林素仙 陳萍 姜建昌 王勝男 沈曉露 徐芳

[摘要] 目的 觀察潑尼松對(duì)于抗甲狀腺抗體相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。 方法 選取2013 年1月～2014 年10月期間我院就診的抗甲狀腺抗體相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者50例，治療組28例，予中小劑量潑尼松治療，檢測(cè)治療組治療前后的抗甲狀腺抗體（包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體）水平，對(duì)照組22例，未給予相應(yīng)治療，觀察比較治療組和對(duì)照組的妊娠結(jié)局。另外將治療組根據(jù)抗甲狀腺抗體水平高低分為低水平抗體組和高水平抗體組，對(duì)比分析兩組的妊娠結(jié)局。 結(jié)果 治療組治療后兩種抗甲狀腺抗體水平均明顯低于治療前（P<0.05），治療組的活產(chǎn)率為67.86%，相比對(duì)照組的31.82%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），低水平抗體組的活產(chǎn)率88.89%，明顯高于高水平抗體組的33.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 中小劑量潑尼松能有效降低抗甲狀腺抗體水平，提高抗甲狀腺抗體相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠成功率，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 抗甲狀腺球蛋白抗體；抗甲狀腺過氧化物酶抗體；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；潑尼松

[中圖分類號(hào)] R654.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）05-0092-03

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指妊娠婦女連續(xù)兩次或兩次以上發(fā)生自然流產(chǎn)，近年來發(fā)病率成上升趨勢(shì)，該類疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[1]。許多原因不明的RSA可能與免疫相關(guān)，免疫型RSA是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，除了我們所熟知的抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病之外，甲狀腺功能正常的抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）陽性與RSA的關(guān)系也日益受到重視[2-3]。本文選取2013年1月～2014年10月期間就診于我院的ATA陽性的RSA患者50例，結(jié)合其臨床資料，探討中小劑量潑尼松對(duì)于ATA相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

ATA相關(guān)的RSA患者定義為：RSA患者出現(xiàn)ATA陽性但甲狀腺功能正常，并排除其他常見的導(dǎo)致RSA的因素包括：夫婦一方或雙方染色體異常、多囊卵巢、生殖解剖異常、糖尿病、甲狀腺功能異常、抗磷脂抗體綜合征、抗核抗體陽性、男方精液異常。選取2013 年1月～2014 年10月期間我院門診就診的ATA相關(guān)的RSA患者50例，獲知情同意后，予以分為兩組，28例入治療組，另22例入對(duì)照組。治療組平均年齡（29.89±5.06）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.35±1.23）次，平均抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPO-Ab）水平（317.80±45.50）IU/mL，平均抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TG-Ab）水平（52.88±5.41）IU/mL；對(duì)照組平均年齡（29.23±4.89）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.16±1.09）次，平均TPO-Ab水平（306.31±39.98）IU/mL，平均TG-Ab水平（57.25±6.12）IU/mL。兩組患者在年齡、流產(chǎn)次數(shù)、ATA水平等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者治療前均檢測(cè)TPO-Ab和TG-Ab水平，治療組患者均于妊娠前給藥，根據(jù)ATA水平的高低不同給予10～30 mg/d的潑尼松（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675，規(guī)格：5 mg）口服，每2周復(fù)查ATA水平，若ATA水平降低50%以上，則予以潑尼松減量（≤10 mg），并囑患者備孕，孕后每4周測(cè)ATA水平，根據(jù)抗體水平高低調(diào)整潑尼松劑量（≤15 mg），至妊娠20周。對(duì)照組未給予相應(yīng)治療，未監(jiān)測(cè)抗體水平，隨訪妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)

治療組治療前后測(cè)TPO-Ab和TG-Ab水平，比較治療前后TPO-Ab和TG-Ab水平的變化，對(duì)比分析治療組和對(duì)照組的活產(chǎn)率。另將治療組根據(jù)ATA水平高低分為低ATA組（孕期TPO-Ab≤100 IU/mL且TG-Ab≤30 IU/mL）和高ATA組（孕期TPO-Ab>100 IU/mL或TG-Ab>30 IU/mL或兩者均高），對(duì)比分析兩組的活產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，ATA水平為計(jì)量資料，治療組治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)ATA水平的比較行F檢驗(yàn)，各組妊娠結(jié)局為計(jì)數(shù)資料，以率表示，其中治療組和對(duì)照組妊娠結(jié)局的比較采用χ2檢驗(yàn)，而低ATA組和高ATA組妊娠結(jié)局的比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組治療前后TPO-Ab、TG-Ab水平比較

治療組TPO-Ab水平在治療前、治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的方差分析有顯著性差異（P<0.05），進(jìn)一步分別將治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周的TPO-Ab水平與治療前的TPO-Ab水平兩兩進(jìn)行比較，顯示治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的TPO-Ab水平均明顯低于治療前（P<0.05）。同樣，TG-Ab水平在治療前、治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的方差分析有顯著性差異（P<0.05），進(jìn)一步分別將治療后2周、孕4周、孕8周及孕12周的TG-Ab水平與治療前的TG-Ab水平兩兩進(jìn)行比較，顯示治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的TG-Ab水平均明顯低于治療前（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

治療組患者的活產(chǎn)率為67.86%，明顯高于對(duì)照組的31.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 低ATA組和高ATA組妊娠結(jié)局的比較

治療組中低ATA組數(shù)為18例，活產(chǎn)16例，活產(chǎn)率為88.89%，高ATA組10例，活產(chǎn)3例，活產(chǎn)率為30.00%，采用Fisher確切概率法，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

早在上世紀(jì)90年代，國(guó)外就有學(xué)者提出ATA與不育癥、RSA患者之間存在一定的相關(guān)性。Macacci等[4]對(duì)早期胚胎丟失和ATA關(guān)系的研究結(jié)果顯示，29例早期胚胎丟失的患者（觀察組）ATA的陽性率為40.9%，明顯高于69例有正常妊娠史的對(duì)照人群（對(duì)照組）的14.5%。查閱近幾年的文獻(xiàn)，國(guó)外仍有學(xué)者不斷提出ATA與RSA之間存在一定的相關(guān)性[5-8]，認(rèn)為ATA的存在能增加RSA的發(fā)生。近幾年，我國(guó)也有學(xué)者注意到ATA與RSA的相關(guān)性，高金瑜等[9]研究100例RSA和100例有正常妊娠史的女性，前者TG-Ab和TPO-Ab的陽性率分別為24%和28%，而后者為4%和6%。近1年不斷有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為ATA和RSA存在相關(guān)性[10，11]。Zhong YP等[12]報(bào)道在行體外受精過程中，ATA的存在降低了胚胎植入的成功率，且增加了胚胎植入成功后的流產(chǎn)率。本文也就ATA與RSA之間的關(guān)系作了相關(guān)的研究，結(jié)果與上述的研究是相符的。

既然ATA與RSA之間存在相關(guān)性，那么針對(duì)ATA的治療在RSA患者中是否有效呢？

Palagiano[7]早在2006年就提出在RSA患者中針對(duì)ATA的治療有希望降低流產(chǎn)率。Kokcu等[5]在報(bào)道中也提出在某些不明原因的ATA陽性的RSA患者中，抑制ATA也許能增加該類患者的妊娠成功率。在2012版的妊娠和甲狀腺疾病診治指南中這樣提到：甲狀腺自身抗體陽性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是干預(yù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究甚少，所以不推薦也不反對(duì)給予干預(yù)治療。所以目前對(duì)于妊娠合并甲狀腺功能正常的ATA陽性的患者，是否治療以及怎么治療都還沒有形成共識(shí)。早在1999年，Reznikoff-Etievant等[13]報(bào)道，用潑尼松和阿司匹林治療ATA陽性者的妊娠成功率為84.9%。近幾年國(guó)外曾有零星報(bào)道靜脈丙球、糖皮質(zhì)激素或硒代甲硫氨酸可能有一定的療效[14，15]，但未有定論。國(guó)內(nèi)少有相關(guān)研究，林其德等報(bào)道[16]，若僅ATA陽性，推薦可連續(xù)用潑尼松5mg/d直至妊娠20周以上為止。關(guān)于ATA陽性導(dǎo)致RSA的具體機(jī)制目前也不清楚，推測(cè)可能與ATA直接導(dǎo)致胎盤的損害或者與免疫紊亂相關(guān)[17，18]。這些與我們常見的風(fēng)濕免疫病相似，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。抑制異常免疫最快速有效的藥物便是糖皮質(zhì)激素，在治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者時(shí)，最常用的藥物便是潑尼松，潑尼松在FDA的分級(jí)屬于B級(jí)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均提及妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病時(shí)，小劑量潑尼松使用是安全的（≤15 mg）[19，20]?；谝陨侠碚摶A(chǔ)，本研究采用前述方案：孕前予以中小劑量激素降低抗體濃度，孕期予以小劑量激素維持治療。

本研究結(jié)果顯示，中小劑量的潑尼松治療后，治療組TPO-Ab和TG-Ab水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明潑尼松能有效降低ATA的水平。另治療組的活產(chǎn)率為67.86%，相比對(duì)照組的31.82%有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明潑尼松治療能有效增加ATA相關(guān)的RSA患者的妊娠成功率。另外我們將治療組根據(jù)ATA濃度高低分為低ATA組和高ATA組，結(jié)果顯示低ATA組的活產(chǎn)率明顯高于高ATA組（P<0.05），提示RSA不僅與ATA是否陽性相關(guān)，還可能與抗體滴度高低相關(guān)，故我們?cè)谥委煏r(shí)還應(yīng)該隨訪監(jiān)測(cè)抗體的滴度，使其盡量降至低水平。

綜上所述，中小劑量的潑尼松治療ATA相關(guān)的RSA療效顯著，能顯著降低TPO-Ab和TG-Ab水平，提高活產(chǎn)率，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 梁蓉，石通和，劉淑芳，等. 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（16）：63-65.

[2] 江琳琳，黃佳，楊冬梓. 抗甲狀腺抗體與妊娠相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（3）：222-224.

[3] 佘宏，胡艷秋，呂芳，等.復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療的臨床分析[J/CD].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2014，10（5）：670-673.

[4] Mecacci F，Parretti E，Cioni R，et al. Thyroid autoimmunity and its association with non-organ-specific antibodies and subclinical alterations of thyroid function in women with a history of pregnancy loss or preeclampsia[J]. J Reprod Immunol，2000，46（1）：39-50.

[5] Kokcu A，Yavuz E，Celik H，et al. A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors[J]. Arch Gynecol Obstet，2012，286（5）：1283-1289.

[6] Ticconi C，Giuliani E，Veglia M，et al. Thyroid autoimmunity and recurrent miscarriage[J]. Am J Reprod Immunol，2011，66（6）：452-459.

[7] Palagiano A. Immunological abortion： the thyroid factor[J]. Minerva Ginecol，2006，58（6）：471-477.

[8] Marai I，Carp H，Shai S，et al. Autoantibody panel screening in recurrent miscarriages[J]. Am J Reprod Immunol，2004，51（3）：235-240.

[9] 高金瑜，王謝桐. 甲狀腺自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的初步探討[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22（12）：915-917.

[10] 程蘭. 甲狀腺自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性的研究[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2015，42（4）：387-389.

[11] 宗豫蓉. 抗甲狀腺過氧化物酶抗體與早期反復(fù)自然流產(chǎn)的相關(guān)性[J]. 檢驗(yàn)與診斷，2015，9（3）：48.

[12] Zhong YP，Ying Y，Wu HT，et al. Relationship between antithyroid antibody and pregnancy outcome following in vitro fertilization and embryo transfer[J]. Int J Med Sci，2012，9（2）：121-125.

[13] Reznikoff-Etievant MF，Cayol V，Zou GM，et al.Habitual abortions in 678 healthy patients：investigation and prevention[J].Human Peprod，1999，14（8）：2106-2109.

[14] Revelli A，Casano S，Piane LD，et a1.A retrospective study on IVF outcome in euthyroid patients with anti-thyroid antibodies：effects of levothyroxine，acetyl-salicylic acid and prednisoloneadjuvant treatments[J].Reprod Bid Endocrinol，2009，27（7）：1 37.

[15] Negro R，Greco G，Mangieri T，et a1.The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92（4）：1263-1268.

[16] 林其德，肖云山.抗磷脂綜合征與病理妊娠[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2004，20（5）：264-266.

[17] Kim NY，Cho HJ，Kim HY，et a1.Thyroid autoimmunity and its association with cellular and humoral immunity in women with reproductive failures[J].AM J Reprod Immunol，2011，65（1）：78-87.

[18] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E，et a1.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[19] Lateef A，Pertri M. Managing lupus patients during pregnancy[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2013，27（3）：435-447.

[20] 楊閔，劉毅. 風(fēng)濕性疾病與妊娠[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（7）：2774-2776.

（收稿日期：2015-07-21）