本刊記者 姜 瑩
深耕核酸,銳博在崛起
本刊記者姜 瑩
張必良與博士后導(dǎo)師Thomas Cech在HHMI辦公室合影
一個(gè)韓春雨,一種以DNA為先導(dǎo)編輯基因的方法,一夜之間火遍國(guó)內(nèi)外,引來(lái)政界、學(xué)界、市場(chǎng)、資本等各界的全方位關(guān)注。
這樣大的反響在十年前的中國(guó)生命科學(xué)研究領(lǐng)域是不可想象的,廣州市銳博生物科技有限公司董事長(zhǎng)張必良對(duì)此深有體會(huì)。
2004年,張必良回國(guó)創(chuàng)業(yè),手捧當(dāng)時(shí)最前沿的基因沉默技術(shù),卻屢屢碰壁?!爱?dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的資本市場(chǎng)和政策,對(duì)生物領(lǐng)域研究不像現(xiàn)在這么熱衷。對(duì)我們的創(chuàng)業(yè)技術(shù),大多數(shù)人都不了解,甚至生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家也不太清楚,申請(qǐng)立項(xiàng)也沒有成功?!本褪窃谶@樣的大環(huán)境下,張必良和銳博生物艱辛起步,銳意進(jìn)取,堅(jiān)守至今,已經(jīng)成長(zhǎng)為我國(guó)核酸行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。
12年間,生命科學(xué)的研究氛圍逐漸從冷清變得熱烈,政策支持、資本追逐、社會(huì)關(guān)注,相關(guān)研究變得炙手可熱。張必良感覺得到,大環(huán)境不一樣了,他們迎來(lái)了生命科學(xué)的最好的時(shí)代。
在美16年,張必良的科研路上,一直不乏良師摯友相伴。
1995年,張必良獲美國(guó)哥倫比亞大學(xué)有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位,導(dǎo)師是美國(guó)科學(xué)院院士、國(guó)家科學(xué)獎(jiǎng)獲得者Ronald Breslow教授。
隨后,他師從1989年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)科學(xué)院院士、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究院(HHMI)前院長(zhǎng)Thomas Cech教授,從事核酸化學(xué)生物學(xué)研究。
1998年起,他受聘于美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)系,在這里,他結(jié)識(shí)了合作至今的科研摯友、2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛教授。
長(zhǎng)期的科研經(jīng)歷中,張必良積累了豐厚的科研經(jīng)驗(yàn)與成果,他希望“把學(xué)到的技術(shù)在中國(guó)產(chǎn)業(yè)化,為中國(guó)的科研事業(yè)做點(diǎn)事情”。于是,2004年,張必良回國(guó),創(chuàng)辦廣州市銳博生物科技有限公司,踏上了漫漫創(chuàng)業(yè)路。
基因沉默技術(shù),即R N A干擾(RNAi)技術(shù),它幫助全世界的研究者在細(xì)胞和動(dòng)物模型中沉默特定基因,從而研究該基因的生物功能,操作簡(jiǎn)單,實(shí)驗(yàn)效果優(yōu)異。1998年,美國(guó)科學(xué)家克雷格·梅洛和安德魯·法爾共同發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象,并于2006年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
銳博的起步和發(fā)展,都是以基因沉默技術(shù)為核心的。它致力于利用RNAi技術(shù)開發(fā)科研產(chǎn)品,研發(fā)治療肝病和腫瘤的核酸藥物,是我國(guó)核酸領(lǐng)域最優(yōu)秀的生物技術(shù)公司之一。
張必良介紹,核酸藥物,是一類具有高度選擇性長(zhǎng)度為12-60個(gè)堿基的核酸片段,大多數(shù)核酸藥物約為12-25個(gè)堿基的核酸片段,通過(guò)多種作用機(jī)制與特異的基因靶點(diǎn)結(jié)合起到治療效果。作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿發(fā)展方向,核酸藥物的臨床適應(yīng)癥涵蓋了抗腫瘤、抗病毒、孤兒病、心血管、降脂等各大醫(yī)藥領(lǐng)域,有望成為繼抗體藥物之后新一代創(chuàng)新藥物。
從早期的反義核酸藥物,到近年興起的基因沉默和基因組編輯等核酸藥物,經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展,盡管進(jìn)入臨床研究階段的核酸藥物超過(guò)了100種,但處于上市和預(yù)注冊(cè)中的僅有4項(xiàng),且全部掌握在國(guó)外制藥公司手中。這些數(shù)據(jù)足以反應(yīng)出核酸藥物研制的艱難,特別是在中國(guó)。
我國(guó)在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)展相對(duì)滯后,到目前為止仍未出現(xiàn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的自主開發(fā)核酸藥物。張必良解釋,“核酸藥物的給藥系統(tǒng)是關(guān)鍵,而核酸藥物的規(guī)模化生產(chǎn)也是制約我國(guó)核酸新藥開發(fā)的瓶頸之一?!?/p>
最新研究表明,特殊半乳糖修飾的siRNA等核酸藥物可以有效靶向肝細(xì)胞達(dá)到良好的治療效果,國(guó)外已有此類藥物進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)。我國(guó)要提升自身核酸醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平,需要實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破,只能且必須依賴自主創(chuàng)新。
銳博生物主辦的廣州核酸國(guó)際論壇-演講嘉賓(三位諾獎(jiǎng))
2016年3月,銳博生物與亞洲RNAi治療生物科技領(lǐng)先者——韓國(guó)OliX制藥公司建立戰(zhàn)略合作關(guān)系,成為其寡核酸原料藥首選生產(chǎn)商。
這是一個(gè)值得紀(jì)念的時(shí)刻,走到這一步,張必良用了十余年時(shí)間。十多年來(lái),銳博生物一直以“核酸技術(shù)”為核心,以創(chuàng)新藥物和基因診斷產(chǎn)品研制為目標(biāo),以核酸產(chǎn)品生產(chǎn)為主導(dǎo)開展工作。
和眾多海歸創(chuàng)業(yè)者一樣,剛剛起步的張必良也遭遇了“水土不服”。研究氛圍淡泊,創(chuàng)業(yè)環(huán)境差異,管理模式不同,人才招聘困難,這些讓張必良經(jīng)過(guò)了一段非常艱難的時(shí)期,必須“要投入百分之二百的身心和精力。”
所幸,張必良堅(jiān)持了下來(lái),“做生物醫(yī)藥投入大,周期長(zhǎng),一定要沉住氣,需要長(zhǎng)期沉淀,才能健康發(fā)展?!变J博生物一步步走出了困境,相關(guān)研究和產(chǎn)品開發(fā)也逐步走上正軌。
如今,銳博生物已經(jīng)擁有了世界一流的核酸產(chǎn)品研發(fā)團(tuán)隊(duì)、領(lǐng)先的核酸專利技術(shù)、先進(jìn)的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái),能夠?yàn)榭蛻籼峁└黝惛咂焚|(zhì)的核酸產(chǎn)品和專業(yè)的技術(shù)服務(wù),成為我國(guó)核酸行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。
銳博生物的發(fā)展史,就是中國(guó)核酸產(chǎn)業(yè)從無(wú)到有、點(diǎn)滴發(fā)展的縮影,銳博見證了整個(gè)產(chǎn)業(yè)的初生與成長(zhǎng),希望見證蓬勃發(fā)展的遠(yuǎn)景。
Craig-Biliang-Dmitry合照
十年時(shí)間取得如此發(fā)展,著實(shí)令人瞠目。問(wèn)他致勝法寶是什么,張必良笑笑說(shuō):“哪有什么法寶,最重要的是扎扎實(shí)實(shí)做事情。”
誠(chéng)然,在高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的生物醫(yī)藥行業(yè),扎實(shí)確實(shí)非常重要。但了解銳博生物發(fā)展歷程的人都知道,銳博生物走到今天,人才、技術(shù)、平臺(tái),缺一不可。
——鍛造高精尖團(tuán)隊(duì)
“所有的競(jìng)爭(zhēng),歸根結(jié)底都是人才的競(jìng)爭(zhēng),特別是科技創(chuàng)新型企業(yè)?!碑?dāng)經(jīng)歷了初創(chuàng)業(yè)時(shí)期在人才上的捉襟見肘,感受了企業(yè)要朝更高水平發(fā)展時(shí)對(duì)高層次人才的強(qiáng)烈需求,張必良對(duì)此感觸頗深。
技術(shù)出身的張必良,就是銳博生物的核心技術(shù)人才之一。他擁有20多年的核酸化學(xué)技術(shù)開發(fā)經(jīng)驗(yàn),擁有無(wú)數(shù)首創(chuàng)性的成果——他在世界首次發(fā)現(xiàn)核酶能催化肽鍵的合成,確立了RNA在物種起源和進(jìn)化中的核心地位;設(shè)計(jì)和合成了當(dāng)時(shí)世界上催化效率最高的模擬酶;發(fā)明了世界首個(gè)基因沉默綠色生物農(nóng)藥;首次發(fā)現(xiàn)基因沉默技術(shù)可用于抑制SARS病毒;發(fā)明了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的RNAi新技術(shù),突破了國(guó)際公司對(duì)基因沉默設(shè)計(jì)技術(shù)壟斷;發(fā)明了miRNA檢測(cè)方法,在臨床患者中發(fā)現(xiàn)癌癥早期診斷和治療靶標(biāo)……這些都為他領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)完成核酸新技術(shù)、新產(chǎn)品的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
諾獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛的加盟,則成為銳博生物的金字招牌。他的加盟,使銳博站在了世界前沿,幫助銳博的產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)入了新的階段,更重要的,他使銳博在人才引進(jìn)方面更具吸引力。
此外,團(tuán)隊(duì)核心成員達(dá)科·海格特此前就職于世界寡核酸醫(yī)藥中間體的三大生產(chǎn)商之一的德國(guó)BioSpring公司,具有5年以上規(guī)?;怂崴幬镏虚g體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn),曾在德國(guó)完成了單批1.8公斤寡核酸生產(chǎn)。正是他,領(lǐng)導(dǎo)建設(shè)了我國(guó)第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)cGMP寡核酸生產(chǎn)基地和cGMP寡核酸原料藥生產(chǎn)線。
…………
銳博生物建立了企業(yè)研發(fā)中心,在廣東省引進(jìn)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的支持和這些核心成員的領(lǐng)導(dǎo)下,招攬打造了一支具有國(guó)際一流水平的研發(fā)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì),成為銳博生物的最大財(cái)富。
——掌握核心技術(shù)
“一定要有自己的核心知識(shí)產(chǎn)權(quán),才有可能立于不敗之地?!倍嗄觊_展創(chuàng)新性技術(shù)研發(fā),張必良深深懂得這個(gè)道理。
銳博生物的最核心技術(shù)是RNAi技術(shù)和寡核酸合成技術(shù),多年來(lái),張必良一直非常注重創(chuàng)新產(chǎn)品和技術(shù)的研發(fā),不斷更新升級(jí),始終保持自身處于不敗之地。
研發(fā)團(tuán)隊(duì)與部分公司員工合照
多年來(lái),他們先后承擔(dān)和參加完成了國(guó)家、省市科技攻關(guān)項(xiàng)目、自主項(xiàng)目等30多項(xiàng),依托項(xiàng)目,他們獨(dú)立或聯(lián)合開發(fā)出中國(guó)發(fā)明專利19項(xiàng),突破了基因沉默技術(shù)的國(guó)際壟斷,開發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代基因沉默技術(shù)、生物農(nóng)藥新技術(shù)、核酸創(chuàng)新藥物新技術(shù)等,已為國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)生產(chǎn)寡核酸原料藥用于臨床研究,填補(bǔ)了我國(guó)核酸技術(shù)領(lǐng)域的多項(xiàng)空白,對(duì)整個(gè)行業(yè)的升級(jí)產(chǎn)生了積極作用。
同時(shí),他們?cè)谑澜缟下氏韧瞥鰟?dòng)物用miRNA類似物;推出了亞洲首個(gè)人類全基因組siRNA文庫(kù);率先推出miRNA研究全套解決方案;miRNA、lncRNA研究工具更新速度也一直保持世界領(lǐng)先水平。此外,他們開發(fā)出無(wú)需病毒載體的全RNA組分的CRISPRCAS9基因組編輯技術(shù),建立化學(xué)合成的gRNA文庫(kù),作為他們siRNA文庫(kù)的互補(bǔ),為科學(xué)家提供全面的基因功能研究工具。
他們建立了我國(guó)首條也是目前唯一的cGMP寡核酸原料藥生產(chǎn)線,生產(chǎn)公斤級(jí)寡核酸原料藥產(chǎn)品,已經(jīng)為數(shù)萬(wàn)科技工作者提供了優(yōu)質(zhì)的核酸產(chǎn)品和專業(yè)的技術(shù)服務(wù)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),應(yīng)用銳博產(chǎn)品或技術(shù)服務(wù)公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文已達(dá)3800多篇,有力支持了我國(guó)生命科學(xué)研究和核酸醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
——打造優(yōu)質(zhì)平臺(tái)
開展生命科學(xué)研究,如果人才是根本,技術(shù)是核心,平臺(tái)和設(shè)備就是保障。優(yōu)質(zhì)的平臺(tái)在生命科學(xué)研究中起著至關(guān)重要的作用。多年來(lái),銳博生物在打造優(yōu)質(zhì)研究平臺(tái)上投入頗多。
張必良介紹,銳博多年來(lái)打造了國(guó)際先進(jìn)水平的核酸藥物生產(chǎn)、核酸分析檢測(cè)、高通量測(cè)序、核酸新藥研發(fā)等八大平臺(tái),提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、細(xì)胞組織分析、生物芯片、高內(nèi)涵篩選、生物信息學(xué)等十大類、40多種產(chǎn)品及50多種服務(wù),為基因測(cè)序、功能研究及核酸產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用提供產(chǎn)品與服務(wù)的全套解決方案。
其中,銳博生物擁有HiSeq3000、HiSeq2500、CN500、MiSeq、Ion Proton等高通量測(cè)序儀組成的大規(guī)模高通量測(cè)序服務(wù)中心,可以提供涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、免疫組學(xué)、基因組學(xué)、表觀組學(xué)等全基因測(cè)序、外顯子組測(cè)序、腫瘤基因的靶向測(cè)序、microRNA測(cè)序、RNA-seq, ChIP-Seq、CLIP-seq和甲基化測(cè)序等各種測(cè)序服務(wù)和高級(jí)的生物信息服務(wù)。
生物信息學(xué)研究服務(wù)平臺(tái),則由海外資深的生物信息專家領(lǐng)銜,率領(lǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的計(jì)算機(jī)編程、統(tǒng)計(jì)建模、大數(shù)據(jù)分析和生物信息分析專家人才,組建了生物信息中心,搭建了生物信息分析云平臺(tái),建立了癌癥、復(fù)雜疾病、各種物種等生物信息數(shù)據(jù)庫(kù),可高效、準(zhǔn)確地對(duì)芯片、測(cè)序和高通量篩選產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘和高級(jí)服務(wù)。
先進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)、專業(yè)的技術(shù)人員,使銳博生物一直處于核酸領(lǐng)域最前沿,引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。
…………
世界一流的核酸產(chǎn)品研發(fā)團(tuán)隊(duì)、領(lǐng)先的核酸專利技術(shù)、先進(jìn)的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái),成就了如今的銳博生物。
目前,銳博生物能夠提供最全寡核酸類產(chǎn)品,從分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的,各規(guī)格、各類型的全線產(chǎn)品;提供各種核酸檢測(cè)技術(shù),類型涵蓋生命科學(xué)全部研究領(lǐng)域,定量、定性檢測(cè)細(xì)胞、組織、體液中特定核酸含量;能夠提供覆蓋了基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、免疫組全部核酸序列檢測(cè)的多樣化、全方位的高通量測(cè)序檢測(cè)技術(shù)服務(wù);提供核酸相關(guān)的生物信息學(xué)分析、生物芯片、miRNA、lncRNA、高內(nèi)涵篩選等專業(yè)技術(shù)服務(wù);以及GMP寡核酸生產(chǎn)服務(wù)。
值得特別強(qiáng)調(diào)的是,銳博生物是國(guó)內(nèi)唯一提供GMP級(jí)寡核酸原料藥產(chǎn)品,并為醫(yī)藥客戶提供寡核酸工藝和方法開發(fā)、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等技術(shù)服務(wù)的企業(yè)。
十年積累,銳博生物已經(jīng)占據(jù)了我國(guó)70%以上高、中端寡核酸試劑市場(chǎng)份額,成為國(guó)內(nèi)核酸產(chǎn)品第一品牌,成為高品質(zhì)核酸產(chǎn)品的代名詞
克瑞格·梅洛領(lǐng)銜的基因沉默團(tuán)隊(duì)入選廣東省引進(jìn)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)
2016年3月,國(guó)家發(fā)展改革委辦公廳下發(fā)《關(guān)于第一批基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心建設(shè)方案的復(fù)函》,銳康基因檢測(cè)中心成為國(guó)家第一批基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心。
銳康基因是銳博生物的子公司,正是充分利用銳博生物的高通量測(cè)序、生物信息學(xué)和基因檢測(cè)技術(shù)研發(fā)先進(jìn)平臺(tái),引領(lǐng)廣州市第三方醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)的高通量測(cè)序技術(shù),推進(jìn)我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。
這是銳博生物已經(jīng)確定下的“十三五”發(fā)展計(jì)劃中的一項(xiàng)。此外,他們還希望充分發(fā)揮團(tuán)隊(duì)和平臺(tái)的優(yōu)勢(shì),參與到國(guó)家關(guān)于腫瘤防治的領(lǐng)域。“一方面開展大規(guī)模腫瘤樣本的高通量測(cè)序,一方面開發(fā)個(gè)體化治療的核酸藥物。我們希望做到基因檢測(cè)和治療藥物的開發(fā)同時(shí)進(jìn)行,利用核酸技術(shù)為腫瘤疾病提供一個(gè)新的診療思路?!?/p>
這也正是銳博生物區(qū)別于其他基因測(cè)序公司的優(yōu)勢(shì)所在,“別人賣基因測(cè)序產(chǎn)品和服務(wù),而對(duì)我們來(lái)說(shuō),基因測(cè)序只是一個(gè)工具,為我們基因功能的研究和核酸治療藥物開發(fā)服務(wù)。如果發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn),利用我們建立的核酸藥物開發(fā)平臺(tái)開發(fā)抗腫瘤藥物?!?/p>
同時(shí),多年的基因測(cè)序服務(wù)中,銳博生物已經(jīng)建立了一個(gè)不小的腫瘤疾病數(shù)據(jù)庫(kù)。在這方面,銳博生物也在積極與醫(yī)院合作,致力于建設(shè)中國(guó)人自己的腫瘤疾病數(shù)據(jù)庫(kù),特別是高發(fā)的肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等癌癥的數(shù)據(jù)庫(kù)?!艾F(xiàn)在正在做,希望將來(lái)能夠用于早期診斷、預(yù)后檢測(cè)及腫瘤治療的試劑盒?!?/p>
多年來(lái),張必良一直在關(guān)注和跟進(jìn)基因測(cè)序設(shè)備的相關(guān)進(jìn)展,希望能夠引進(jìn)人才,做出自己的基因測(cè)序設(shè)備,打破國(guó)外壟斷。
“創(chuàng)新,永遠(yuǎn)是一個(gè)企業(yè)追求的目標(biāo)?!变J博生物自創(chuàng)立之初,就確立了“創(chuàng)新永不?!钡男叛?。而銳博生物十多年的發(fā)展歷程,也成為通過(guò)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)快速發(fā)展的最好證明。沒有持續(xù)地創(chuàng)新,就不會(huì)有今天的銳博。而在生命科學(xué)領(lǐng)域,還有很多的難解之題期盼著更多的技術(shù)創(chuàng)新、理念創(chuàng)新。
張必良說(shuō),對(duì)生物醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō),五年是一個(gè)檻兒。銳博生物現(xiàn)在已經(jīng)成功跨過(guò)第二個(gè)檻兒,并迎來(lái)了生命科學(xué)發(fā)展的黃金時(shí)代。未來(lái)會(huì)怎樣,拭目以待。
張必良,博士,中央組織部“千人計(jì)劃”引進(jìn)人才和國(guó)家特聘專家,國(guó)務(wù)院僑辦重點(diǎn)華僑華人創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)帶頭人,國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)總體組成員,廣州市海外高層次人才的領(lǐng)軍人才,廣州市高層次人才杰出專家。目前擔(dān)任廣州市銳博生物科技有限公司董事長(zhǎng),中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員。