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[摘要] 目的 探討氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺對慢性淋巴細胞白血病的治療效果。 方法 隨機選取我院2007年11月～2013年11月期間收治的100例慢性淋巴細胞白血病患者為研究對象，并對其臨床資料進行回顧性的分析，其中52例患者接受FC方案（氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺）進行治療，即為實驗組，而48例患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯合強的松、長春新堿以及阿霉素）進行治療，即為對照組，最后觀察兩組患者的治療效果并進行比較。 結果 實驗組患者治療總緩解率為84.62%，明顯優(yōu)于對照組的45.83%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 相比較CHOP治療方案，FC治療方案對于慢性淋巴細胞白血病患者的治療效果更好，且不良反應也沒有明顯差異。因此，該治療方法值得在臨床上進一步推廣和使用。

[關鍵詞] FC方案；CHOP方案；慢性淋巴細胞白血病

[中圖分類號] R733.72 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）05-0021-04

作為一種常見血液惡性腫瘤疾病，慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）主要發(fā)病特征表現為淋巴結、骨髓、外周血以及其他器官受到成熟小淋巴細胞的浸潤，致使成熟B淋巴細胞發(fā)生克隆性惡性增殖[1-3]。近幾年來，國外對氟達拉濱及其聯合其他藥物的抗腫瘤化療方案與治療效果進行了深入研究，相比較傳統(tǒng)化療藥物，氟達拉濱對慢性淋巴細胞白血病具有更好的治療效果，該藥物對疾病的緩解率更高，特別是當氟達拉濱聯合使用環(huán)磷酰胺（FC方案）時，其治療效果更佳[4-6]。臨床研究結果表明，CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯合強的松、長春新堿以及阿霉素）治療CLL也具有良好效果，通常情況下，該方法是CLL治療的首選化療方案[7-9]。本文回顧性的分析我院2007年11月～2013年11月期間收治的52例接受FC方案治療的CLL患者臨床資料，并與同期接受CHOP方案治療的48例CLL患者療效進行比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2007年11月～2013年11月期間收治的100例慢性淋巴細胞白血病患者病歷資料，入院后所有患者均行骨髓染色體、血常規(guī)、骨髓細胞學以及流式細胞術檢測等實驗室檢查，并根據《血液學診斷及療效標準》（沈悌、張之南著）[10]對其進行診斷確診。在進行化療前，所有患者均需進行療前評估，如心、肝、肺、腎功能檢查，腹部B超以及胸部X線或CT檢查、血清乳酸脫氫酶的檢測等。其中52例患者接受FC方案（氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺）進行治療，即為實驗組，其中男39例，女13例，年齡36～82歲，平均（61.6±4.1）歲。根據Rai分期標準分類[11]，Ⅱ期12例，Ⅲ期26例，Ⅳ期14例。治療前，該組患者淋巴細胞均超過10×109/L，且肝腎功能正常；48例患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯合強的松、長春新堿以及阿霉素）進行治療，即為對照組，其中男36例，女12例，年齡35～81歲，平均（61.3±4.2）歲。根據Rai分期標準進行分類，Ⅱ期11例，Ⅲ期24例，Ⅳ期13例。治療前，該組患者淋巴細胞均超過10×109/L，且肝腎功能正常。兩組患者年齡、性別以及Rai分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 實驗組 實驗組患者接受FC方案（氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺）進行治療，即在第 1～5 天或第 1～3天，每天按照（25～30）mg/m2的標準給予氟達拉濱（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20067309，規(guī)格：50 mg），而在第1～3天，每天按照（200～300）mg/m2的標準給予環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字：H22026738，規(guī)格：50 mg）。每28～30天為一個治療周期，重復治療4～6個療程。

1.2.2 對照組 對照組患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺聯合強的松、長春新堿以及阿霉素）進行治療，即第1天分別按照750 mg/m2的標準給予環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字：H22026738，規(guī)格：50 mg），按照50 mg/m2的標準給予阿霉素（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H14023143，規(guī)格：50 mg），按照1.4 mg/m2的標準給予長春新堿（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20043326，規(guī)格：1 mg），而在第1～5天，每天給予患者強的松100 mg（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H33021207，規(guī)格：5 mg）。在上述治療藥物中，其中強的松為口服，每天兩次，其他藥物均是靜脈給藥。每21～28天為一個治療周期，重復治療2～3個療程。

1.2.3 基礎治療 整個化療期間兩組患者均服用止吐藥（格拉司瓊）（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20055244，規(guī)格：3 mg），使其尿液堿化，同時服用別嘌醇（重慶青陽藥業(yè)有限公司，國藥準字：H50021422，規(guī)格：100 mg），口服。當外周血白細胞計數低于1×109個/L時，根據具體情況適當給予患者使用粒細胞集落刺激因子（國藥準字：S20013036，規(guī)格：75 mg，成都蓉生藥業(yè)有限責任公司）。血小板計數低于20×109個/L時，給予患者進行單采血小板的輸注。血紅蛋白低于60 g/L時，給予患者輸注洗滌紅細胞懸液或紅細胞懸液。一旦患者合并發(fā)生感染，則應該積極進行病原學檢測，同時給予抗生素進行治療。在治療前后對患者行常規(guī)檢查如心電圖、肝腎功能檢查等，在治療期間，對患者行血常規(guī)檢查，每周2次，并對患者臨床表現、體征以及不良反應等進行密切觀察，并做好詳細記錄。另外，對患者行胸部X線或CT以及B超、骨髓穿刺涂片等。如果在治療過程中出現以下情況，如嚴重感染癥狀得不到有效控制，骨髓重度抑制且連續(xù)4周得不到有效恢復，不能耐受化療以及病情發(fā)生惡化等患者，則應該終止化療。

1.3 療效評價標準[12]

完全緩解（complete response，CR），患者臨床癥狀以及體征完全消失，且受累的肝、脾、淋巴結等功能恢復至正常水平，同時患者骨髓中淋巴細胞所占比例<5%；部分緩解（partial response，PR），患者臨床癥狀以及體征有明顯好轉，且相比較治療前，所受累的肝、脾、淋巴結等功能減少50%以上，其血液中各指標值恢復至正常水平或上升至少50%，以及骨髓中淋巴細胞比例正?；驕p少50%以上；無效（no response，NR），患者治療效果未達到以上所述標準?？偩徑猓╫verall response，OR）為完全緩解人數與部分緩解人數之和。

1.4 不良反應分級評價標準

根據世界衛(wèi)生組織抗腫瘤常見藥物不良反應分級評價標準進行評價[13]，其中Ⅰ級：血紅蛋白≥95×109 g/L，白細胞[（1.5～1.9）×109個/L]，血小板[（75～99）×109]個/L；Ⅱ級：血紅蛋白（80～94）g/L，白細胞[（1.0～1.4）×109]/L，血小板[（50～74）×109]個/L；Ⅲ級：血紅蛋白（65～79）g/L，白細胞[（0.5～0.9）×109]/L，血小板[（25～49）×109]個/L；Ⅳ級：血紅蛋白<65 g/L，白細胞<0.5×109/L，血小板<25×109個/L。在治療1個療程后，即可對患者毒副作用進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療后，實驗組治療總緩解率為84.62%（完全緩解35例，部分緩解9例，總緩解44例），對照組治療總緩解率為45.83%（完全緩解18例，部分緩解4例，總緩解22例），實驗組患者治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=15.046，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應比較

2.2.1 兩組患者血液學毒性不良反應發(fā)生情況比較 在治療過程中，兩組患者均出現不同程度骨髓抑制。根據世界衛(wèi)生組織抗腫瘤常見藥物不良反應分級評價標準進行評價，實驗組患者血紅蛋白減少Ⅲ級及以上、白細胞減少Ⅲ級及以上、血小板減少Ⅲ級及以上發(fā)生率分別為5.77%、9.62%、3.85%，而對照組患者血紅蛋白減少Ⅲ級及以上、白細胞減少Ⅲ級及以上、血小板減少Ⅲ級及以上發(fā)生率分別為8.33%、8.33%、4.17%。兩組患者不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2.2 兩組患者非血液學毒性不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者非血液學毒性不良反應發(fā)生情況均較輕，實驗組中，肝功能異常3例，膽紅素輕度增高2例，惡心、嘔吐3例；對照組中，肝功能異常2例，膽紅素輕度增高2例，惡心、嘔吐2例。兩組患者不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

慢性淋巴細胞白血病發(fā)病緩慢，患者病情多呈隱形發(fā)展，其無癥狀狀態(tài)最少數月，甚至有些患者數年內也沒有任何表現，其平均生存時間大約在6.5年[14]。作為一種惡性腫瘤，慢性淋巴細胞白血病主要是由于產生大量不成熟的淋巴細胞聚集在骨髓內，使骨髓的正常造血功能受到抑制；另一方面，由于血液的全身擴散作用，患者并發(fā)出現貧血癥狀，同時表現出血、器官浸潤以及感染等。對于無癥狀患者、疾病早期或病情穩(wěn)定患者而言，口服烷化劑的標準治療方案不僅不能延長患者生存期，反而可能使其生存期縮短。因此，對于病情穩(wěn)定或疾病早期患者，其標準的治療方法仍是以觀察為主，同時根據患者病情的嚴重程度以及對化療的耐受程度來決定是否給予患者進行治療，其治療方法主要是采用聯合給藥或單藥的方案。

氟達拉濱是由Henson與Montgomery最早于1969年合成，該藥物是一種嘌呤類似物[15]。在此藥物結構基礎上，研究者對其結構進行了一系列的修飾與改造，大大增加了該藥物的水溶性和穩(wěn)定性，最終于上世紀80年代進入臨床并得到廣泛使用。氟達拉濱主要是通過在細胞內轉化為其活性形式F-Ara-ATP而發(fā)揮其生物活性作用，該活性形式的主要作用機制表現在以下兩個方面：①通過滲入到腫瘤細胞RNA和DNA鏈，并阻止鏈的延伸，抑制RNA和DNA的合成；②抑制DNA引物酶（Pri-mase）、DNA多聚酶、核苷酸還原酶以及DNA螺旋酶，其中所包含的具體機制需要進一步進行研究。

通過隨機對照試驗方法，研究人員對509例慢性淋巴細胞白血病患者分別使用氟達拉濱和苯丁酸氮芥進行治療，其結果顯示，使用氟達拉濱治療患者CR和PR明顯高于苯丁酸氮芥治療患者（20%和43% vs 3%和33%）[16]。另外，相比較苯丁酸氮芥患者而言，接受氟達拉濱治療患者緩解期和無病存活時間也明顯增加。在后來進行的大樣本多中心隨機對照試驗中，氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病患者疾病緩解率明顯高于苯丁酸氮芥治療患者和COP方案（長春新堿+環(huán)磷酰胺+強的松）治療患者，然而各組患者平均生存時間無統(tǒng)計學差異[17]。通過進一步體外實驗研究發(fā)現，氟達拉濱與環(huán)磷酰胺能夠協(xié)同抑制DNA修復酶[18]。近幾年來，大量研究結果表明，氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺的治療方案對于慢性淋巴細胞白血病的治療具有良好效果。在隨后的隨機對照試驗中可以發(fā)現，相比較單純使用氟達拉濱，聯合使用氟達拉濱與環(huán)磷酰胺對慢性淋巴細胞白血病患者的治療緩解率達到94%，其緩解率更高[19]。在本研究中，氟達拉濱聯合使用環(huán)磷酰胺其總緩解率達到84.62%，與上述研究結果一致。

聯合使用氟達拉濱與環(huán)磷酰胺主要不良反應表現為胃腸道反應、肝腎功能的輕微損害以及骨髓抑制等，其中骨髓抑制多會造成出血、感染等其他并發(fā)癥，是表現最為嚴重的不良反應[20]。通過本文的研究結果，相比較CHOP治療方案，FC治療方案不良反應未發(fā)生明顯增加，且沒有患者因為化療不良反應而死亡，兩組患者不良反應發(fā)生率未表現出明顯差異性。因此，對于慢性淋巴細胞白血病患者而言，采用氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺具有顯著治療效果，且所有患者均能夠耐受該治療方案所出現的不良反應。

綜上所述，氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細胞白血病不僅短期療效好，且能明顯提高患者病情的緩解率。另外，該治療方案不良反應少，程度輕，患者均能耐受，并最終改善患者的預后，從而提高其無病生存率。因此，該方案可以作為成人慢性淋巴細胞白血病患者的一線治療方案，具有在臨床推廣和使用的價值。

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（收稿日期：2015-09-01）