qiáng)“事中事后”監(jiān)管，“一旦發(fā)生問(wèn)題，或?qū)⒉扇「鼑?yán)厲的懲戒措施?！逼浯?，上海國(guó)檢局還建立了誠(chéng)信管理措施，將監(jiān)管重心轉(zhuǎn)向企業(yè)誠(chéng)信與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)相結(jié)合，“以前把你當(dāng)壞人，證明你沒(méi)問(wèn)題才可以放行?，F(xiàn)在，就把你當(dāng)好人，這樣促使企業(yè)更加自律，把自己的工作做在前面?！?/p>

而新政實(shí)施以來(lái)，企業(yè)的正面回應(yīng)——幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，也讓上海國(guó)檢局堅(jiān)定了進(jìn)一步創(chuàng)新改革的信心。

打通醫(yī)藥創(chuàng)新“最后一公里”

回顧整個(gè)2015年，上海最熱的關(guān)鍵詞非“科創(chuàng)中心”莫屬。這是繼“四個(gè)中心”之后，上海又一項(xiàng)新的戰(zhàn)略定位。

作為“雙自聯(lián)動(dòng)”——上海自貿(mào)區(qū)和國(guó)家自主創(chuàng)新示范區(qū)的核心區(qū)，同時(shí)又是國(guó)家級(jí)生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)基地的張江，無(wú)疑應(yīng)在上海繪就全球科創(chuàng)中心的藍(lán)圖中，發(fā)揮其至關(guān)重要的引領(lǐng)作用。

而早在3年前，就流傳著這樣的說(shuō)法：我國(guó)食藥監(jiān)總局每批準(zhǔn)3個(gè)一類新藥，其中就有1個(gè)來(lái)自張江。優(yōu)越的政策環(huán)境是吸引眾多生物醫(yī)藥企業(yè)扎根此地的重要因素。但同時(shí)，又有不同的“聲音”：真正上市的新藥寥寥無(wú)幾，“張江牌”少之又少，更有人質(zhì)疑，張江的生物醫(yī)藥企業(yè)將自己的新藥專利賣給國(guó)外公司。

究其原因，以往在我國(guó)藥品注冊(cè)與生產(chǎn)兩大環(huán)節(jié)是被“捆綁”在一起的。按《藥品管理法》規(guī)定，僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，經(jīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證后，方可生產(chǎn)該藥品。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員想要“開花結(jié)果”，往往只有兩種選擇：一種是另辦藥品生產(chǎn)企業(yè)以取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。如果沒(méi)錢，那只能是另一種選擇：忍痛把“青苗”賣給藥品生產(chǎn)企業(yè)。

勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國(guó)）有限公司總經(jīng)理羅家立博士告訴《新民周刊》，這個(gè)規(guī)定會(huì)帶來(lái)兩個(gè)突出問(wèn)題：“首先，很多企業(yè)在建完了生產(chǎn)線以后藥品批不下來(lái)，企業(yè)的硬件投資就等于打了水漂;其次，對(duì)藥品創(chuàng)新的科研人員而言，缺乏一個(gè)好的激勵(lì)機(jī)制，按照原有規(guī)定，當(dāng)新藥進(jìn)入市場(chǎng)賺取利潤(rùn)時(shí)往往和他們是無(wú)關(guān)的，而這是單純通過(guò)漲工資無(wú)法彌補(bǔ)的缺憾。”

據(jù)了解，國(guó)內(nèi)擁有龐大的醫(yī)藥市場(chǎng)，所有的企業(yè)每研發(fā)一個(gè)新藥都需要建造廠房和車間會(huì)導(dǎo)致巨大的投資浪費(fèi)，使得生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)能利用到目前為止仍低于50%。與此同時(shí)，藥品創(chuàng)新也因規(guī)定嚴(yán)重受限。

如果堅(jiān)持以往的規(guī)定顯然不利于國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，加上藥品上市許可持有人制度在歐美國(guó)家的流行再次證明了這個(gè)制度是一個(gè)可行性較高的方法。若能開一個(gè)“口子”，讓有資質(zhì)的研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員也能成為藥品上市許可持有人，委托生產(chǎn)企業(yè)代工，而不用投資廠房，科研力量將“輕裝上陣”，而所增加的收益前景，也勢(shì)必極大激發(fā)上海藥品研發(fā)力量的潛力。

于是，今年6月國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，在北京、天津、河北、上海、江蘇等10余個(gè)省市開展試點(diǎn)工作，其中，上海的試點(diǎn)主要落在了上海自貿(mào)區(qū)和自主創(chuàng)新示范區(qū)“雙自聯(lián)動(dòng)”的張江核心區(qū)內(nèi)。

根據(jù)藥品上市許可持有人制度，藥品批準(zhǔn)文號(hào)的持有人包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員，以自己的名義將藥品推向市場(chǎng)，并對(duì)藥品全生命周期承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。在取得文號(hào)后，持有人可以自行生產(chǎn)或者委托生產(chǎn)。通過(guò)委托合同生產(chǎn)，可以實(shí)現(xiàn)上市許可與生產(chǎn)許可相分離。這意味著，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)無(wú)須自己搭建廠房，也能走完新藥的生產(chǎn)階段，真正量產(chǎn)上市。

談及面對(duì)全國(guó)同時(shí)開展試點(diǎn)的十余個(gè)省市，張江的先行之利如何體現(xiàn)時(shí)，張江自貿(mào)區(qū)管委會(huì)張江管理局楊曄主任告訴《新民周刊》記者：“張江已經(jīng)做了很多前期準(zhǔn)備，首先，試點(diǎn)雙方的企業(yè)已經(jīng)談妥，一個(gè)是勃林格殷格瀚公司，我們已經(jīng)為它量身定做了一個(gè)新的廠房，現(xiàn)在正在安裝調(diào)試，明年第一季度就可以投入使用。而勃林格殷格翰公司已分別與百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥和北?？党呛炗喠舜f(xié)議;第二，管委會(huì)投入了5000萬(wàn)元作為這個(gè)制度試點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)保障資金，用于解決日后試點(diǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題?！?/p>

而事實(shí)上，張江與勃林格殷格翰的合作還要追溯到2013年。

作為最大的新興市場(chǎng)國(guó)家，中國(guó)格外受到勃林格殷格翰的重視，勃林格殷格翰2002年就在張江高科技園區(qū)造了自己的工廠，引進(jìn)了世界先進(jìn)的制藥設(shè)備，設(shè)計(jì)和管理標(biāo)準(zhǔn)可以和任何其他國(guó)家的勃林格殷格翰工廠媲美。

當(dāng)張江談起希望能共同為創(chuàng)新藥品提供CMO（生物制藥的合同生產(chǎn)）服務(wù)時(shí)，勃林格殷格翰是激動(dòng)的。“我們希望成為中國(guó)首個(gè)國(guó)際性的生物制藥合同生產(chǎn)方案的提供者?！绷_家立博士回想起當(dāng)時(shí)，仍為該“創(chuàng)舉”感到自豪。

而這個(gè)中國(guó)首例生物醫(yī)藥CMO試點(diǎn)項(xiàng)目的落地之路并不平坦，每一年，該項(xiàng)目都被寫入浦東、張江工作重點(diǎn)，上至政府、下至企業(yè)，人人都鉚足了力在推進(jìn)。

2013年6月6日，雙方簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，宣布合作建立一個(gè)符合國(guó)際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的生物制藥基地，為國(guó)內(nèi)和跨國(guó)醫(yī)藥客戶提供從研發(fā)到臨床試驗(yàn)的全方位服務(wù)，該基地就是為CMO啟動(dòng)打下基礎(chǔ)。

直到2015年11月，上海市政府發(fā)布了《關(guān)于加快推進(jìn)中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)和上海張江國(guó)家自主創(chuàng)新示范區(qū)聯(lián)動(dòng)發(fā)展的實(shí)施方案》，提出了10項(xiàng)重點(diǎn)創(chuàng)新試點(diǎn)，其中包括開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。

在毫無(wú)政策保障下，張江和勃林格殷格翰走出了一步極冒險(xiǎn)的“棋”，如今卻贏得了市場(chǎng)先機(jī)。而生物制藥的合同生產(chǎn)（CMO），正是目前藥品上市許可持有人制度的表現(xiàn)形式。

“我們作為生產(chǎn)方承擔(dān)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的全部質(zhì)量責(zé)任，上市許可持有人承擔(dān)藥物本身帶來(lái)的責(zé)任。”羅家立解釋道，雙方分擔(dān)不同的責(zé)任，這是對(duì)整個(gè)社會(huì)病人的負(fù)責(zé)，“當(dāng)然，代工和持有人之間會(huì)簽訂質(zhì)量協(xié)議。法律還規(guī)定，委托者對(duì)生產(chǎn)企業(yè)有監(jiān)管責(zé)任，原來(lái)國(guó)家擔(dān)憂藥品生產(chǎn)方不負(fù)責(zé)，現(xiàn)在法律完善了這一點(diǎn)，哪怕是一個(gè)只有10個(gè)人的小公司也要承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任?！?/p>

羅家立認(rèn)為，在藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)落地后，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)將邁入一個(gè)全新的發(fā)展，“屆時(shí)，我們?cè)诠茁飞系男聫S房產(chǎn)能利用將達(dá)到100%，預(yù)計(jì)明年1月開始試生產(chǎn)，第一季度年生產(chǎn)能力預(yù)計(jì)達(dá)到200公斤。而從明年4月1日起開始對(duì)外正式生產(chǎn)，未來(lái)張江的廠房也會(huì)接跨國(guó)的訂單，并同時(shí)供應(yīng)中國(guó)大陸和臺(tái)灣、美國(guó)、澳大利亞等地?！?/p>

不僅如此，楊曄還表示，早在“張江創(chuàng)新十條”中就將這項(xiàng)試點(diǎn)放在產(chǎn)業(yè)制度創(chuàng)新的首位，并建立了國(guó)家和市食藥監(jiān)局與浦東新區(qū)的部地合作推進(jìn)機(jī)制，為改革試點(diǎn)奠定組織保障，“所以，我們相信第一個(gè)委托代工的藥品將會(huì)誕生在張江。”