王濤　袁柳鳳　梁思　徐晨琛　周細(xì)平　吳丹　張濤　鄭和義　劉躍華　晉紅中　方凱

[摘要]目的：總結(jié)探討易誤診梅毒病例的臨床和病理診斷線索。方法：回顧性分析18例梅毒患者的臨床皮疹特點(diǎn)和病理特征。以實(shí)驗(yàn)室梅毒血清學(xué)指標(biāo)RPR/TRUST陽(yáng)性，TPPA陽(yáng)性為確診指標(biāo)。結(jié)果：本研究共18例患者入選，其中男性17例，女性l例：最小年齡22歲，最大80歲，中位年齡30.5歲。16例患者皮損對(duì)稱分布（16/18），全部患者均有外陰受累（18/18）；9例患者行皮膚病理檢查。病理特點(diǎn)為間質(zhì)性炎癥浸潤(rùn)（3/9）、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹（8/9）、表皮突不規(guī)則增生（8/9），空泡化模式（4/9）、漿細(xì)胞浸潤(rùn)（9/9）、富含胞漿的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（9/9）、棘層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（2/9）、苔蘚化浸潤(rùn)（3/9）、表皮銀屑病樣增生（6/9）。艾滋病病毒抗體陽(yáng)性（9/18）。結(jié)論：梅毒皮損常對(duì)稱，性交部位常受累。病理上以出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、表皮突不規(guī)則增生、漿細(xì)胞圍管性浸潤(rùn)、富含胞漿的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等特征為主。

[關(guān)鍵詞]梅毒；人類免疫缺陷病毒；病理學(xué)

[中圖分類號(hào)]R759.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

梅毒發(fā)病率在國(guó)內(nèi)連年增高，因其臨床上可以模擬任何一種皮疹或者系統(tǒng)疾病，常被稱為“最大的模擬者”。一些患者就診時(shí)皮疹不典型，非常容易發(fā)生誤診。尤其是初診醫(yī)師病史詢問(wèn)不詳細(xì)或方法不當(dāng)，或患者故意隱瞞冶游史，病理醫(yī)師在無(wú)法獲得血清學(xué)資料，或者血清學(xué)出現(xiàn)假陰性時(shí)，或合并人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency virus，HIV）感染時(shí)，更易誤診。另外，梅毒病理表現(xiàn)也存在多種形式，比如界面皮炎、漿細(xì)胞圍管性浸潤(rùn)，甚至晚期可出現(xiàn)肉芽腫等，造成皮膚病理醫(yī)師不重視或者缺乏對(duì)梅毒皮膚組織病理的認(rèn)識(shí)。因此，總結(jié)易誤診的梅毒表現(xiàn)，分析皮損的臨床和病理特征，對(duì)提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診漏診，具有一定的意義。本文針對(duì)18例易誤診梅毒皮損、病理表現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。

1 病例資料

本研究共入組18例患者，17例男性，1例女性。最小年齡22歲，最大年齡80歲（中位數(shù)30.5歲）。為2009年6月至2015年6月北京協(xié)和醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬地壇醫(yī)院門診就診或住院病人，入選患者均為初診未明確診斷或者易誤診的患者；且在出診后經(jīng)梅毒血清學(xué)檢查明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)為初次就診時(shí)明確提供梅毒血清學(xué)陽(yáng)性結(jié)果或冶游史。

1.1 臨床和皮損特征

皮損形態(tài)為膿皰、紅斑、斑塊、潰瘍、紅皮病、多環(huán)狀、糜爛、苔蘚樣斑塊、小腿潰瘍、銀屑病樣、體癬、丘疹等類型。18例患者皮損中有16例對(duì)稱分布，均有性交部位（陰囊陰莖或女陰）皮膚受累；初診第一可疑診斷為血管炎（1/18）、天皰瘡（1/18）、藥疹（2/18）、多形紅斑（1/18）、丹毒（1/18）、濕疹（1/18）、銀屑病（5/18）、體癬（1/18）、線狀I(lǐng)gA大皰性皮?。?/18）、中毒性表皮剝脫綜合征（1/18）、膿皰瘡（1/18）、扁平苔蘚（1/18）、淋巴瘤（1/18）。

1.2 病理特點(diǎn)

其中9例患者行皮膚病理檢查。9例行病理檢查的患者中，4例取自陰囊，3例為上肢，1例為胸部，1例為頸部。病理結(jié)果經(jīng)我科皮膚病理教授確認(rèn)，是否具有以下病理特征（結(jié)果已附）：間質(zhì)性炎癥浸潤(rùn)（3/9）、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹（8/9）、表皮突不規(guī)則增生（8/9），空泡化模式（4，9）、漿細(xì)胞浸潤(rùn)（9，9）、富含胞漿的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（9，9）、棘層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（2/9）、苔蘚化浸潤(rùn)（3/9）、表皮銀屑病樣增生（6/9）。

1.3 血清學(xué)檢查結(jié)果

所有患者經(jīng)血清學(xué)檢查證實(shí)，確診依靠快速血漿反應(yīng)索試驗(yàn)（rapid plasma reagin，RPR）陽(yáng)性并且梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（treponema pallidum particle assay，TPPA），或甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（toluidine red unheated serum test，TRUST），或熒光密螺旋體抗體吸收試驗(yàn)（fluorescent treponemal antibody absorp-tion，F(xiàn)FA-ABS）證實(shí)。HIV陽(yáng)性在醫(yī)院檢驗(yàn)科初次檢查陽(yáng)性后，均經(jīng)過(guò)疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）再次確認(rèn)驗(yàn)證。照相經(jīng)患者口頭或者書面同意，皮膚活檢取材經(jīng)患者簽署知情同意書。確診后問(wèn)診患者的性交方式和性取向。18例患者中，HIV陽(yáng)性9例，陰性9例。異性性交（10/18），同性性交（7/18），雙性性交（1/18）。

1.4 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

HIV陽(yáng)性組的年齡中位數(shù)為27.0（25.0，31.5），HIV陰性組的年齡中位數(shù)為36.0（29.0，59.5）。HIV陽(yáng)性組年齡低于HIV陰性組。性交方式與HIV陽(yáng)性相關(guān)性經(jīng)卡方檢驗(yàn)，卡方值為8.171，P值為0.017，說(shuō)明不同性交方式的人群HIV陽(yáng)性率不同。同性性交方式組HIV陽(yáng)性率顯著增加，為85.7%，而異性組為20.5%，雙性性交組100%。

2 病例舉例

病例1，男性32歲，主訴頭面軀干四肢多發(fā)紅斑膿皰2周。初診白細(xì)胞碎裂性血管炎，給予潑尼松20mg口服，皮損稍緩解后，突然加重，出現(xiàn)大量的膿皰，破潰后留環(huán)形潰瘍（圖1.A）。于左臂新發(fā)膿皰取活檢，病理顯示真皮淺中層密集淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮中下部上皮樣肉芽腫（圖1.B）。根據(jù)病理建議檢查PAS、TB染色和RPR，結(jié)果顯示：PAS和TB染色陰性。RPR（+，1：8），TPPA（+）。HIV（+），CD4⁺T細(xì)胞197/μL（正常值550～1200），CD4⁺T/CD8⁺T比值為0.25（正常值0.9～2.0）。抗核抗體和抗中性粒細(xì)胞抗體均陰性，血沉84mm/h。診斷為梅毒合并HIV感染，給予芐星青霉素（華北制藥，藥準(zhǔn)字號(hào)：H20044727，規(guī)格：120萬(wàn)單位/支。下同）240萬(wàn)單位每周1次，共3周，3周后皮損消退，后轉(zhuǎn)感染科繼續(xù)診治。

病例2，男性，80歲。主訴全身紅斑脫屑瘙癢2個(gè)月。查體可見軀干四肢對(duì)稱分布的紅斑，邊界不清，脫屑明顯，局部滲出，結(jié)痂，口角和外陰可見紅斑糜爛（圖2.A）。擬診天皰瘡，給予潑尼松20mg每天口服2周，瘙癢減輕，但紅斑仍未緩解。于左上肢取活檢，病理顯示：真皮淺中層血管周圍漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2.B）。查RPR（1：32），TPPA（+）。確診梅毒，給予芐星青霉素240萬(wàn)單位每周1次，共3周，3周后皮損顯著消退。

病例8，男性，60歲。主訴面部、頭皮、左肩部起紅色皮疹3月余。查體：頭面軀干四肢和外陰多發(fā)的紅丘疹、結(jié)節(jié)，頭皮和前胸部可見糜爛滲液和結(jié)痂（圖3.A）。兩次在外院行病理檢查和免疫組化，均診斷為淋巴瘤（圖3.B）。行COP方案化療加重后改變方案為誘導(dǎo)化療。病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。來(lái)我院查：RPR（+，1：32）；TPPA（+）。診斷為梅毒，給予芐星青霉素240萬(wàn)單位每周1次共3周，3周后皮損消退。3個(gè)月后復(fù)查RPR：（+）1：8。

3 討論

盡管臨床工作反復(fù)強(qiáng)調(diào)，多形性的臨床表現(xiàn)，使得梅毒診斷依舊是目前的疑點(diǎn)和難點(diǎn)。為此《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》近年多次刊出梅毒相關(guān)罕見表現(xiàn)，足見梅毒的萬(wàn)能模擬表現(xiàn)。因此，本研究收集了18例臨床上容易誤診的梅毒，分析總結(jié)其臨床表現(xiàn)和病理改變。

梅毒發(fā)病年齡以性活躍年齡段為主，但發(fā)病年齡出現(xiàn)老齡化和年幼化的分布趨勢(shì)。本研究中，中位年齡為30.5歲，說(shuō)明患者人群仍是以性活躍期人群為主，最年輕者為22歲，年齡最大者高達(dá)80歲。梅毒患者年齡構(gòu)成老齡化需要在臨床工作中重視。Liu AY等研究發(fā)現(xiàn)，男性住院患者中年齡大于60歲的潛伏梅毒比例遠(yuǎn)高于其他年齡組。另有研究顯示，年齡大于50歲的潛伏梅毒患者比例顯著增高。

梅毒皮損多形，初診醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足，問(wèn)診不細(xì)或者患者故意隱瞞冶游史或性交方式，增大了臨床醫(yī)生診斷難度。從本研究可見，皮損常為對(duì)稱分布，可表現(xiàn)為紅斑、結(jié)節(jié)、糜爛、滲出、苔蘚樣、銀屑病樣。皮損多樣，導(dǎo)致臨床思維中難以想到梅毒。因此，對(duì)于皮損形態(tài)不特異時(shí)，警惕梅毒的診斷，尤其是在合并HIV感染時(shí)，梅毒的表現(xiàn)更為奇特。本研究中，合并HIV感染的患者皮損表現(xiàn)為膿皰、濕疹樣、TEN樣、紅皮病、苔蘚樣丘疹和小腿潰瘍、銀屑病樣、結(jié)節(jié)，極易誤診。本研究中梅毒皮損分布的一個(gè)重要的特征是，性交部位皮膚常常受累。從本研究中的初診分析可見，就診時(shí)對(duì)于性交部位皮損的查體十分重要。男性外陰皮損常誤診為濕疹、股癬和反常性銀屑病。從臨床上看，外陰的梅毒疹常有環(huán)形和多環(huán)形紅斑，邊緣有輕度隆起，皮屑不多。因?yàn)槊范韭菪w常常是通過(guò)皮膚或者黏膜的微小創(chuàng)傷而傳染，受性交方式影響，外陰部位的皮膚或者黏膜受累也更常見。比如有口交、接吻感染、咬乳頭、乳頭接觸等方式，可以出現(xiàn)口唇、乳頭的下疳或者其他梅毒疹。以上結(jié)果提示我們，性交方式對(duì)皮損分布的影響很重要，性交部位皮膚受累常見。

缺乏確切病史和血清學(xué)指標(biāo)時(shí)，病理特點(diǎn)會(huì)對(duì)診斷有所提示。本研究顯示，9例行活檢的患者病理表現(xiàn)均具有漿細(xì)胞浸潤(rùn)和富含胞漿的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，8例具有內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和表皮突不規(guī)則增生，6例表皮呈銀屑病樣增生。說(shuō)明梅毒的皮損還是以炎癥為主，尤其是感染所致的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主的炎癥浸潤(rùn)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞影響較大，也會(huì)刺激表皮增生。在缺乏血清學(xué)證據(jù)和病史不完整時(shí)，重視這些病理特點(diǎn)會(huì)對(duì)診斷起到幫助。本研究中部分患者的病理取材是誤診和誤治之后進(jìn)行的，因病史不明確，病理數(shù)量少，未能進(jìn)行分期研究。有的病例在取材時(shí)可能會(huì)受臨床初步診斷比如銀屑病等的影響，在取材部位可能會(huì)出現(xiàn)偏差，這也是絕大部分皮膚病理所面臨的困難，就是臨床和病理結(jié)合的緊密程度是否適中。不同時(shí)期和不同形態(tài)的梅毒皮損，其病理改變也會(huì)有所差異。但漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和表皮不同程度的增生，是常見的特征性病理改變。一些實(shí)驗(yàn)室會(huì)做梅毒螺旋體相關(guān)的特殊檢查或者是免疫組化，但特異性和敏感性都不是很好。比如銀染色，操作比較困難，既往文獻(xiàn)報(bào)道銀染色檢測(cè)螺旋體的陽(yáng)性率33%～70%，免疫組化的敏感性約71%。若病理上有特征性的表現(xiàn)，應(yīng)提示臨床醫(yī)生，做梅毒相關(guān)的血清學(xué)檢查，而更好的明確診斷。

梅毒合并HIV感染已經(jīng)引起臨床重視，但仍不足夠。國(guó)外研究指出，梅毒作為關(guān)鍵的性病，對(duì)艾滋病的傳播起到舉足輕重的作用。有研究顯示梅毒感染者的HIV抗體陽(yáng)性檢出率（27.6%）是未感染梅毒者（7.9%）的4.4倍，二者共患率約為1.2%（59/4904）。本研究顯示，梅毒感染患者，HIV陽(yáng)性組年齡中位數(shù)較HIV陰性組更低，可能與年輕人現(xiàn)代化的生活方式、思想意識(shí)開放和性交時(shí)缺乏保護(hù)意識(shí)有關(guān)，而年齡大者更受傳統(tǒng)思想的束縛。本研究還發(fā)現(xiàn)同性性交組和雙性性交組HIV感染陽(yáng)性與異性性交組不同，前兩種方式更易出現(xiàn)HIV感染。在一項(xiàng)男男性行為者HIV、梅毒感染狀況及相關(guān)因素分析研究顯示，年齡（≥40歲）、文化程度低、最近3個(gè)月的男性性伴數(shù)（≥10個(gè)）及感染HIV與梅毒感染相關(guān)聯(lián)。

梅毒診斷依然具有挑戰(zhàn)，誤診后的影響很大，比如本研究中的病例2和3。本研究樣本量較小，屬于回顧性分析，總結(jié)臨床上一些不足之處，比如問(wèn)診沒有明確冶游史，患者故意隱瞞冶游史，或者血清假陰性，HIV感染導(dǎo)致皮損不典型等等，病理上一些特點(diǎn)能提示可疑梅毒螺旋體感染，希望能提高臨床醫(yī)師的警惕性，這些易誤診的梅毒病例，應(yīng)詳細(xì)問(wèn)診，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，以及病理上的特點(diǎn)，盡量明確診斷。

（收稿日期：2016-03-31）