本刊記者　姜 瑩

深耕核酸，銳博在崛起

本刊記者姜 瑩

張必良與博士后導(dǎo)師Thomas Cech在HHMI辦公室合影

一個(gè)韓春雨，一種以DNA為先導(dǎo)編輯基因的方法，一夜之間火遍國(guó)內(nèi)外，引來(lái)政界、學(xué)界、市場(chǎng)、資本等各界的全方位關(guān)注。

這樣大的反響在十年前的中國(guó)生命科學(xué)研究領(lǐng)域是不可想象的，廣州市銳博生物科技有限公司董事長(zhǎng)張必良對(duì)此深有體會(huì)。

2004年，張必良回國(guó)創(chuàng)業(yè)，手捧當(dāng)時(shí)最前沿的基因沉默技術(shù)，卻屢屢碰壁?！爱?dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的資本市場(chǎng)和政策，對(duì)生物領(lǐng)域研究不像現(xiàn)在這么熱衷。對(duì)我們的創(chuàng)業(yè)技術(shù)，大多數(shù)人都不了解，甚至生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家也不太清楚，申請(qǐng)立項(xiàng)也沒有成功?！本褪窃谶@樣的大環(huán)境下，張必良和銳博生物艱辛起步，銳意進(jìn)取，堅(jiān)守至今，已經(jīng)成長(zhǎng)為我國(guó)核酸行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。

12年間，生命科學(xué)的研究氛圍逐漸從冷清變得熱烈，政策支持、資本追逐、社會(huì)關(guān)注，相關(guān)研究變得炙手可熱。張必良感覺得到，大環(huán)境不一樣了，他們迎來(lái)了生命科學(xué)的最好的時(shí)代。

回國(guó)創(chuàng)業(yè)，為了國(guó)家的自主自強(qiáng)。

在美16年，張必良的科研路上，一直不乏良師摯友相伴。

1995年，張必良獲美國(guó)哥倫比亞大學(xué)有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師是美國(guó)科學(xué)院院士、國(guó)家科學(xué)獎(jiǎng)獲得者Ronald Breslow教授。

隨后，他師從1989年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)科學(xué)院院士、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究院（HHMI）前院長(zhǎng)Thomas Cech教授，從事核酸化學(xué)生物學(xué)研究。

1998年起，他受聘于美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)系，在這里，他結(jié)識(shí)了合作至今的科研摯友、2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛教授。

長(zhǎng)期的科研經(jīng)歷中，張必良積累了豐厚的科研經(jīng)驗(yàn)與成果，他希望“把學(xué)到的技術(shù)在中國(guó)產(chǎn)業(yè)化，為中國(guó)的科研事業(yè)做點(diǎn)事情”。于是，2004年，張必良回國(guó)，創(chuàng)辦廣州市銳博生物科技有限公司，踏上了漫漫創(chuàng)業(yè)路。

基因沉默技術(shù)，即R N A干擾（RNAi）技術(shù)，它幫助全世界的研究者在細(xì)胞和動(dòng)物模型中沉默特定基因，從而研究該基因的生物功能，操作簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)效果優(yōu)異。1998年，美國(guó)科學(xué)家克雷格·梅洛和安德魯·法爾共同發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，并于2006年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

銳博的起步和發(fā)展，都是以基因沉默技術(shù)為核心的。它致力于利用RNAi技術(shù)開發(fā)科研產(chǎn)品，研發(fā)治療肝病和腫瘤的核酸藥物，是我國(guó)核酸領(lǐng)域最優(yōu)秀的生物技術(shù)公司之一。

張必良介紹，核酸藥物，是一類具有高度選擇性長(zhǎng)度為12－60個(gè)堿基的核酸片段，大多數(shù)核酸藥物約為12-25個(gè)堿基的核酸片段，通過(guò)多種作用機(jī)制與特異的基因靶點(diǎn)結(jié)合起到治療效果。作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿發(fā)展方向，核酸藥物的臨床適應(yīng)癥涵蓋了抗腫瘤、抗病毒、孤兒病、心血管、降脂等各大醫(yī)藥領(lǐng)域，有望成為繼抗體藥物之后新一代創(chuàng)新藥物。

從早期的反義核酸藥物，到近年興起的基因沉默和基因組編輯等核酸藥物，經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，盡管進(jìn)入臨床研究階段的核酸藥物超過(guò)了100種，但處于上市和預(yù)注冊(cè)中的僅有4項(xiàng)，且全部掌握在國(guó)外制藥公司手中。這些數(shù)據(jù)足以反應(yīng)出核酸藥物研制的艱難，特別是在中國(guó)。

我國(guó)在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)展相對(duì)滯后，到目前為止仍未出現(xiàn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的自主開發(fā)核酸藥物。張必良解釋，“核酸藥物的給藥系統(tǒng)是關(guān)鍵，而核酸藥物的規(guī)模化生產(chǎn)也是制約我國(guó)核酸新藥開發(fā)的瓶頸之一?！?/p>

最新研究表明，特殊半乳糖修飾的siRNA等核酸藥物可以有效靶向肝細(xì)胞達(dá)到良好的治療效果，國(guó)外已有此類藥物進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)。我國(guó)要提升自身核酸醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平，需要實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，只能且必須依賴自主創(chuàng)新。

銳博生物主辦的廣州核酸國(guó)際論壇-演講嘉賓（三位諾獎(jiǎng)）

人才+技術(shù)+平臺(tái)，成就今日銳博。

2016年3月，銳博生物與亞洲RNAi治療生物科技領(lǐng)先者——韓國(guó)OliX制藥公司建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，成為其寡核酸原料藥首選生產(chǎn)商。

這是一個(gè)值得紀(jì)念的時(shí)刻，走到這一步，張必良用了十余年時(shí)間。十多年來(lái)，銳博生物一直以“核酸技術(shù)”為核心，以創(chuàng)新藥物和基因診斷產(chǎn)品研制為目標(biāo)，以核酸產(chǎn)品生產(chǎn)為主導(dǎo)開展工作。

和眾多海歸創(chuàng)業(yè)者一樣，剛剛起步的張必良也遭遇了“水土不服”。研究氛圍淡泊，創(chuàng)業(yè)環(huán)境差異，管理模式不同，人才招聘困難，這些讓張必良經(jīng)過(guò)了一段非常艱難的時(shí)期，必須“要投入百分之二百的身心和精力。”

所幸，張必良堅(jiān)持了下來(lái)，“做生物醫(yī)藥投入大，周期長(zhǎng)，一定要沉住氣，需要長(zhǎng)期沉淀，才能健康發(fā)展?！变J博生物一步步走出了困境，相關(guān)研究和產(chǎn)品開發(fā)也逐步走上正軌。

如今，銳博生物已經(jīng)擁有了世界一流的核酸產(chǎn)品研發(fā)團(tuán)隊(duì)、領(lǐng)先的核酸專利技術(shù)、先進(jìn)的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，能夠?yàn)榭蛻籼峁└黝惛咂焚|(zhì)的核酸產(chǎn)品和專業(yè)的技術(shù)服務(wù)，成為我國(guó)核酸行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。

銳博生物的發(fā)展史，就是中國(guó)核酸產(chǎn)業(yè)從無(wú)到有、點(diǎn)滴發(fā)展的縮影，銳博見證了整個(gè)產(chǎn)業(yè)的初生與成長(zhǎng)，希望見證蓬勃發(fā)展的遠(yuǎn)景。

Craig-Biliang-Dmitry合照

十年時(shí)間取得如此發(fā)展，著實(shí)令人瞠目。問(wèn)他致勝法寶是什么，張必良笑笑說(shuō)：“哪有什么法寶，最重要的是扎扎實(shí)實(shí)做事情。”

誠(chéng)然，在高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的生物醫(yī)藥行業(yè)，扎實(shí)確實(shí)非常重要。但了解銳博生物發(fā)展歷程的人都知道，銳博生物走到今天，人才、技術(shù)、平臺(tái)，缺一不可。

——鍛造高精尖團(tuán)隊(duì)

“所有的競(jìng)爭(zhēng)，歸根結(jié)底都是人才的競(jìng)爭(zhēng)，特別是科技創(chuàng)新型企業(yè)?！碑?dāng)經(jīng)歷了初創(chuàng)業(yè)時(shí)期在人才上的捉襟見肘，感受了企業(yè)要朝更高水平發(fā)展時(shí)對(duì)高層次人才的強(qiáng)烈需求，張必良對(duì)此感觸頗深。

技術(shù)出身的張必良，就是銳博生物的核心技術(shù)人才之一。他擁有20多年的核酸化學(xué)技術(shù)開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，擁有無(wú)數(shù)首創(chuàng)性的成果——他在世界首次發(fā)現(xiàn)核酶能催化肽鍵的合成，確立了RNA在物種起源和進(jìn)化中的核心地位；設(shè)計(jì)和合成了當(dāng)時(shí)世界上催化效率最高的模擬酶；發(fā)明了世界首個(gè)基因沉默綠色生物農(nóng)藥；首次發(fā)現(xiàn)基因沉默技術(shù)可用于抑制SARS病毒；發(fā)明了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的RNAi新技術(shù)，突破了國(guó)際公司對(duì)基因沉默設(shè)計(jì)技術(shù)壟斷；發(fā)明了miRNA檢測(cè)方法，在臨床患者中發(fā)現(xiàn)癌癥早期診斷和治療靶標(biāo)……這些都為他領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)完成核酸新技術(shù)、新產(chǎn)品的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

諾獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛的加盟，則成為銳博生物的金字招牌。他的加盟，使銳博站在了世界前沿，幫助銳博的產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)入了新的階段，更重要的，他使銳博在人才引進(jìn)方面更具吸引力。

此外，團(tuán)隊(duì)核心成員達(dá)科·海格特此前就職于世界寡核酸醫(yī)藥中間體的三大生產(chǎn)商之一的德國(guó)BioSpring公司，具有5年以上規(guī)?；怂崴幬镏虚g體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，曾在德國(guó)完成了單批1.8公斤寡核酸生產(chǎn)。正是他，領(lǐng)導(dǎo)建設(shè)了我國(guó)第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)cGMP寡核酸生產(chǎn)基地和cGMP寡核酸原料藥生產(chǎn)線。

…………

銳博生物建立了企業(yè)研發(fā)中心，在廣東省引進(jìn)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的支持和這些核心成員的領(lǐng)導(dǎo)下，招攬打造了一支具有國(guó)際一流水平的研發(fā)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)，成為銳博生物的最大財(cái)富。

——掌握核心技術(shù)

“一定要有自己的核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)，才有可能立于不敗之地?！倍嗄觊_展創(chuàng)新性技術(shù)研發(fā)，張必良深深懂得這個(gè)道理。

銳博生物的最核心技術(shù)是RNAi技術(shù)和寡核酸合成技術(shù)，多年來(lái)，張必良一直非常注重創(chuàng)新產(chǎn)品和技術(shù)的研發(fā)，不斷更新升級(jí)，始終保持自身處于不敗之地。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)與部分公司員工合照

多年來(lái)，他們先后承擔(dān)和參加完成了國(guó)家、省市科技攻關(guān)項(xiàng)目、自主項(xiàng)目等30多項(xiàng)，依托項(xiàng)目，他們獨(dú)立或聯(lián)合開發(fā)出中國(guó)發(fā)明專利19項(xiàng)，突破了基因沉默技術(shù)的國(guó)際壟斷，開發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代基因沉默技術(shù)、生物農(nóng)藥新技術(shù)、核酸創(chuàng)新藥物新技術(shù)等，已為國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)生產(chǎn)寡核酸原料藥用于臨床研究，填補(bǔ)了我國(guó)核酸技術(shù)領(lǐng)域的多項(xiàng)空白，對(duì)整個(gè)行業(yè)的升級(jí)產(chǎn)生了積極作用。

同時(shí)，他們?cè)谑澜缟下氏韧瞥鰟?dòng)物用miRNA類似物；推出了亞洲首個(gè)人類全基因組siRNA文庫(kù)；率先推出miRNA研究全套解決方案；miRNA、lncRNA研究工具更新速度也一直保持世界領(lǐng)先水平。此外，他們開發(fā)出無(wú)需病毒載體的全RNA組分的CRISPRCAS9基因組編輯技術(shù)，建立化學(xué)合成的gRNA文庫(kù)，作為他們siRNA文庫(kù)的互補(bǔ)，為科學(xué)家提供全面的基因功能研究工具。

他們建立了我國(guó)首條也是目前唯一的cGMP寡核酸原料藥生產(chǎn)線，生產(chǎn)公斤級(jí)寡核酸原料藥產(chǎn)品，已經(jīng)為數(shù)萬(wàn)科技工作者提供了優(yōu)質(zhì)的核酸產(chǎn)品和專業(yè)的技術(shù)服務(wù)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用銳博產(chǎn)品或技術(shù)服務(wù)公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文已達(dá)3800多篇，有力支持了我國(guó)生命科學(xué)研究和核酸醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

——打造優(yōu)質(zhì)平臺(tái)

開展生命科學(xué)研究，如果人才是根本，技術(shù)是核心，平臺(tái)和設(shè)備就是保障。優(yōu)質(zhì)的平臺(tái)在生命科學(xué)研究中起著至關(guān)重要的作用。多年來(lái)，銳博生物在打造優(yōu)質(zhì)研究平臺(tái)上投入頗多。

張必良介紹，銳博多年來(lái)打造了國(guó)際先進(jìn)水平的核酸藥物生產(chǎn)、核酸分析檢測(cè)、高通量測(cè)序、核酸新藥研發(fā)等八大平臺(tái)，提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、細(xì)胞組織分析、生物芯片、高內(nèi)涵篩選、生物信息學(xué)等十大類、40多種產(chǎn)品及50多種服務(wù)，為基因測(cè)序、功能研究及核酸產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用提供產(chǎn)品與服務(wù)的全套解決方案。

其中，銳博生物擁有HiSeq3000、HiSeq2500、CN500、MiSeq、Ion Proton等高通量測(cè)序儀組成的大規(guī)模高通量測(cè)序服務(wù)中心，可以提供涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、免疫組學(xué)、基因組學(xué)、表觀組學(xué)等全基因測(cè)序、外顯子組測(cè)序、腫瘤基因的靶向測(cè)序、microRNA測(cè)序、RNA-seq, ChIP-Seq、CLIP-seq和甲基化測(cè)序等各種測(cè)序服務(wù)和高級(jí)的生物信息服務(wù)。

生物信息學(xué)研究服務(wù)平臺(tái)，則由海外資深的生物信息專家領(lǐng)銜，率領(lǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的計(jì)算機(jī)編程、統(tǒng)計(jì)建模、大數(shù)據(jù)分析和生物信息分析專家人才，組建了生物信息中心，搭建了生物信息分析云平臺(tái)，建立了癌癥、復(fù)雜疾病、各種物種等生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)，可高效、準(zhǔn)確地對(duì)芯片、測(cè)序和高通量篩選產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘和高級(jí)服務(wù)。

先進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)、專業(yè)的技術(shù)人員，使銳博生物一直處于核酸領(lǐng)域最前沿，引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。

…………

世界一流的核酸產(chǎn)品研發(fā)團(tuán)隊(duì)、領(lǐng)先的核酸專利技術(shù)、先進(jìn)的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，成就了如今的銳博生物。

目前，銳博生物能夠提供最全寡核酸類產(chǎn)品，從分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的，各規(guī)格、各類型的全線產(chǎn)品；提供各種核酸檢測(cè)技術(shù)，類型涵蓋生命科學(xué)全部研究領(lǐng)域，定量、定性檢測(cè)細(xì)胞、組織、體液中特定核酸含量；能夠提供覆蓋了基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、免疫組全部核酸序列檢測(cè)的多樣化、全方位的高通量測(cè)序檢測(cè)技術(shù)服務(wù)；提供核酸相關(guān)的生物信息學(xué)分析、生物芯片、miRNA、lncRNA、高內(nèi)涵篩選等專業(yè)技術(shù)服務(wù)；以及GMP寡核酸生產(chǎn)服務(wù)。

值得特別強(qiáng)調(diào)的是，銳博生物是國(guó)內(nèi)唯一提供GMP級(jí)寡核酸原料藥產(chǎn)品，并為醫(yī)藥客戶提供寡核酸工藝和方法開發(fā)、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等技術(shù)服務(wù)的企業(yè)。

十年積累，銳博生物已經(jīng)占據(jù)了我國(guó)70%以上高、中端寡核酸試劑市場(chǎng)份額，成為國(guó)內(nèi)核酸產(chǎn)品第一品牌，成為高品質(zhì)核酸產(chǎn)品的代名詞

克瑞格·梅洛領(lǐng)銜的基因沉默團(tuán)隊(duì)入選廣東省引進(jìn)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)

立足當(dāng)下，面向未來(lái)。

2016年3月，國(guó)家發(fā)展改革委辦公廳下發(fā)《關(guān)于第一批基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心建設(shè)方案的復(fù)函》，銳康基因檢測(cè)中心成為國(guó)家第一批基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心。

銳康基因是銳博生物的子公司，正是充分利用銳博生物的高通量測(cè)序、生物信息學(xué)和基因檢測(cè)技術(shù)研發(fā)先進(jìn)平臺(tái)，引領(lǐng)廣州市第三方醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)的高通量測(cè)序技術(shù)，推進(jìn)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

這是銳博生物已經(jīng)確定下的“十三五”發(fā)展計(jì)劃中的一項(xiàng)。此外，他們還希望充分發(fā)揮團(tuán)隊(duì)和平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)，參與到國(guó)家關(guān)于腫瘤防治的領(lǐng)域。“一方面開展大規(guī)模腫瘤樣本的高通量測(cè)序，一方面開發(fā)個(gè)體化治療的核酸藥物。我們希望做到基因檢測(cè)和治療藥物的開發(fā)同時(shí)進(jìn)行，利用核酸技術(shù)為腫瘤疾病提供一個(gè)新的診療思路?！?/p>

這也正是銳博生物區(qū)別于其他基因測(cè)序公司的優(yōu)勢(shì)所在，“別人賣基因測(cè)序產(chǎn)品和服務(wù)，而對(duì)我們來(lái)說(shuō)，基因測(cè)序只是一個(gè)工具，為我們基因功能的研究和核酸治療藥物開發(fā)服務(wù)。如果發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，利用我們建立的核酸藥物開發(fā)平臺(tái)開發(fā)抗腫瘤藥物?！?/p>

同時(shí)，多年的基因測(cè)序服務(wù)中，銳博生物已經(jīng)建立了一個(gè)不小的腫瘤疾病數(shù)據(jù)庫(kù)。在這方面，銳博生物也在積極與醫(yī)院合作，致力于建設(shè)中國(guó)人自己的腫瘤疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，特別是高發(fā)的肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等癌癥的數(shù)據(jù)庫(kù)?！艾F(xiàn)在正在做，希望將來(lái)能夠用于早期診斷、預(yù)后檢測(cè)及腫瘤治療的試劑盒?！?/p>

多年來(lái)，張必良一直在關(guān)注和跟進(jìn)基因測(cè)序設(shè)備的相關(guān)進(jìn)展，希望能夠引進(jìn)人才，做出自己的基因測(cè)序設(shè)備，打破國(guó)外壟斷。

“創(chuàng)新，永遠(yuǎn)是一個(gè)企業(yè)追求的目標(biāo)?！变J博生物自創(chuàng)立之初，就確立了“創(chuàng)新永不?！钡男叛?。而銳博生物十多年的發(fā)展歷程，也成為通過(guò)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)快速發(fā)展的最好證明。沒有持續(xù)地創(chuàng)新，就不會(huì)有今天的銳博。而在生命科學(xué)領(lǐng)域，還有很多的難解之題期盼著更多的技術(shù)創(chuàng)新、理念創(chuàng)新。

張必良說(shuō)，對(duì)生物醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，五年是一個(gè)檻兒。銳博生物現(xiàn)在已經(jīng)成功跨過(guò)第二個(gè)檻兒，并迎來(lái)了生命科學(xué)發(fā)展的黃金時(shí)代。未來(lái)會(huì)怎樣，拭目以待。

張必良，博士，中央組織部“千人計(jì)劃”引進(jìn)人才和國(guó)家特聘專家，國(guó)務(wù)院僑辦重點(diǎn)華僑華人創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)帶頭人，國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)總體組成員，廣州市海外高層次人才的領(lǐng)軍人才，廣州市高層次人才杰出專家。目前擔(dān)任廣州市銳博生物科技有限公司董事長(zhǎng)，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員。