趙堂亮吳正敏譚建明楊俊林

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臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)糖尿病腎病的臨床觀察

趙堂亮1吳正敏2譚建明2楊俊林3

目的 探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）移植治療糖尿病腎病的臨床效果及安全性。方法 選擇福州總醫(yī)院干細(xì)胞治療科收治的15例經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病的患者為實(shí)驗(yàn)組，腎內(nèi)科收治的15例單純采用口服纈沙坦，皮下注射胰島素治療糖尿病腎病的患者為對(duì)照組。通過(guò)監(jiān)測(cè)兩組患者治療前及治療后3個(gè)月的血壓、血糖、C肽值以及腎功能指標(biāo)的變化情況來(lái)分析比較兩組患者的治療效果。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分別對(duì)實(shí)驗(yàn)組治療前、后及對(duì)照組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的差值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較。結(jié)果 兩組患者各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)治療后均較治療前有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)兩組患者治療前及治療后3個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)差值進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量治療前后差值分別為［（14.6±3.68）mmHg，（12.1±2.49）mmHg，t=2.208，P=0.037］，［（1.97±0.77）mmol/L，（1.04±0.32）mmol/L，t=4.261，P=0.000］，［（57.6±14.08）μmol/L，（39.5±14.61）μmol/L，t=3.448，P=0.002］，［（1.48±0.45）g/d，（0.74±0.35）g/d，t=5.017，P=0.000］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病安全有效，在改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效優(yōu)于單純控制血壓、血糖等常規(guī)方法治療糖尿病腎病。

糖尿病腎??； 臍帶； 間質(zhì)干細(xì)胞； 干細(xì)胞移植

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎病的首要病因，在我國(guó)終末期腎病患者中，15%以上為DN［1］。傳統(tǒng)的治療方法包括嚴(yán)格控制血糖、血壓，限制蛋白質(zhì)攝入，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等，其療效多不理想，不能有效阻止患者病情的進(jìn)行性惡化，直至腎衰竭。臨床上迫切需要找到一種治療DN安全有效的新方法。因此，福州總醫(yī)院干細(xì)胞治療科采用經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，UCMSC）治療DN患者，觀察其臨床療效和安全性。本次研究選用經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入移植UCMSC，考慮UCMSC在胰腺內(nèi)可分化為胰島細(xì)胞，從而提升患者胰島細(xì)胞數(shù)量及改善胰島細(xì)胞功能，增加胰島素分泌量，從而緩解DN患者的臨床癥狀，以及UCMSC在腎臟可分化為多種腎臟細(xì)胞，從而改善患者腎功能。

研究通過(guò)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組2組患者治療前及治療后3個(gè)月的血壓、血糖、C肽值以及腎功能指標(biāo)的變化情況，來(lái)分析比較2組患者的治療效果，評(píng)價(jià)經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC對(duì)治療DN的臨床療效。

資料與方法

一、病例選擇

實(shí)驗(yàn)組:干細(xì)胞治療科收治的15例DN患者，男8例，女7例；年齡（46.40±8.91）歲，病程（5.40±1.92）年；對(duì)照組:腎內(nèi)科收治的15例DN患者，男8例，女7例；年齡（46.6±7.89）歲，病程（5.53±1.41）年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組入選患者均為臨床期DN患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:持續(xù)性蛋白尿（24h尿蛋白定量＞0.5g，且連續(xù)2次），并排除其他可能引起尿蛋白增加的原因；腎功能進(jìn)行性下降，可伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變、水腫、高血壓等其他糖尿病的慢性合并癥；兩組患者均排除合并惡性腫瘤、全身感染、局部嚴(yán)重感染、結(jié)核感染及心、肺、肝等重要臟器的功能障礙者等，對(duì)治療及試驗(yàn)方案知情同意，并且通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

（一）UCMSC制備:用于治療DN的臍UCMSC均由福州總醫(yī)院福建省移植生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自行制備。產(chǎn)婦知情同意，通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲取足月妊娠的產(chǎn)婦臍帶。分離UCMSC:分離并去除臍帶外膜和血管組織，取臍帶基質(zhì)，將其剪碎，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%膠原酶Ⅳ消化過(guò)夜。離心后，取下層沉淀再用0.25%胰蛋白酶37℃消化1h，過(guò)100目篩網(wǎng)，收集含細(xì)胞的濾液，離心后計(jì)數(shù)，接種于低糖DMEM無(wú)血清培養(yǎng)基中，置于37℃、5%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)。移植前所用臍帶干細(xì)胞均經(jīng)過(guò)檢測(cè):細(xì)胞呈紡錘狀，病原學(xué)檢查陰性（包括細(xì)菌和真菌等），具有典型的間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫表型，內(nèi)毒素試驗(yàn)陰性［2］。

（二）治療方法:兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)月，根據(jù)病情需要均給予常規(guī)治療:糖尿病飲食，控制蛋白質(zhì)攝入量，纈沙坦（80 mg，口服，每天1次）控制血壓，皮下注射甘精胰島素控制血糖，并且在治療過(guò)程中，根據(jù)患者實(shí)際血壓、血糖情況及時(shí)調(diào)整纈沙坦、甘精胰島素用量。實(shí)驗(yàn)組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC進(jìn)行治療。

（三）實(shí)驗(yàn)組患者行經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC:每周1次，共4次。第1次行導(dǎo)管介入經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈移植UCMSC。術(shù)前用藥:仙特敏、非那根針、安定注射液。經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入穿刺鞘，肝素生理鹽水間斷推注抗凝，置入動(dòng)脈造影導(dǎo)管至腹腔干，打入造影劑，保存造影圖像。定位胰背動(dòng)脈，用5 F導(dǎo)管置入胰背動(dòng)脈，行造影，保存圖像，確認(rèn)該血管正確無(wú)誤。20 min內(nèi)將UCMSC懸液40 ml（細(xì)胞數(shù):體質(zhì)量kg × 106個(gè)）輸注完畢，輸注過(guò)程中不斷檢查導(dǎo)管位置，保證導(dǎo)管不從動(dòng)脈中脫出。之后行雙腎動(dòng)脈介入術(shù)，分別定位左右腎動(dòng)脈，定位退出導(dǎo)管，用5 F導(dǎo)管先后置入左、右腎動(dòng)脈，行造影，保存圖像，確認(rèn)該血管無(wú)誤，左右各20 min內(nèi)將UCMSC懸液40 ml（細(xì)胞數(shù):體質(zhì)量kg × 106個(gè)）輸注完畢，輸注過(guò)程中不斷檢查導(dǎo)管位置，保證導(dǎo)管不從動(dòng)脈中脫出。術(shù)畢拔出穿刺鞘，局部壓迫止血15 min后，加壓包扎，患者平臥，穿刺肢體制動(dòng)24 h。第2 ～ 4次UCMSC經(jīng)外周靜脈途徑輸入移植，每次均輸注UCMSC懸液50 ml（細(xì)胞數(shù):體質(zhì)量kg × 106個(gè)）。UCMSC移植后均給予心電監(jiān)護(hù)及其他對(duì)癥支持治療。

三、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

于治療前及治療后3個(gè)月監(jiān)測(cè)患者收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2h血糖、空腹C肽，餐后2 hC肽以及腎功能指標(biāo)，如尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

運(yùn)用R（Version3.2.2）統(tǒng)計(jì)軟件，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2h血糖、空腹C肽、餐后2hC肽、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分別對(duì)實(shí)驗(yàn)組治療前、后及對(duì)照組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的差值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療前后血壓、血糖、C肽值比較（±s）

表1 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療前后血壓、血糖、C肽值比較（±s）

注:SBP:收縮壓，DBP:舒張壓，F(xiàn)PG:空腹血糖，2hPBG:餐后2h血糖，0hCP:空腹C肽，2hCP:餐后2hC肽

2 h CP （ng/ml）實(shí)驗(yàn)組　15　　治療前　156.70 ± 7.69　99.70 ± 5.71　10.23 ± 1.86　15.60 ± 1.760　0.59 ± 0.24　1.22 ± 0.37組別　　例數(shù)　　時(shí)間　SBP （mmHg）DBP （mmHg）FPG （mmol/L）2 h PBG （mmol/L）0 h CP （ng/ml）15　　治療后3個(gè)月　138.60 ± 5.75　85.10 ± 4.29　7.29 ± 0.67　9.68 ± 0.52　0.83 ± 0.25　1.54 ± 0.38 t 值　16.901　15.365　7.237　16.552　-13.836　-16.311 P 值　 0.000　 0.000　0.000　 0.000　 0.000　 0.000對(duì)照組　15　　治療前　155.60 ± 7.97　98.80 ± 5.88　10.48 ± 2.12　15.45 ± 1.44　0.60 ± 0.22　1.20 ± 0.29 15　　治療后3個(gè)月　140.50 ± 4.84　86.70 ± 4.77　8.31 ± 0.52　10.39 ± 0.54　0.80 ± 0.21　1.49 ± 0.28 t 值　14.283　18.754　4.607　15.628　-10.502　-8.944 P 值　 0.000　 0.000　0.000　 0.000　 0.000　 0.000

結(jié) 果

一、療效評(píng)估:經(jīng)治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量均較治療前下降，空腹C肽、餐后2 hC肽值均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05，表1、2）。對(duì)兩組患者治療前及治療后3個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)差值進(jìn)行比較，在舒張壓、尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量這4個(gè)指標(biāo)方面，實(shí)驗(yàn)組患者下降程度較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05，表3、4）；在收縮壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 hC肽這5個(gè)指標(biāo)方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05，表3）。

二、安全性分析:經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC后，患者出現(xiàn)穿刺點(diǎn)滲血1例、乏力癥狀2例、低熱（體溫36.9℃）1例，給予對(duì)癥處理后可完全緩解。

表2 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別　　例數(shù)　　時(shí)間　BUN（mmol/L）　SCr（μmol/L）　24h-UAE（g/d）實(shí)驗(yàn)組　15　　治療前　10.39 ± 1.07　209.30 ± 30.9　3.37 ± 0.80 15　　治療后3月　 8.42 ± 0.45　151.7 ± 26.38　1.88 ± 0.55 t 值　9.885　15.844　12.699 P 值　0.000　 0.000　 0.000對(duì)照組　15　　治療前　10.32 ± 0.90　212.30 ± 30.2　3.15 ± 0.75 15　　治療后3月　 9.27 ± 0.72　172.80 ± 21.7　2.41 ± 0.58 t 值　12.479　10.477　8.241 P 值　 0.000　 0.000　0.000

表3 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前后血壓、血糖及C肽值差值比較（±s）

表3 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前后血壓、血糖及C肽值差值比較（±s）

組別　　例數(shù)　SBP （mmHg）FPG （mmol/L）DBP （mmHg）2hPBG （mmol/L）0hCP （ng/ml）2hCP （ng/ml）實(shí)驗(yàn)組　15　18.1 ± 4.16　14.6 ± 3.68　2.94 ± 1.57　5.92 ± 1.39　- 0.24 ± 0.07　- 0.32 ± 0.08對(duì)照組　15　15.1 ± 4.10　12.1 ± 2.49　2.17 ± 1.83　5.06 ± 1.25　- 0.20 ± 0.07　- 0.29 ± 0.13 t 值　1.990　2.208　1.232　1.783　-1.567　- 0.812 P 值　0.056　0.037　0.229　0.086　 0.128　 0.425

表4 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前后腎功能指標(biāo)差值比較（±s）

表4 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前后腎功能指標(biāo)差值比較（±s）

組別　　例數(shù)　BUN（mmol/L）　SCr（μmol/L）　24h-UAE（g/d）實(shí)驗(yàn)組　15　1.97 ± 0.77　57.6 ± 14.08　1.48 ± 0.45對(duì)照組　15　1.04 ± 0.32　39.5 ± 14.61　0.74 ± 0.35 t 值　4.261　3.448　5.017 P 值　0.000　0.002　0.000

討 論

DN是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是糖尿病終末期主要死亡原因之一。其發(fā)病機(jī)制［3］包括:（1）氧化應(yīng)激損傷；（2）晚期糖基化終產(chǎn)物的堆積；（3）慢性炎癥反應(yīng)；（4）腎素-血管緊張素系統(tǒng)的改變。DN組織學(xué)改變包括腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈玻璃樣變等［4］。目前DN常規(guī)治療的效果欠佳，只起到延緩病情發(fā)展的作用。

UCMSC是存在于新生兒臍帶組織中的多功能干細(xì)胞，在特定的條件下可誘導(dǎo)分化為破骨樣細(xì)胞、心肌樣細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞等［5-6］。UCMSC生物學(xué)特性有以下幾點(diǎn):（1）多能性或全能性；（2）自我更新能力；（3）高度增殖能力；（4）免疫二元性，可以抑制不同物種間的免疫排斥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)同種異體屏障具有免疫耐受性［7-8］。因其具有良好的多向分化潛能和活躍的增殖特性，因此，UCMSC移植為DN的治療提供了一種新方法。

本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療DN，與單純控制血壓、血糖等常規(guī)治療DN的方法均能有效控制患者血壓、血糖以及改善患者腎功能。但經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療DN，在控制舒張壓、尿素氮、血清肌酐和24h尿白蛋白定量方面，其療效優(yōu)于單純控制血壓、血糖等常規(guī)治療方法，尤其在改善患者腎功能方面效果顯著。其作用機(jī)制可能為UCMSC移植后，在體內(nèi)分化為胰島細(xì)胞或促進(jìn)胰腺內(nèi)源性胰島細(xì)胞再生，同時(shí)UCMSC可以分化為多種腎臟細(xì)胞，包括系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞［9］，促進(jìn)腎臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，UCMSC也可通過(guò)旁分泌/內(nèi)分泌營(yíng)養(yǎng)性生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，最終促進(jìn)腎臟修復(fù)［10］，從而顯著改善患者腎功能；治療后兩組的空腹和餐后2h血糖比較，實(shí)驗(yàn)組雖低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組的空腹和餐后2hC肽值比較，實(shí)驗(yàn)組雖高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與胰島細(xì)胞的誘導(dǎo)分化和成熟比較緩慢而觀察時(shí)間尚短有關(guān)。

本次研究的不足:（1）樣本量小且觀察時(shí)間短，為了得到更安全可靠的臨床療效，還需進(jìn)行大樣本和長(zhǎng)期的術(shù)后隨訪；（2）未采取盲法，實(shí)驗(yàn)組患者對(duì)移植UCMSC知情同意，易產(chǎn)生偏移。

筆者認(rèn)為，與傳統(tǒng)的治療方法相比，UCMSC移植治療DN是一種新型且有效的治療方法，能顯著改善患者腎臟功能和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)展，從而提高患者的生活質(zhì)量，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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2 王瑾，王慶華，黃梁滸，等.間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥胰腺炎一例［J/CD］. 中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志:電子版，2011， 1（1）:86-88.

3 譚笑，汪年松.干細(xì)胞治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志， 2013， 14（8）:738-740.

4 Iseki K， Kohagura K， Sakima A， et al. Changes in the demographics and prevalence of chronic kidney disease in Okinawa， Japan （1993 to 2003）［J］. Hypertens Res， 2007，30（1）:55-62.

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（本文編輯:李少婷）

Clinical effect of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation on the treatment of diabetic nephropathy

Zhao Tangliang1， Wu Zhengmin2， Tan Jianming2， Yang Junlin3.1Department of Urology；2Department of Stem cell therapy， Fuzhou general hospital of the Second Military Medical University，F(xiàn)uzhou 350025，China；3Department of Vascular surgery，Changzheng hospital of the Second Military Medical University， Shanghai 200433， China.
Corresponding author: Tan Jianming， Email:tanjm156@xmu.edu.cn

Objective To probe into the clinical effect and safety of umbilical cord mesenchymal stem cell（UCMSC）transplantation on treatment of diabetic nephropathy. Methods Thirty patients with diabetic nephropathy in Fuzhou General Hospital were included. Fifteen patients in the experimental group received UCMSC transplantation via dorsal pancreatic artery， double renal arteries and peripheral vein； 15 patients who were treated only with oral valsartan and subcutaneous insulin served as control. Blood pressure， blood glucose， C protein and renal function indexes before and 3 months after the treatment were compared. We used paired-sample t test to analyze the difference of each index and independent-sample t test to analyze the difference before and after the treatment in each group. Results Blood pressure，blood glucose， and C protein decreased while renal function increased in both groups， thedifference was statistically significant（P＜0.05）. The mean differences of DBP， BUN， SCr and 24h-UAE before and 3 months after the treatment in the experimental group and the control group were ［（14.6±3.68）mmHg，（12.1±2.49）mmHg，t=2.208，P=0.037］，［（1.97±0.77）mmol/L，（1.04±0.32）mmol/L，t=4.261，P=0.000］，［（57.6±14.08）μmol/L，（39.5±14.61）μmol/L，t=3.448，P=0.002］，and［（1.48±0.45）g/d，（0.74±0.35）g/d，t=5.017，P=0.000］respectively. Conclusions It is safe and effective to infuse UCMSC through dorsal pancreatic artery， double renal arteries and peripheral vene to treat diabetic nephropathy and UCMSC is more effective than the conventional method in controlling DBP and improving renal function.

Diabetic nephropathy； Umbilical cord； Mesenchymal stem cells； Stem cell transplantation

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.02.007

350025 福州，第二軍醫(yī)大學(xué)福州總院臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科1，干細(xì)胞治療科2；200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院血管外科3

譚建明，Email:tanjm156@xmu.edu.cn

2015-12-22）