王碧榮　李衛(wèi)東　鄧旭斌　王　慧　梁?jiǎn)⒘?廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣東廣州　50095；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東湛江　5400

替吉奧維持治療EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

王碧榮1李衛(wèi)東1鄧旭斌1王慧1梁?jiǎn)⒘?
1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣東廣州510095；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東湛江524001

［摘要］目的 比較替吉奧與吉西他濱維持治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）野生型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性。方法 選取本院腫瘤內(nèi)科2013年6月～2014年6月收治的56例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。觀察組應(yīng)用替吉奧治療，對(duì)照組采用吉西他濱治療，治療6個(gè)周期后比較兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組近期疾病控制率（CR+PR+SD）分別為64.3%、67.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.7778）；觀察組與對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為7.1個(gè)月、7.3個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.509）；不良反應(yīng)方面：觀察組的血小板和粒細(xì)胞降低發(fā)生率（分別為14.3%、10.7%）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組口腔潰瘍發(fā)生率（42.9%）高于對(duì)照組（17.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 替吉奧對(duì)比吉西他濱維持治療EGFR基因野生型的晚期非小細(xì)胞肺癌具有相當(dāng)療效，且不良反應(yīng)較輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］替吉奧；表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）；非小細(xì)胞肺癌；維持治療

肺癌是目前世界發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占惡性腫瘤的20%，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的75%，并且大部分患者診斷時(shí)已是晚期，無(wú)法手術(shù)治療［1］，因而全身化療及靶向治療成為晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方法。對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）一線及維持治療已經(jīng)代替?zhèn)鹘y(tǒng)化療，而對(duì)于EGFR野生型患者，化療為主要治療方案。傳統(tǒng)化療具有不良反應(yīng)大、耐受性差等缺點(diǎn)，一線化療后的維持治療對(duì)延長(zhǎng)患者無(wú)病生存時(shí)間有重要意義，但常常因顯著的不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷。那么，是否有療效相當(dāng)而不良反應(yīng)更小的化療藥物能代替常規(guī)方案？本研究通過(guò)替吉奧對(duì)比吉西他濱維持治療EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月～2014年6月本院腫瘤內(nèi)科收治晚期非小細(xì)胞肺癌56例為研究對(duì)象。其中男37例，女19例；年齡32～65歲，中位年齡52.4歲；肺鱗癌33例，腺癌23例；臨床分期Ⅲb期28例，Ⅳ期28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；②臨床分期為Ⅲb期以上；③通過(guò)PCR-直接測(cè)序法證實(shí)為EGFR野生型；④已接受含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療4個(gè)療程，評(píng)價(jià)為穩(wěn)定或者部分緩解；具有原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)可測(cè)量［測(cè)量按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)［2］］；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）的功能狀態(tài)評(píng)分為0～2分；⑥預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有主要臟器功能受損、血象異常的患者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成替吉奧治療組（觀察組）28例和吉西他濱治療組（對(duì)照組）28例，兩組患者的性別、年齡、病理類(lèi)型、臨床分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者臨床特征比較［n（%）］

1.2方法

1.2.1觀察組采用替吉奧膠囊治療：替吉奧（維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080802），體表面積1.25 m2以下的患者，每次40 mg；體表面積1.25～1.5 m2的患者，每次50 mg；體表面積1.5 m2以上的患者，每次60 mg，每天2次；第1～14天，口服，28 d/周期。

1.2.2對(duì)照組 采用吉西他濱注射液治療：吉西他濱注射液（健擇，美國(guó)禮來(lái)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030104）1.0 g/m2，加入100 mL生理鹽水中靜滴30 min，第1，8天，28 d/周期。維持6個(gè)周期，每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)估療效，患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)結(jié)束觀察。

1.3療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

1.3.1近期療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete remission，CR）：由兩次至少間隔4周的觀察證實(shí)已發(fā)現(xiàn)的病灶完全消失；部分緩解（partial ression，PR）：由兩次至少間隔4周的觀察證實(shí)腫瘤縮小50%以上，同時(shí)沒(méi)有任何病灶的進(jìn)展或新病灶的出現(xiàn)；穩(wěn)定（stable disease，SD）：由兩次至少間隔4周的觀察證實(shí)腫瘤縮小不及50%或增大未超過(guò)25%；進(jìn)展（progress disease，PD）：由兩次至少間隔4周的觀察證實(shí)有一個(gè)或以上，可測(cè)病灶的大小增加25%以上、或出現(xiàn)新病灶［2］。疾病控制率為CR+PR+SD。對(duì)兩組患者治療6個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3.2生活質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)兩組患者治療后進(jìn)行Karnofsky（KPS）評(píng)分及體重測(cè)定，治療后 KPS評(píng)分提高10分及以上者為上升，減低10分及以上者為下降，上下波動(dòng)在10分以?xún)?nèi)者為穩(wěn)定；治療后體重增加＞1.5 kg者為升高，體重減輕＞1.5 kg者為減輕，體重波動(dòng)在1.5 kg以?xún)?nèi)者為穩(wěn)定［3］。

1.3.3不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、粒細(xì)胞減少及血小板下降不良反應(yīng)差異是否有顯著性，兩組比較以嚴(yán)重不良反應(yīng)（Ⅲ°～Ⅳ°）為主。按WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：①Ⅲ°惡心嘔吐：嘔吐需要治療；Ⅳ°惡心嘔吐：頑固性嘔吐，難以控制。②Ⅲ°口腔潰瘍：口腔黏膜紅斑明顯，疼痛，散在潰瘍，只能流質(zhì)飲食；Ⅳ°口腔潰瘍：疼痛劇烈，潰瘍?nèi)诤铣纱笃瑺睿荒苓M(jìn)食。③Ⅲ°腹瀉：每日便次較平時(shí)增加大于7次，軀體生活自理量表上評(píng)分下降；Ⅳ°腹瀉：腹瀉危及生命的情況，需要緊急干預(yù)。④Ⅲ°粒細(xì)胞減少：粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（0.5～1.0）×109/L；Ⅳ°粒細(xì)胞減少：粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5×109/L以下。⑤Ⅲ°血小板下降：血小板計(jì)數(shù)（25～50）×109/L；Ⅳ°血小板下降：血小板計(jì)數(shù)25×109/L以下。每2個(gè)周期治療結(jié)束后根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)做出評(píng)價(jià)。

1.3.4無(wú)進(jìn)展生存期根據(jù)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷疾病有無(wú)進(jìn)展。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為自治療開(kāi)始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或隨訪結(jié)束時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；兩組PFS采用Kaplan-Meier生存分析，Long-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效比較

經(jīng)過(guò)6個(gè)療程治療后評(píng)價(jià)疾病控制率（CR+PR+ SD）：觀察組為64.3%，對(duì)照組為67.9%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組近期療效比較

2.2兩組生活質(zhì)量比較

觀察組KPS評(píng)分和體重增加方面優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表3、4。

表3　兩組KPS評(píng)分比較

表4　兩組體重改變比較

2.3兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者均可行藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，其中無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷或者死亡。觀察組Ⅲ°～Ⅳ°粒細(xì)胞減少和血小板下降發(fā)生率明顯低于對(duì)照組；而觀察組Ⅲ°～Ⅳ°口腔潰瘍發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.4兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較

觀察組和對(duì)照組中位PFS分別為7.1個(gè)月和7.3個(gè)月，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.2896，P=0.509）。

3　討論

隨著晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）研究的深入，晚期NSCLC治療已進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代。一線治療從單一的以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合［4］轉(zhuǎn)化成基因靶向治療［5］、化療及化療聯(lián)合靶向治療［6］模式。而一線治療后維持模式也已發(fā)生變化，目前維持治療根據(jù)組織病理學(xué)類(lèi)型和基因檢測(cè)結(jié)果選擇藥物。多個(gè)研究結(jié)果表明［7-8］，對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）突變患者，采用表皮生長(zhǎng)因子抑制劑（TKI）維持治療，可得到顯著PFS和可耐受的不良反應(yīng)，目前為公認(rèn)推薦的治療方案。而EGFR野生型患者，目前維持治療方案主要有吉西他濱、多西他賽、培美曲塞單藥治療。培美曲塞對(duì)非小細(xì)胞肺癌維持治療療效肯定，并且不良反應(yīng)輕，已得到臨床廣泛推薦［9］，但該藥存在抗癌局限并價(jià)格昂貴缺點(diǎn)而未能廣泛應(yīng)用。吉西他濱和多西他賽為EGFR野生型晚期NSCLC維持治療的主要藥物，兩種藥物均能延長(zhǎng)患者PFS而得到臨床廣泛應(yīng)用［10-11］，但均存在骨髓抑制嚴(yán)重及消化道反應(yīng)明顯等不良反應(yīng)導(dǎo)致患者不能耐受，最終放棄或者終止維持治療。因此，目前對(duì)EGFR野生型晚期NSCLC（鱗癌及腺癌）治療有相當(dāng)療效，且不良反應(yīng)可耐受的藥物十分有限。本研究通過(guò)替吉奧與吉西他濱對(duì)比，觀察是否值得臨床推薦使用。

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。而吉美嘧啶主要在肝臟分布，對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP［12］。目前，替吉奧在胃癌［13］、大腸癌［14］、胰腺癌［15］、乳腺癌［16］治療中均顯示出良好的療效。隨著研究深入，近年來(lái)替吉奧開(kāi)始出現(xiàn)在肺癌治療中。Okamoto［17］等采用替吉奧聯(lián)合卡鉑一線治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示具有顯著療效，且不良反應(yīng)可耐受。龍翔宇［18］等應(yīng)用替吉奧聯(lián)合鉑類(lèi)二線治療晚期NSCLC，得到中位PFS 4.2個(gè)月的良好療效。而在晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療報(bào)道中，劉萍［19］通過(guò)替吉奧單藥維持晚期NSCLC，結(jié)果顯示替吉奧療效與吉西他濱無(wú)差異，但骨髓抑制明顯優(yōu)于吉西他濱。而針對(duì)EGFR野生型的患者，目前采用替吉奧維持治療的報(bào)道甚少。

表5　兩組相關(guān)不良反應(yīng)比較［n（%）］

本研究通過(guò)篩選EGFR野生型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，采用6個(gè)周期的維持治療，比較分析替吉奧與吉西他濱的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩組近期療效及中位PFS無(wú)明顯差異，而在生活質(zhì)量與不良反應(yīng)上，替吉奧總體優(yōu)于吉西他濱，雖然在Ⅲ°～Ⅳ°口腔潰瘍中，替吉奧組發(fā)生率高于吉西他濱組，但Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制（粒細(xì)胞和血小板下降）發(fā)生率明顯低于吉西他濱組，從而提高患者耐受性和生活質(zhì)量，該結(jié)果與多個(gè)研究結(jié)果相似［20-21］。目前晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療周期無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，考慮EGFR野生型患者總體療效差于EGFR突變患者［22］，故本研究采用6個(gè)周期治療強(qiáng)度，結(jié)果顯示患者耐受性良好，而中位PFS高于既往相關(guān)研究［23-25］。

因此，替吉奧維持治療EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌，其療效與吉西他濱相當(dāng)，且不良反應(yīng)輕，口服制劑，便于服用，患者耐受性更好，且避免患者長(zhǎng)期住院，降低成本，使其有更高生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證及推廣，為EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療提供新方向。

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［中圖分類(lèi)號(hào)］R734.2

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］B

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）19-0087-04

收稿日期：（2016-05-11）

Clinical study of S-1 as maintenance treatment against advanced nonsmall cell lung cancer（NSCLC）with wild-type EGFR

WANG Birong1LI Weidong1DENG Xubin1WANG Hui1LIANG Qilian2
1.Department of Internal Medicine，Tumor Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou510095，China；2.Tumor Center of the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang524001，China

［Abstract］Objective To evaluate the efficacy and toxicity of tegafur/gimeracil/oteracil potassium capsule（S-1）and gemcitabin as maintenance treatment against advanced non-small cell lung Cancer（NSCLC）with wild-type epidermal growth factor receptor（EGFR）.Methods A total of 56 patients with advanced NSCLC were objects for study，which had treated in our hospital from June 2013 to June 2014，all the patients were randomly divided into observation group （treared with S-1）and control group（treared with gemcitabin）.The efficacy and toxicity of both groups were evaluated after six cycles of treatment.Results The disease control rates（CR+PR+SD）in the observation and control groups were 64.3%and 67.9%，respectively（P=0.7778）.The median progression-free survivals（PFS）of the two groups were 7.1 and 7.3 months，respectively（P=0.509）.For the adverse reactions，compared with the control group，there were less thrombocytopenia（14.3%）and leucocytopenia（10.7%）in the observation group（P＜0.05）；while the occurrence of oral ulcer（42.9%）in the observation group was significantly higher than that in the control group（17.9%）.The quality of life in the observation group was better than that in the control group（P＜0.05）.Conclusion The efficacy of maintenance treatment with S-1 against advanced NSCLC with wild-type EGFR is not inferior to gemcitabin；and the side effects are mild and tolerable.Therefore，S-1 could be used for the maintenance treatment against advanced NSCLC with wildtype EGFR.

［Key words］Tegafur/gimeracil/oteracil potassium capsule（S-1）；Epidermal growth factor receptor（EGFR）；Non-small cell lung cancer；Maintenance treatment