黃云鴻董維平吳藝捷彭永德

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依法克生對(duì)大鼠胰島細(xì)胞損傷的保護(hù)作用

黃云鴻1董維平2吳藝捷1彭永德1

目的 探討炎癥因子對(duì)體外培養(yǎng)大鼠胰島細(xì)胞的損傷情況及依法克生可能的保護(hù)作用。方法 將分離、純化的SD大鼠胰島細(xì)胞置于體外培養(yǎng)，觀察炎癥因子IL-1β不同濃度（0.1～10ng/ml）和不同作用時(shí)間（0～48h）下對(duì)胰島細(xì)胞分泌功能影響。胰島細(xì)胞分為對(duì)照組、IL-1β組和依法克生組，用單因素方差分析比較各組在低糖和高糖環(huán)境下的胰島素分泌，觀察依法克生對(duì)胰島素分泌的影響，對(duì)胰島功能IL-1β?lián)p傷的保護(hù)作用，并比較三組間胰島細(xì)胞凋亡率。結(jié)果 高糖濃度下，隨IL-1β濃度升高，胰島素分泌下降（P＜0.001），隨作用時(shí)間延長(zhǎng)，胰島素分泌亦減少（P＜0.001），IL-1β濃度超過(guò)5.0ng/ml、時(shí)間超過(guò)24h抑制作用較為明顯。依法克生組胰島素分泌較IL-1β組明顯升高（P＜0.001），與對(duì)照組無(wú)差異。胰島細(xì)胞凋亡在IL-1β組（49.7±15.5）%高于對(duì)照組（9.7±2.5）%（P＜0.01），在依法克生組（15.7±5.5）%低于IL-1β組（P＜0.01），提示干預(yù)后胰島細(xì)胞凋亡明顯減少。結(jié)論 IL-1β抑制高糖環(huán)境下胰島素的分泌，并存在劑量和時(shí)間依賴關(guān)系。依法克生加入體外培養(yǎng)的胰島細(xì)胞中，可有效防止IL-1β誘導(dǎo)胰島細(xì)胞損傷，逆轉(zhuǎn)被抑制的胰島分泌功能，并減少胰島細(xì)胞凋亡。

大鼠；胰島細(xì)胞；炎癥因子；凋亡

胰島細(xì)胞損傷和胰島分泌不足是糖尿病的重要病理生理機(jī)制。炎癥因子與糖尿病胰島損傷和功能障礙的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，在1型糖尿病中它參與胰島的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，是胰島免疫損傷的重要啟動(dòng)因子和效應(yīng)因子［1］，在2型糖尿病中炎癥因子導(dǎo)致胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能障礙和胰島素分泌不足［2］。白介素1β（IL-1β）是主要炎癥因子，它可直接損傷離體胰島細(xì)胞，且誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞基因表達(dá)變化類似活體胰島炎時(shí)的改變，抑制IL-1β的作用可以保護(hù)胰島細(xì)胞，延緩1型糖尿病進(jìn)展［3-4］，也能改善2型糖尿病患者的胰島功能［5］，因此干預(yù)IL-1β對(duì)胰島細(xì)胞的損傷，在糖尿病防治中有重要意義。

阻斷移植鼠的IL-1受體可減輕移植胰島的炎性損傷和功能下降［6］，提示干預(yù)IL-1β的毒性作用還能提高胰島移植的成功率。依法克生與胰島細(xì)胞表面咪唑啉受體-3結(jié)合，興奮胰島細(xì)胞分泌胰島素［7］，有潛在的抗糖尿病作用。目前國(guó)外關(guān)于依法克生干預(yù)IL-1β?lián)p傷胰島細(xì)胞的研究甚少，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。本研究采用體外胰島細(xì)胞培養(yǎng)體系觀察IL-1β對(duì)胰島細(xì)胞的損傷和依法克生對(duì)其干預(yù)作用，觀察胰島細(xì)胞凋亡的變化，以及依法克生對(duì)大鼠胰島細(xì)胞的促分泌作用。

材料與方法

一、主要材料

在清潔級(jí)環(huán)境中飼養(yǎng)的封閉群健康SD成年大鼠250～300g（我院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供）。重組大鼠IL-1β（美國(guó)Sigma公司），依法克生（美國(guó)Sigma公司），大鼠胰島素ELISA測(cè)定試劑盒（瑞典Mercodia公司），TUNEL試劑盒（瑞士Roche公司）。

二、方法

1.胰島分離培養(yǎng):SD大鼠胰管內(nèi)逆行灌注膠原酶P消化分離胰島，F(xiàn)icoll液密度梯度離心純化，雙硫腙染色鑒定純度并計(jì)數(shù)，吖啶橙—碘丙啶雙色熒光染色鑒定活性，培養(yǎng)于含15%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液中，置CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)［8］。

2.胰島分泌功能測(cè)定:觀察IL-1β在不同濃度和不同作用時(shí)間下對(duì)胰島功能的影響，觀察不同濃度依法克生對(duì)胰島分泌功能影響以及依法克生對(duì)IL-1β?lián)p傷的胰島分泌功能的干預(yù)作用。分別行胰島素釋放試驗(yàn)，計(jì)算刺激指數(shù)。

3.胰島細(xì)胞凋亡檢測(cè):胰島細(xì)胞分為3組:對(duì)照組空白；IL-1β組加入IL-1β（5.0ng/ml）；干預(yù)組加入IL-1β（5.0ng/ml）和依法克生（100μmol/L），作用48h后，用TUNEL法檢測(cè)胰島細(xì)胞凋亡數(shù)。顯微鏡下計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞中胞核呈棕色的陽(yáng)性細(xì)胞，以百分率表示。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，各組胰島素分泌與細(xì)胞凋亡數(shù)以±s表示，多組比較用單因素方差分析，用Scheffe方法進(jìn)行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、胰島細(xì)胞的鑒定

對(duì)分離純化所得細(xì)胞取樣行雙硫腙染色，染色陽(yáng)性的紅色細(xì)胞團(tuán)為胰島，胰島＞90%為合格（圖1）。培養(yǎng)3～4d后，行胰島素釋放試驗(yàn):低糖下（葡萄糖濃度1.67mmol/L）的胰島素釋放為（1.21±0.16）μg/L，高糖下（葡萄糖濃度16.7mmol/L）胰島素釋放為（3.79±0.11）μg/L，葡萄糖刺激指數(shù)為3.16±0.34，證明胰島細(xì)胞對(duì)刺激物反應(yīng)敏感、生理功能完好。

二、IL-1β對(duì)胰島釋放功能的影響

1.不同濃度IL-1β對(duì)胰島素釋放的影響:比較不同IL-1β濃度作用24h后對(duì)胰島素釋放的影響發(fā)現(xiàn):低葡萄糖濃度時(shí)各組胰島素分泌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06），IL-1β濃度的增高對(duì)低葡萄糖濃度下胰島素的釋放無(wú)明顯影響。在高葡萄糖濃度時(shí)，隨IL-1β濃度升高，胰島素分泌下降（F=52.3，P＜0.001），刺激指數(shù)亦下降，（F=57.1，P＜0.001）（表1）。兩兩比較顯示:各組胰島素的釋放均較對(duì)照組明顯減少（P＜0.05），IL-1β在較低濃度（0.1ng/ml）時(shí)，已經(jīng)明顯抑制高糖誘導(dǎo)的胰島素釋放，濃度在0.1ng/ml至1.0ng/ml之間，抑制胰島素釋放作用無(wú)明顯差異（P＞0.05），但濃度達(dá)5.0ng/ml后，抑制胰島素釋放作用進(jìn)一步增強(qiáng)（P＜0.01），濃度達(dá)10.0ng/ml時(shí)，抑制胰島素釋放作用較濃度為5.0ng/ml時(shí)無(wú)顯著改變（P＞0.05）。因此IL-1β濃度在5.0ng/ml時(shí)能較大程度抑制高葡萄糖刺激下胰島的分泌功能。

圖1　倒置顯微鏡下觀察胰島呈紅色細(xì)胞團(tuán)（雙硫腙染色鑒×100）

2.不同IL-1β作用時(shí)間對(duì)胰島素釋放的影響:在IL-1β濃度5.0ng/ml時(shí)，比較不同IL-1β作用時(shí)間下各組胰島素釋放情況發(fā)現(xiàn):低葡萄糖濃度時(shí)各組胰島素分泌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.180），而高葡萄糖濃度時(shí)，隨著IL-1β作用時(shí)間的延長(zhǎng)，胰島素分泌減少（F=12.9，P=0.001），葡萄糖刺激指數(shù)下降（F=32.5，P＜0.001）（表2）。兩兩比較顯示:作用6h后刺激指數(shù)已經(jīng)較對(duì)照組明顯減?。≒=0.01），作用24h較6h進(jìn)一步減?。≒＜0.01），但作用48h較12h和24h無(wú)顯著差異（P＞0.05），因此IL-1β作用24h就能較大程度抑制高糖刺激下胰島細(xì)胞的分泌功能。

表1 不同濃度IL-1β對(duì)胰島素釋放量的影響（μg/L，±s）

表1 不同濃度IL-1β對(duì)胰島素釋放量的影響（μg/L，±s）

IL-1β濃度（ng/ml）　　低糖下　　高糖下　　刺激指數(shù)0.0　1.21 ± 0.16　3.79 ± 0.11　3.16 ± 0.34 0.1　1.17 ± 0.21　2.93 ± 0.54　2.50 ± 0.05 0.5　1.09 ± 0.16　2.60 ± 0.12　2.41 ± 0.25 1.0　0.92 ± 0.12　2.38 ± 0.23　2.59 ± 0.09 5.0　0.87 ± 0.10　1.15 ± 0.56　1.33 ± 0.09 10.0　0.87 ± 0.19　0.98 ± 0.16　1.13 ± 0.04 F 值　3.1　52.3　57.1 P 值　0.060　0.000　0.000

表2 不同IL-1β作用時(shí)間對(duì)胰島素釋放量的影響（μg/L，±s）

表2 不同IL-1β作用時(shí)間對(duì)胰島素釋放量的影響（μg/L，±s）

作用時(shí)間（h）　　低糖下　　高糖下　　刺激指數(shù)0 1.28 ± 0.19　4.01 ± 1.08　3.09 ± 0.39 6 1.06 ± 0.23　2.23 ± 0.77　2.07 ± 0.32 12　0.97 ± 0.21　1.52 ± 0.28　1.58 ± 0.06 24　0.91 ± 0.24　1.18 ± 0.13　1.33 ± 0.19 48　0.81 ± 0.24　0.79 ± 0.15　0.99 ± 0.16 F 值　1.9　12.9　32.5 P 值　0.180　 0.001　 0.001

三、依法克生對(duì)胰島素分泌的影響

1.不同濃度依法克生對(duì)胰島細(xì)胞釋放胰島素的影響:依法克生增加胰島素分泌呈葡萄糖依賴性，在低糖環(huán)境下各組胰島素分泌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.924）。而高葡萄糖濃度時(shí)各組胰島素分泌量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），胰島素分泌量隨著依法克生濃度的升高而增加（圖2）。兩兩比較顯示:胰島素的釋放在依法克生濃度達(dá)100μmol/L和200μmol/L時(shí)增加最為明顯（P＜0.01），但濃度為100μmol/L與濃度為200μmol/L之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 依法克生濃度對(duì)高糖胰島素釋放影響

2.依法克生對(duì)IL-1β作用下胰島素釋放的影響:IL-1β組在胰島細(xì)胞培養(yǎng)液中加入IL-1β（5ng/ml），依法克生組同時(shí)加IL-1β（5ng/ml）和依法克生（100μmol/L），作用48h后行高糖刺激試驗(yàn)，結(jié)果低葡萄糖濃度下各組胰島素分泌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.298）。高葡萄糖濃度時(shí)IL-1β組胰島素分泌較對(duì)照組明顯減少（P＜0.001），而依法克生的胰島素分泌接近對(duì)照組（P=0.898），且明顯高于IL-1β組（P＜0.001）（表3），因此依法克生能良好阻斷IL-1β對(duì)胰島分泌的損傷作用。

表3 依法克生對(duì)IL-1β作用下胰島素釋放的影響（μg/L，±s）

表3 依法克生對(duì)IL-1β作用下胰島素釋放的影響（μg/L，±s）

注:與IL-1β組比較，aP＜0.001

分組　　低糖下　　高糖下對(duì)照組　1.21 ± 0.22　3.36 ± 0.29aIL-1β組　0.88 ± 0.29　0.89 ± 0.30依法克生組　1.04 ± 0.20　3.47 ± 0.19aF 值　1.45　89.00 P 值　0.31　 0.00

四、依法克生對(duì)IL-1β誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡的干預(yù)作用

對(duì)照組、IL-1β組和依法克生組的胰島細(xì)胞凋亡數(shù)有明顯差異（F=15.1，P=0.005）。兩兩比較顯示IL-1β組凋亡數(shù)（49.7±15.5）較對(duì)照組（9.7±2.5）明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），依法克生組凋亡數(shù)（15.7±5.5）少于IL-1β組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而依法克生組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示依法克生能抑制IL-1β誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡，起到良好的干預(yù)作用（圖3）。

圖3 光學(xué)顯微鏡下觀察依法克生對(duì)IL-1β誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡的干預(yù)作用（TUNEL染色×400）

討 論

糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)理涉及眾多環(huán)節(jié)，近年發(fā)現(xiàn)無(wú)論1型或是2型糖尿病的發(fā)病均與體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［9-10］，IL-1β等炎癥因子可引起胰島細(xì)胞損傷，Silva等［11］比較NOD鼠發(fā)生胰島炎時(shí)胰島細(xì)胞主要基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)其與胰島細(xì)胞在體外受IL-1β和IFN-γ刺激時(shí)的基因表達(dá)高度相似，離體胰島細(xì)胞受IL-1β?lián)p傷時(shí)的變化類似1型糖尿病的胰島炎。因此研究IL-1β對(duì)體外培養(yǎng)的胰島細(xì)胞的損傷作用有一定的臨床意義。

本研究觀察到在低葡萄糖環(huán)境下，各種濃度IL-1β對(duì)胰島素分泌無(wú)明顯抑制，可能低糖狀態(tài)下胰島細(xì)胞功能處于抑制狀態(tài)，使IL-1β不能發(fā)揮毒性作用。但在高糖環(huán)境下，較低濃度（0.1ng/ml）的IL-1β已經(jīng)明顯抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放，提示高糖環(huán)境下的“糖毒性”能加強(qiáng)IL-1β對(duì)胰島功能的損傷，隨IL-1β濃度增加刺激指數(shù)進(jìn)一步減小，濃度達(dá)5.0ng/ml后進(jìn)入平臺(tái)。高葡萄糖刺激下的胰島素分泌功能亦與IL-1β作用時(shí)間有關(guān)，24h以上能最大程度抑制胰島細(xì)胞的分泌功能，故IL-1β對(duì)胰島分泌功能的抑制存在劑量依賴關(guān)系和時(shí)間依賴關(guān)系。IL-1β對(duì)胰島細(xì)胞的損傷可能主要通過(guò)促使胰島細(xì)胞凋亡，凋亡是糖尿病時(shí)胰島細(xì)胞損傷的主要方式［12］。本組資料中IL-1β刺激后胰島細(xì)胞凋亡率由（9.7±2.5）%上升至（49.7±15.5）%。IL-1β能介導(dǎo)葡萄糖誘導(dǎo)的Fas表達(dá)和胰島細(xì)胞凋亡，是高濃度葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡的重要中介因子，故抑制IL-1β作用，可改善1型糖尿病患者胰島功能［13］。

在體外培養(yǎng)的胰島細(xì)胞中阻斷IL-1β的毒性作用能減少胰島損傷，提高胰島移植的成功率［14］。目前國(guó)外對(duì)依法克生的相關(guān)報(bào)道甚少，國(guó)內(nèi)尚無(wú)類似研究。本研究用依法克生干預(yù)后發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞凋亡明顯減少，IL-1β組凋亡百分率為（49.7±15.5）%，依法克生組降為（15.7±5.5）%，提示依法克生能抑制IL-1β誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡，起到良好的干預(yù)作用。依法克生作用于胰島細(xì)胞的咪唑啉受體3，與受體結(jié)合后，作用于ATP敏感鉀通道的Kir6.2亞基，使鉀通道關(guān)閉，胰島細(xì)胞膜去極化，引起鈣離子內(nèi)流，胰島素釋放［15］，但依法克生促胰島素分泌作用有葡萄糖濃度依賴性，本組資料比較低糖和高糖環(huán)境下，不同濃度依法克生對(duì)胰島素釋放的影響發(fā)現(xiàn):低葡萄糖濃度條件下，胰島素分泌無(wú)明顯改變，而在高葡萄糖濃度條件下，胰島素分泌明顯增加，并且胰島素分泌量隨著依法克生濃度的升高而增加，存在劑量依賴關(guān)系。同時(shí)依法克生能逆轉(zhuǎn)IL-1β對(duì)胰島分泌的抑制作用，在加入依法克生的干預(yù)組中，胰島素分泌明顯多于IL-1β組，且從數(shù)值上依法克生組稍高于對(duì)照組（但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），提示依法克生具有良好的干預(yù)效果。但這種干預(yù)作用在低葡萄糖濃度時(shí)并不明顯，低糖濃度下各組間胰島素分泌無(wú)明顯差異，推測(cè)依法克生主要通過(guò)增加高糖環(huán)境下胰島素的分泌，改善“糖毒性”，減少胰島細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)胰島功能的作用。

本組資料結(jié)果表明，依法克生加入體外培養(yǎng)的胰島細(xì)胞中，可有效防止IL-1β誘導(dǎo)胰島細(xì)胞損傷，逆轉(zhuǎn)被抑制的胰島分泌功能，并減少胰島細(xì)胞凋亡。

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（本文編輯:蔡曉珍）

Protective effect of efaroxan on rat islet impairment by proinflammatory cytokine

Huang Yunhong1，Dong Weiping2， Wu Yijie1， Peng Yongde1.1Department of Endocrinology，2Diabetes Research Laboratory， Shanghai Jiaotong University Shanghai First People's Hospital， Shanghai 200080， China
Corresponding author:Dong Weiping， Email:dongwp@qq.com；Peng Yongde， Email: pengyongde0908@126.com

Objective To investigate the impairment of rat islet cells cultured in vitro induced by proinflammatory cytokines and the potential protective effects of efaroxan. Methods Islets separated and purified from a SD rat were cultured in vitro， their secretory function was assessed under different concentration（0.1～10ng/ml）of IL-1β at different time（0 ～ 48h）. Islets cells were divided into control group， IL-1β group and efaroxan group， insulin secretions under low and high glucose situations were compared among three groups by one-way ANOVA. The stimulatory effect of efaroxan on insulin secretion and its protective effect on IL-1β impairment were also observed， and apoptosis rate of islet cells were measured and compared among three groups. Results Insulin secretion under high glucose situation was decreased by elevated concentration of IL-1β（P ＜ 0.001）and also inhibited by extended duration of IL-1β（P ＜ 0.001）. The inhibitory effect became more obvious as IL-1β concentration exceeds 5.0 ng/ml over 24 h. Compared with IL-1β group， insulin secretion increased in efaroxan group （P ＜ 0.001）， but was similar to control group. The apoptotic rates of islet cells were higher in the IL-1β group （49.7%±15.5%） than in the control group（9.7%± 2.5%）（P ＜0.01）， and were lower in the efaroxan group（15.7%± 5.5%）than in the IL-1β group（P ＜0.01）. And efaroxan intervention significantly mitigated apoptosis of islet cells. Conclusion Islet insulinsecretion was inhibited by IL-1β under high glucose situation， which was dose-dependent and time-dependent. Efaroxan can prevent IL-1β-induced islet dysfunction and apoptosis.

Rats； Islet cell； Proinflammatory cytokine；Apoptosis

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.02.009

200080 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科1，糖尿病研究室2

董維平，Email:dongwp@qq.com；彭永德，Email:pengyongde0908@126.com

2016-02-16）