生物大分子

酵母核糖體組裝前體的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

清華大學(xué)高寧研究組與合作者揭示了細(xì)胞核內(nèi)的核糖體組裝前體結(jié)構(gòu)揭示了裝配熟因子的功能多樣性，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上。該研究報(bào)道了位于酵母細(xì)胞核內(nèi)的一系列組成上和結(jié)構(gòu)上不同的核糖體60S亞基前體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，確定了近20種裝配因子在核糖體上的結(jié)合位置及其原子結(jié)構(gòu)。真核核糖體的成熟是一個(gè)高度復(fù)雜的過程，包括核糖體蛋白裝配以及rRNA的剪切加工，需要76 snoRNAs和超過200種裝配因子的調(diào)控。然而絕大多數(shù)真核裝配因子的結(jié)構(gòu)以及其行使功能的分子機(jī)理完全未知。這些數(shù)目眾多的裝配因子在組裝過程的不同時(shí)間點(diǎn)發(fā)揮作用，介導(dǎo)了核糖體組裝的全過程，包括核仁，核質(zhì)、跨核孔復(fù)合物的運(yùn)輸，以及胞質(zhì)的裝配過程。

酵母核糖體大亞基組裝中間體的3

ITS2和相關(guān)因子的結(jié)構(gòu)

人源NPC1蛋白結(jié)構(gòu)及其介導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和埃博拉病毒入侵的分子機(jī)制

中國疾控中心、中科院微生物所高福院士研究組與清華大學(xué)顏寧研究組合作，報(bào)道了人源膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并探討了NPC1和NPC2介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，研究論文發(fā)表于《細(xì)胞》。Niemann-Pick疾病是一類因?yàn)橹惔x失常而導(dǎo)致的罕見遺傳疾病，目前還沒有有效的治療手段。NPC1功能異常是C型Niemann-Pick疾病的主要因素。人源NPC1是一個(gè)全長1278個(gè)氨基酸并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白，新型的“隨機(jī)相位3D分類”方法從而將這一并不十分穩(wěn)定的單體膜蛋白結(jié)構(gòu)解析到4.4埃，有望推廣到對(duì)于類似生物大分子的結(jié)構(gòu)解析。

抗埃博拉抗體被成功分離

中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與廣州醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合共建的呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳凌研究員與清華大學(xué)張林琦教授等合作，通過單細(xì)胞克隆等技術(shù)，成功從獼猴體內(nèi)分離出我國首例抗埃博拉病毒感染的高效單克隆中和抗體，研究論文發(fā)表于《科學(xué)報(bào)告》。埃博拉病毒是迄今為止人類所知的最致命傳染性病毒之一，平均病死率高達(dá)40%左右。從1976年在剛果民主共和國發(fā)現(xiàn)，一直在中部非洲國家和地區(qū)小范圍爆發(fā)和流行。2014年春季開始，埃博拉疫情在西部非洲幾內(nèi)亞、利比里亞和塞拉利昂三國突然大范圍爆發(fā)，給人民生活、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)穩(wěn)定帶來了災(zāi)難性的打擊，對(duì)新形勢(shì)下的公共健康和安全提出了前所未有的挑戰(zhàn)。

新型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道

中科院動(dòng)物研究所唐鐵山課題組與美國克利夫蘭州立大學(xué)周愛民課題組、中國科學(xué)院動(dòng)物研究所陳佺課題組、中科院上海藥物研究所李揚(yáng)課題組等合作，在闡釋細(xì)胞應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子過載機(jī)制方面獲得進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表于《細(xì)胞》。胞內(nèi)鈣庫的鈣釋放是鈣信號(hào)觸發(fā)的一個(gè)重要途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是胞內(nèi)的重要鈣庫，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子必須維持一個(gè)穩(wěn)定的水平才能保證鈣信號(hào)的準(zhǔn)確性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣水平過高或過低都會(huì)造成鈣信號(hào)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞生理功能異常和疾病。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白TMCO1可以感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過高的鈣濃度并形成具有鈣離子通道活性的四聚體，主動(dòng)地將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過多的鈣離子排出，從而消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣過載給細(xì)胞帶來的多種威脅。

光合作用超級(jí)復(fù)合物

中科院生物物理研究所柳振峰研究組、章新政研究組與常文瑞/李梅研究組合作，通過單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，在3.2埃分辨率下解析了高等植物（菠菜）光系統(tǒng)II-捕光復(fù)合物II超級(jí)膜蛋白復(fù)合體（PSII-LHCII supercomplex）的三維結(jié)構(gòu)，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《自然》雜志上。光合作用為地球上幾乎所有生命體提供賴以生存的物質(zhì)和能量。該項(xiàng)工作首次解析了CP29的全長結(jié)構(gòu)和CP26的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了這三個(gè)不同外周捕光復(fù)合物與核心復(fù)合物之間相互裝配和識(shí)別的機(jī)制和位點(diǎn)。在準(zhǔn)確指認(rèn)了外周捕光復(fù)合物與核心復(fù)合物界面上的三個(gè)小亞基的基礎(chǔ)上，解釋了它們?cè)诮閷?dǎo)二者之間裝配以及穩(wěn)定超級(jí)復(fù)合物方面的作用。對(duì)于進(jìn)一步在分子水平理解PSII-LHCII超級(jí)復(fù)合物中的能量傳遞時(shí)間動(dòng)力學(xué)和光保護(hù)機(jī)理具有重要意義。

P S I I–LHCII分子單顆粒cryo-EM分析

菠菜PSII外亞基

合成鏡像生物分子系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)遺傳信息復(fù)制與轉(zhuǎn)錄

清華大學(xué)生命學(xué)院朱聽課題組與化學(xué)系劉磊課題組合作，通過化學(xué)合成鏡像聚合酶實(shí)現(xiàn)了中心法則中DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄這兩個(gè)關(guān)鍵步驟，研究論文發(fā)表于《自然-化學(xué)》。地球上已知所有生物都具有手性均一的特征，即構(gòu)成生命的蛋白質(zhì)幾乎均由L型氨基酸組成，而DNA和RNA均由D型核糖組成；迄今為止還沒有證據(jù)表明反手性生命系統(tǒng)在進(jìn)化中曾經(jīng)出現(xiàn)過。該研究結(jié)果表明鏡像DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄同樣遵循堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，并具有良好的手性特異性。由該鏡像分子系統(tǒng)聚合得到的鏡像DNA核酶實(shí)現(xiàn)了與天然DNA核酶相同的自剪切功能。該研究有望被用來聚合實(shí)用反手性核酸大分子和實(shí)現(xiàn)構(gòu)建鏡像生命系統(tǒng)邁。

第二類內(nèi)含子及其逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合體的結(jié)構(gòu)

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員王宏偉研究組及其合作者報(bào)道了內(nèi)源性的第二類內(nèi)含子RNA蛋白復(fù)合物的3.8埃分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，研究論文發(fā)表于《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》。第二類內(nèi)含子RNA大量存在于原核生物中，是真核細(xì)胞中剪接體的進(jìn)化祖先。真核細(xì)胞中的絕大多數(shù)內(nèi)含子剪接是通過由少量RNA和許多蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜核糖核蛋白復(fù)合物剪接體來完成的。而在原核生物第二類內(nèi)含子的形成過程中，剪接是通過內(nèi)含子RNA自身結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的核糖酶活性獨(dú)立介導(dǎo)酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)從而形成分離的內(nèi)含子套索和拼接的外顯子，因而是相對(duì)簡單的剪接過程。第二類內(nèi)含子RNA蛋白質(zhì)復(fù)合體的研究對(duì)理解真核生物的剪接體與端粒酶的進(jìn)化過程與分子機(jī)制具有重要意義。

ATM激酶精細(xì)三維結(jié)構(gòu)

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛課題組與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)王偉武課題組、中科大劉海燕課題組合作，揭示了毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白——ATM激酶的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，相關(guān)成果發(fā)表于《自然-通訊》。ATM蛋白負(fù)責(zé)啟動(dòng)細(xì)胞對(duì)DNA雙鏈斷裂損傷的響應(yīng)，是調(diào)控基因組穩(wěn)定性的最核心激酶，能直接磷酸化細(xì)胞內(nèi)超過1000個(gè)重要底物。該研究解析了分辨率8.7埃的ATM激酶的三維結(jié)構(gòu)，揭示了ATM激酶的各個(gè)結(jié)構(gòu)域及其之間的相互作用；尤其是ATM同源二聚體呈現(xiàn)出張開翅膀的蝴蝶構(gòu)象，二聚體的相互作用界面清晰可辨；激酶活性區(qū)域位于蝴蝶的頭部，分辨率相對(duì)較高，其原子結(jié)構(gòu)模型得到構(gòu)建，并顯示出底物結(jié)合的位點(diǎn)。