葉旭星 何欽 徐斌 滕衛(wèi)軍

[摘要] 目的 探討Th1/Th2免疫平衡與胃癌前病變危險因素及病理積分的關(guān)系。 方法 采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定100例胃癌前病變患者血清Th1（IL-2、INF-γ）、Th2（IL-4、IL-6）含量，采集、檢測患者年齡、性別、HP感染、遺傳、飲食結(jié)構(gòu)及病理積分，并逐一進行相關(guān)性分析。 結(jié)果 HP感染患者細胞因子INF-γ、INF-γ/IL-4明顯降低（P<0.05），IL-4明顯升高（P<0.05），不良飲食結(jié)構(gòu)患者IL-4的表達明顯升高，INF-γ/IL-4明顯降低（P均<0.05）。胃癌前病變胃鏡病理積分與INF-γ/IL-4比值存在負相關(guān)關(guān)系。 結(jié)論 HP感染、不良的飲食習慣等危險因素能使人體Th1/Th2免疫發(fā)生漂移，從而導(dǎo)致異常增生甚至癌變。

[關(guān)鍵詞] Th1/Th2；胃癌前病變；免疫漂移；HP感染；免疫應(yīng)答

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）05-0001-03

胃癌的發(fā)病率與死亡率居全球惡性腫瘤第2位[1]，其發(fā)病機制尚不明確，一般認為“慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-胃癌前病變-胃癌”是胃癌的基本演變過程[2]。胃癌前病變是從正常胃黏膜向胃癌轉(zhuǎn)化過程中的一個重要階段，具有雙向轉(zhuǎn)化的特點[3]，包括腸上皮化生和異型增生，主要伴存于慢性萎縮性胃炎，早期干預(yù)可有效逆轉(zhuǎn)細胞向惡性發(fā)展并預(yù)防胃癌的發(fā)生。國內(nèi)外多項研究證實[4-6]，腫瘤的發(fā)生與Th1/Th2平衡失調(diào)而引起腫瘤細胞發(fā)生免疫逃疫相關(guān)[7，8]。Th1/Th2免疫失衡與腫瘤形成的關(guān)系已成為國內(nèi)外研究的熱點[9]，本文通對Th1/Th2平衡與胃癌前病變危險因素及病理積分相關(guān)性分析，旨在探討Th1/Th2免疫平衡在胃癌前病變過程中的作用及影響胃癌前病變的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年6月～2014年6月，在我院中醫(yī)科及消化科就診的胃癌前病變患者100例，其中男64例，女36例，年齡18～65歲，平均（51.65±7.78）歲。診斷標準參照2012年中華醫(yī)學會消化病學分會制定的《中國慢性胃炎共識意見》[10]，診斷為慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生和（或）異型增生。納入標準： ①符合胃癌前病變診斷標準；②納入試驗前1個月內(nèi)檢查證實診斷；③未服用激素或免疫抑制劑者。排除標準：①1個月之內(nèi)服用過抑酸藥、鉍劑和抗生素者；②合并有消化系統(tǒng)潰瘍；③合并免疫系統(tǒng)性疾病者，如炎性腸病、自身免疫性甲狀腺疾病、哮喘等；④合并其他系統(tǒng)臟器嚴重病變者；⑤其他系統(tǒng)確診有癌變者；⑥妊娠或準備妊娠，哺乳期婦女。

1.2 研究方法

①采取問卷調(diào)查形式分別統(tǒng)計胃癌前病變患者與年齡相關(guān)、性別相關(guān)、遺傳相關(guān)及飲食相關(guān)的例數(shù)，并根據(jù)胃鏡病理結(jié)果統(tǒng)計HP感染例數(shù)。②根據(jù)《中國慢性胃炎共識意見》[10]診斷標準，治療前后分別在距幽門括約肌2～3 cm 處的胃竇、胃大彎、胃小彎及距胃角4～5 cm 處的胃體大、小彎留取活檢。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]將病理表現(xiàn)為萎縮、腸化、異型增生的輕、中、重分別記為1、2、3分，各部位組織得分之和為總病理積分。

1.3觀察指標

患者血清細胞因子含量：抽取患者清晨空腹時外周靜脈血5 mL，靜置120 min，然后采用轉(zhuǎn)速為3500轉(zhuǎn)/min離心機離心15 min，分離血清，在-20℃下保存待查。血清Th1（IL-2、INF-γ）、Th2（IL-4、IL-6）含量采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定，ELISA試劑盒采用武漢博士德生物工程公司進口分裝的人IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ試劑盒。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)均用SPSS17.0醫(yī)學統(tǒng)計學軟件處理。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，等級資料相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡對Th1/Th2平衡的影響

統(tǒng)計顯示年齡≥40歲71例，年齡<40歲29例，年齡≥40歲與年齡<40歲的胃癌前病變患者外周血中細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表達差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2性別對Th1/Th2平衡的影響

男性與女性胃癌前病變患者外周血中細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表達均無明顯差異（P>0.05），見表2。

2.3 HP感染與否對Th1/Th2平衡的影響

其中，HP感染陽性64例，陰性34例，HP感染與HP陰性胃癌前病變患者外周血中細胞因子INF-γ、IL-4、INF-γ/IL-4的表達差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且與HP陰性患者相比，HP感染患者INF-γ、INF-γ/IL-4明顯降低，IL-4明顯升高。細胞因子IL-2、IL-6的表達差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 遺傳因素對Th1/Th2平衡的影響

三代以內(nèi)有惡性腫瘤病史與無惡性腫瘤病史患者分別為39例、61例，兩者外周血中細胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表達均無明顯差異（P>0.05），見表4。

2.5飲食結(jié)構(gòu)對Th1/Th2平衡的影響

不良飲食結(jié)構(gòu)（平均每周均有食用熏烤或腌制食物）與良好飲食結(jié)構(gòu)（較少食用熏烤與腌制食物）患者分別為30例、70例，兩者外周血中細胞因子IL-4、INF-γ/IL-4的表達差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且與良好飲食結(jié)構(gòu)患者相比，不良飲食結(jié)構(gòu)患者IL-4的表達明顯升高，INF-γ/IL-4明顯降低。細胞因子IL-2、IL-6、INF-γ的表達均無明顯差異（P>0.05），見表5。

2.6 病理積分與Th1/Th2平衡相關(guān)性分析

胃癌前病變患者病理積分平均為（7.92±1.78）分，INF-γ/IL-4為（0.89±0.24），用Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者存在負相關(guān)關(guān)系（r=-0.798，P<0.01），可見INF-γ/IL-4比值是胃癌前病變病理程度的重要影響因素。

3 討論

胃癌的發(fā)生涉及多方面因素和多個病變階段，胃癌前病變階段是胃癌發(fā)生發(fā)展的轉(zhuǎn)折點。Th1/Th2免疫平衡在胃癌前變及胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用[12]。Th1類細胞主要分泌IFN-γ和IL-2，可以增強殺傷細胞的細胞毒作用， 主要介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答；Th2類細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10和IL-13，可促進抗體產(chǎn)生，主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)[13]。一般情況下，人體內(nèi)Th1/Th2處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當機體受到致病因素的刺激，則平衡可被打破，出現(xiàn)“Th1/Th2平衡漂移”[14]。Th1/Th2 平衡失調(diào)可引起腫瘤細胞發(fā)生免疫逃疫，因此Th1/Th2免疫失衡是胃癌前病變及胃癌發(fā)展的重要因素。目前大量的研究表明HP感染及不潔食物中有害物質(zhì)對胃黏膜損傷的機制是免疫反應(yīng)[15]，其可導(dǎo)致宿主出現(xiàn)細胞免疫應(yīng)答，胃黏膜CD4+T細胞升高，其亞型Th1、Th2可分泌多種細胞因子，其中Th1分泌IFN-γ和IL-2等促炎因子，Th2分泌IL-4、IL-6等抗炎因子[16]；當促炎和抗炎因子釋放失衡時可導(dǎo)致胃黏膜炎癥損傷，參與胃黏膜病變的發(fā)生發(fā)展[17]。持續(xù)的損傷所致的慢性炎癥刺激胃上皮細胞的增殖與凋亡，可引起黏膜上皮反復(fù)的退化和再生；早期二者還可達到平衡狀態(tài)，經(jīng)長期的炎癥刺激后可導(dǎo)致基因表達的改變和突變，促使細胞過度異常增殖、增殖與凋亡失衡，引起胃癌前病變的發(fā)生[18，19]。本研究結(jié)果顯示胃癌前病變病理表現(xiàn)程度與INF-γ/IL-4比值呈負相關(guān)，即胃癌前病變病理表現(xiàn)程度越嚴重，TH1/TH2平衡向TH2漂移越明顯，表明Th1/Th2免疫平衡與胃癌前病變密切相關(guān)。

本研究證實胃癌前病變的危險因素（HP感染、飲食結(jié)構(gòu)）與Th1/Th2免疫平衡存在相關(guān)性。HP感染患者細胞因子INF-γ、INF-γ/IL-4明顯降低，IL-4明顯升高；不良飲食結(jié)構(gòu)患者INF-γ/IL-4明顯降低，IL-4的表達明顯升高，表明HP感染與不良的飲食結(jié)構(gòu)均能夠使Th1/Th2免疫平衡向Th2漂移。

綜上所述，HP感染、不良的飲食習慣等致病因子能使人體Th1/Th2免疫發(fā)生漂移，促炎因子和抗炎因子表達失衡，從而使胃黏膜反復(fù)損傷、修復(fù)，導(dǎo)致異常增生甚至癌變。因此，根除HP感染[20]和改變不良飲食習慣在預(yù)防胃癌前病變的發(fā)生、發(fā)展方面具有重要作用。

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（收稿日期：2015-11-16）