駱德強 陳自力 戴巍 謝永玉 胡龍龍

長托寧對法洛四聯(lián)癥合并體肺側(cè)支豐富患者內(nèi)外科鑲嵌治療后的作用

駱德強 陳自力 戴巍 謝永玉 胡龍龍

目的 觀察長托寧在法洛四聯(lián)癥合并體肺側(cè)支豐富患者內(nèi)外科鑲嵌治療后的臨床應用價值。方法 對2012年4月至2016年4月上饒第五人民醫(yī)院ICU和中國人民解放軍第九四醫(yī)院ICU收治的120例行法洛四聯(lián)癥合并體肺側(cè)支豐富內(nèi)外科鑲嵌治療后的患者進行回顧性分析。依照治療方式改進前后分為無長托寧治療組56例和長托寧治療組64例。長托寧治療組患者拔管前30 min肌注長托寧15 μg/kg，然后每12 h 15 μg/kg肌注；無長托寧治療組除不給予長托寧肌注，其他綜合治療策略完全相同（呼吸機支持、無創(chuàng)輔助通氣、吸痰、強心、利尿及輸血等），維持血氧飽和度在90%以上。分別比較兩組0、1、2、6 h血氣結(jié)果，以及HR和RR的差異，比較NIV時間、住院時間、ICU停留時間、二次插管、死亡率和輸血差異。結(jié)果長托寧治療組血氧分壓、二氧化碳分壓、肺泡動脈氧分壓差、氧合指數(shù)指標優(yōu)于無長托寧組；二次插管率6.25%比19.64%，低于無長托寧治療組；無創(chuàng)輔助時間、ICU住院時間和總住院天數(shù)長托寧組與無長托寧比較為（10.5±12.2）h 比（16.4±10.2）h、（11.4±6.4）h 比（15.3±8.9）h 和（15.2±6.5）d 比（18.5±7.2）d，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 法洛四聯(lián)癥合并體肺側(cè)支豐富患者內(nèi)外科鑲嵌治療后應用長托寧，可減少肺部滲出，改善拔管后氧和，減少無創(chuàng)輔助時間，縮短ICU停留時間和住院時間，并減少費用。

法洛四聯(lián)癥；長托寧；灌注肺；鑲嵌治療

法洛四聯(lián)癥重度肺動脈狹窄的患者常伴有體肺動脈側(cè)支形成，隨著年齡增長和病情進展側(cè)支血管更加豐富[1]。外科矯治術(shù)后常行介入封堵鑲嵌治療方法治療此類患者，取得了不錯的效果[2-4]。然而，對于密集分布的細小側(cè)支，常常無法封堵。術(shù)后肺部過度的血流導致肺部分泌物增多，引發(fā)肺部感染、難以脫離呼吸機及二次插管等一系列并發(fā)癥，延長了ICU停留時間[5,6]。因此，我們嘗試給符合拔管指征的法洛四聯(lián)癥鑲嵌治療后的患者肌注長托寧（鹽酸戊乙奎醚，PH），取得了良好的效果。本研究回顧性研究在法洛四聯(lián)癥鑲嵌治療后應用長托寧的有效性和安全性，為此類患者術(shù)后治療提供新的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究2012年4月至2016年4月上饒第五人民醫(yī)院和解放軍第九四醫(yī)院法洛四聯(lián)癥行內(nèi)外科鑲嵌治療后入住ICU的120例患者。患者分為兩組，PH治療組64例和無PH治療組56例?；颊咝g(shù)前均有不同程度的發(fā)紺、活動后氣促，有蹲距現(xiàn)象，伴杵狀指（趾）。患者均行螺旋CT檢查+血管造影確診肺血管發(fā)育不良。術(shù)前患者均進行介入栓塞治療，過細的側(cè)支不栓塞，造影栓塞成功后立即行外科常規(guī)法洛四聯(lián)癥根治手術(shù)。

1.2 治療方法 僅PH組患者拔管前30 min給予長托寧15μg/kg肌注，拔管后每12 h給予長托寧15μg/kg。對患者均采取以下拔管標準：血流動力學穩(wěn)定，心臟超聲顯示心內(nèi)畸形矯正滿意且EF＞50%，尿量＞1 ml·kg-1·h-1，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，無嚴重心律失常，神志清楚且肌力正常，血管活性藥物評分＜15分，吸入氧濃度≤40%；心臟根治手術(shù)后患兒血氧飽和度（SpO2）＞95%，吸氣峰壓（PIP）＜20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓（PEEP）＜5 cm H2O，壓力支持＜8 cm H2O，保持30 min以上拔除氣管插管，拔管后均給予序貫無創(chuàng)通氣治療。再次插管標準：出現(xiàn)嚴重有效循環(huán)血量不足伴休克，昏迷或伴有意識障礙，呼吸道分泌物多且咳嗽無力、有窒息可能，缺氧或CO2潴留加重，出現(xiàn)低血壓、嚴重心律失常等循環(huán)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，患兒出現(xiàn)明顯三凹征、呼吸道梗阻。

1.3 觀察指標 分別記錄兩組患者的基本情況（年齡、性別、體重、McGoon比值、Nakata指數(shù)），圍手術(shù)期情況（體外循環(huán)時間、封堵側(cè)支數(shù)目、拔氣管插管前呼吸機輔助時間、拔氣管插管時血管活性藥物評分、無創(chuàng)通氣使用時間、二次插管率、ICU停留時間、住院天數(shù)、死亡率）；記錄兩組患者在拔管后1 h、2 h、6 h的心率（HR）、呼吸頻率（RR）、SpO2和血氣分析值（A-aDO2、PO2、PCO2）的變化。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以±s表示，兩組之間采用獨立t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較 長托寧組和無長托寧組年齡、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、側(cè)支血管封堵數(shù)目、McGoon比值和Nakata指數(shù)以及拔管時血管活性藥物評分比較未見統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），見表 1。

2.2 兩組患者血氣、HR和RR比較 兩組患者拔管時和拔管后1 h血氣分析結(jié)果、心率和呼吸頻率無明顯差異（均P＞0.05）；在2 h、6 h時兩組患者的血氣分析、心率和呼吸頻率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)果顯示，長托寧治療組的動脈血氧分壓、二氧化碳分壓、氧合指數(shù)和肺泡動脈氧分壓差指標明顯優(yōu)于無長托寧治療組；同時長托寧治療組的心率和呼吸頻率較無長托寧治療組減慢，呼吸和心臟做功減少。見表2。

表1 兩組患者的基線資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者的基線資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：T1：體外循環(huán)時間；T2：主動脈阻斷時間；血管活性藥物評分：腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100+米力農(nóng)×10+氨力農(nóng)×1+多巴胺×1+多巴酚丁胺×1

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表2 兩組血氣、HR和RR等指標比較（±s）

表2 兩組血氣、HR和RR等指標比較（±s）

注：SpO2：經(jīng)皮氧飽和度；A-aDO2：肺泡動脈血氧分壓差；PO2：動脈血氧分壓；PCO2：動脈血二氧化碳分壓；PaO2/FiO2：氧合指數(shù)；HR：心率；RR：呼吸次數(shù)。與無PH組相同時間段比較,aP＜0.01，bP＜0.05

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2.3 兩組患者NIV、住院時間、ICU停留時間、二次插管、死亡率和輸血比較 長托寧治療組的無創(chuàng)治療時間、ICU停留時間和住院總天數(shù)比無長托寧治療組短，輸注血漿量也較無長托寧治療組少，兩組指標比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。長托寧治療組4例二次插管患者拔管后2例出現(xiàn)左心衰竭，經(jīng)插管呼吸機輔助48 h后順利脫機拔管；1例出現(xiàn)血痰灌注肺，入介入室行二次造影封堵，返回ICU后呼吸機治療時出現(xiàn)氣胸，患者最終無法脫離呼吸機死于肺部感染；1例患者痰多CO2潴留嚴重，咳痰無力，二次插管吸痰呼吸機后順利脫機拔管。無長托寧治療組11例患者拔管后出現(xiàn)心率增快、呼吸頻率達50次/min左右，同時雙肺聽診大量濕啰音，伴有氧和下降及排痰困難行二次插管治療，7例經(jīng)呼吸機輔助治療后順利脫機拔管，2例死于MODS，1例死于右心衰竭，1例死于急性腎功能衰竭并發(fā)感染。長托寧組二次插管率較無長托寧治療組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組的死亡率比較未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

3 討論

法洛四聯(lián)癥合并主肺側(cè)支是一種嚴重的先天性心臟病[1,7,8]。主肺側(cè)支可能延長法洛四聯(lián)癥根治術(shù)后ICU呼吸機輔助時間，嚴重的會引起灌注肺、血痰、大量胸膜滲出物、肺炎、咯血及低心輸出量綜合征[5]。對于合并粗大體肺側(cè)支的法洛四聯(lián)癥患者，利用內(nèi)外科鑲嵌治療方法治療取得了滿意的效果[2,9]。然而對于具有豐富的細小主肺動脈側(cè)支的患者，介入無法進行封堵，只能進行外科根治手術(shù)，患者術(shù)后肺部血流往往是過度的，導致滲出增多、氧和下降、血痰、肺部感染等一系列復雜問題，有的患者需要反復多次插管，因而延長了ICU停留時間，增加治療費用[10,11]。目前臨床上主要利用呼吸機輔助通氣高PEEP及序貫無創(chuàng)通氣，加強吸痰、排痰，輸入血漿或蛋白，增加膠體滲透壓來減少肺部滲出[12]。然而法洛氏四聯(lián)癥合并豐富主肺側(cè)支患者的肺部滲出和ARDS肺部滲出存在差別[13,14]。臨床上此類患者脫離呼吸機拔管的時間較長，拔管后無創(chuàng)輔助的通氣時間也較長，并發(fā)癥較多[15]，需要醫(yī)護人員投入更多的精力精心治療。

長托寧（penehyclidine hydrochloride，鹽酸戊乙奎醚）是選擇性M膽堿受體拮抗藥，主要作用于M1、M3受體和N1、N2受體，具有較強的中樞和外周抗膽堿作用[16]。它與阿托品和東莨菪堿等傳統(tǒng)非選擇性M膽堿受體拮抗藥引起心率加快有明顯的區(qū)別，因此逐步替代阿托品或東莨菪堿作為全麻手術(shù)或氣管插管的術(shù)前給藥，有著良好的應用前景。對于先天性心臟病手術(shù)患兒，由于其對心率影響小，更有利于保持圍術(shù)期血流動力學穩(wěn)定和維持圍術(shù)期心肌氧供需平衡[17]。肺組織中富含M1和M3受體，且M1受體多于M3受體，在使用鹽酸戊乙奎醚治療慢性阻塞性肺疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，其能較好地對抗膽堿能作用，解除微小血管痙攣，減少腺體分泌，阻斷M3受體，還可以解除支氣管平滑肌的痙攣，降低氣道阻力，增加呼吸流量[18]。Sun等[19]發(fā)現(xiàn)，長托寧具有通過改善腸道微循環(huán)和抑制應激反應從而抑制體外循環(huán)所致的炎癥反應。本研究將長托寧應用于法洛四聯(lián)癥合并豐富體肺側(cè)支經(jīng)內(nèi)外科鑲嵌治療后的患者，結(jié)果顯示，長托寧治療組患者的血氣血氧分壓、氧合指數(shù)、二氧化碳及肺泡動脈氧分壓差等指標優(yōu)于無長托寧治療組，二次插管率明顯降低，患者呼吸機治療時間縮短，ICU停留時間及總住院時間縮短，說明長托寧用于此類患者能明顯改善術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。然而，對于死亡率兩組患者并無明顯差異，分析結(jié)果顯示，這與患者手術(shù)根治滿意度和術(shù)前心臟發(fā)育結(jié)構(gòu)有關(guān)。同時，治療過程中并沒有發(fā)現(xiàn)使用該藥物不良事件發(fā)生，說明該藥物用于先天性心臟病患者是安全、有效的。在本研究中發(fā)現(xiàn)，對于較大的體肺側(cè)支需要再次栓塞治療，單獨應用長托寧并不能起到很好的效果，這與長托寧發(fā)揮效應的機理是相吻合的[20]。

本研究也存在不足之處：①樣本含量比較小，需要納入更多的樣本量驗證此結(jié)論。②長托寧具有東莨菪堿等抗膽堿藥類似的細胞保護作用，能提高細胞對缺血缺氧的耐受性，穩(wěn)定細胞膜及溶酶體和線粒體等細胞器的膜結(jié)構(gòu)，減少溶酶體的釋放和抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和休克因子的形成，應用于CPB可抑制TNF-α、IL-6等炎性因子釋放[21]，是否該藥物對肺部滲出發(fā)揮此作用而改善了肺功能并未做進一步的探討。

綜上所述，法洛四聯(lián)癥合并豐富體肺側(cè)支經(jīng)內(nèi)外科鑲嵌治療后患者肺部過多肺血導致系列的并發(fā)癥。使用長托寧能夠減少此類患者的肺部滲出，改善拔管后血氣指標，減少無創(chuàng)輔助時間，縮短ICU停留時間和住院時間，并減少費用。

表3 兩組NIV、住院時間、ICU停留時間、二次插管、死亡率和輸血量比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表3 兩組NIV、住院時間、ICU停留時間、二次插管、死亡率和輸血量比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：NIV：無創(chuàng)輔助通氣

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Effect of Penehyclidine hydrochloride in teralogy of fallot complicated with aorta-pulmonary collateral arteries by hybrid therapy

LUO De-qiang＊，CHEN Zi-li，DAI Wei，et al.＊Department of Intensive Care Unit，the Fifth People′s Hospital，Shangrao 334000，China

CHEN Zi-li，E-mail：chenzili710@163.com

Objective To observe the effect of Penehyclidine hydrochloride on patients with teralogy of fallot complicated with aortapulmonary collateral arteries by hybrid therapy.Methods This is a two center，retrospective study.Between April 2012 and April 2016，120 patients with teralogy of fallot complicated aortapulmonary collateral arteries undergoing hybrid therapy in ICUs of the fifth people′s Hospital of Shangrao city and No.94 Hospital of Chinese people′s Liberation Army were enrolled and divided into Penehyclidine hydrochloride（PH）group（n=64）and No PH group（n=56）by improvement of therapy.The PH group

intramuscular Penehyclidine hydrochloride（15 μg/kg）prior to extubation 30 min，then 15 μg/kg intramuscular injection every 12 hours.Non-PH group did not give，other treatment strategies were identical（ventilator support，noninvasive assisted ventilation，suction，cardiotonic，diuretic and blood transfusion），Maintained oxygen saturation in the blood more than 90%.The changes of heart rate（HR），respiratory rate（RR），saturation of blood oxygen（SpO2）and blood gas analysis（PO2，PCO2，PaO2/FiO2）in the two groups at 0，1，2，6 h after extubation were observed.The time of using noninvasive ventilation，the ratio of intubation again，detention time of ICU，hospital days and mortality between the PH group and the non-PH group were compared.Results The PO2，PCO2，PaO2/FiO2，A-aDO2index of the PH group were better than the non-PH group，the ratio of intubation again in the PH group was lower（6.25%vs 19.64%）.The time of using noninvasive ventilation（10.5±12.2）h vs（16.4±10.2）h，ICU stay time（11.4±6.4）h vs（15.3±8.9）h and hospital days（15.2±6.5）d vs（18.5±7.2）d，which showed significant differences（P＜0.05）.Conclusion In patients with Tetralogy of fallot complicated with aortapulmonary collateral arteries undergoing hybrid therapy,Penehyclidine hydrochloride can reduce the pulmonary exudation，improves oxygenation，reduce the time of use NIV，detention time of ICU and hospital stays and costs.

Teralogy of fallot；Penehyclidine hydrochloride；Perfusion lung；Hybrid therapy

334000 江西省上饒市，上饒市第五人民醫(yī)院ICU（駱德強、戴巍）；中國人民解放軍第九四醫(yī)院ICU（陳自力）；南昌大學醫(yī)學院研究生院（駱德強、謝永玉、胡龍龍）

陳自力，E-mail：chenzili710@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.12.025

R654.2

A

1672-5301（2016）12-1143-05

2016-06-29）