朱　捷　徐　馳　楊鯨蓉　曾志勇▲.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院心胸外科，福建福州　35000；2.第二軍醫(yī)大學(xué)研究生院，上?！?00433

肺癌組織中m iRNAs的表達(dá)及其與Oct4、K lf4的關(guān)系

朱捷1，2徐馳1楊鯨蓉1曾志勇1▲
1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院心胸外科，福建福州350001；2.第二軍醫(yī)大學(xué)研究生院，上海200433

目的 研究肺癌組織中miRNAs的表達(dá)及其與Oct4、Kruppel樣因子 （Klf4）的關(guān)系。方法 選擇2013年4月～2014年8月期間在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院接受肺癌根治術(shù)的50例患者進(jìn)行研究，收集肺癌組織和癌旁正常組織，檢測(cè)Oct4、Klf4的mRNA含量以及miR-335、miR-339、miR-361、miR-200c、miR-148、miR-29的表達(dá)量，分析Oct4、Klf4的mRNA含量與miRNAs表達(dá)量的關(guān)系。結(jié)果 肺癌組織中Oct4的mRNA含量（231.12±29.49）高于癌旁正常組織的 （100.00±13.49），t=16.965，P＜0.05；Klf4的mRNA含量 （34.58±5.59）低于癌旁正常組織的（100.00±15.02）（t=21.344，P＜0.05）；TNM分期越高，肺癌組織中Oct4的mRNA含量越高，Klf4的mRNA含量越低，F(xiàn)值分別為18.812、20.193（P＜0.05）；分化程度越低，肺癌組織中Oct4的mRNA含量越高、Klf4的mRNA含量越低，F(xiàn)值分別為16.877、23.485（P＜0.05）；肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361的表達(dá)量分別為（25.68± 3.42）、（34.15±4.85）、（18.49±1.95），低于癌旁組織的（100.00±12.38）、（100.00±11.69）、（100.00±14.04）（均P＜0.05），并且與Oct4的mRNA含量呈負(fù)相關(guān)；miR-200c、miR-148、miR-29的表達(dá)量 ［（243.45±30.45）、（313.68± 36.58）、（278.69±32.48）］高于癌旁組織 ［（100.00±13.59）、（100.00±15.02）、（100.00±13.48）］（均P＜0.05）；并且與Klf4的mRNA含量呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論 肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361及miR-200c、miR-148、miR-29可能分別通過上調(diào)或下調(diào)Oct4、Klf4的表達(dá)來參與肺癌的發(fā)生發(fā)展。

肺癌；microRNA；Oct4；Kruppel樣因子

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，手術(shù)切除仍是臨床治療肺癌最有效的方式，輔助以術(shù)后放化療、生物靶向治療等措施能夠有效地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。盡管如此，患者在接受綜合治療措施后的復(fù)發(fā)率仍較高，復(fù)發(fā)病灶對(duì)放化療以及生物靶向藥物不敏感會(huì)導(dǎo)致病情迅速發(fā)展，最終造成死亡。目前，肺癌發(fā)病的潛在分子機(jī)制仍未闡明。Oct4和Kruppel樣因子4 （Klf4）是參與細(xì)胞增殖調(diào)控的兩類轉(zhuǎn)錄因子，與多種惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)［1-2］，檢測(cè)肺癌組織中Oct4和Klf4的表達(dá)量、探索上游調(diào)控機(jī)制有助于闡明肺癌發(fā)生的分子機(jī)制。近年來有研究顯示，miRNAs表達(dá)異常與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)并且能夠通過與mRNA3'UTR區(qū)域結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，可能參與Oct4 和Klf4表達(dá)的調(diào)控［3-4］。本研究分析了肺癌組織中miRNAs表達(dá)量及其與Oct4、Klf4表達(dá)量的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2013年4月～2014年8月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院胸外科接受肺癌根治術(shù)的50例患者進(jìn)行研究，所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為肺癌，包括男32例、女18例，年齡43～67歲，平均（52.39±6.82）歲。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后告知研究事項(xiàng)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，取得患者知情同意后進(jìn)行肺癌根治術(shù)。術(shù)中取肺癌組織和癌旁正常組織，經(jīng)病理檢查確認(rèn)肺癌組織和癌旁正常組織的性質(zhì)后用于下一步研究。

1.2研究材料

RNA提取試劑盒、RNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒以及熒光定量PCR試劑盒來自日本Takara公司；miRNA提取試劑盒、miRNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒以及熒光定量PCR試劑盒來自德國(guó)Qigen公司；PCR儀來自美國(guó)ABI公司。

1.3研究方法

1.3.1RNA抽提和檢測(cè)方法取肺癌組織和癌旁組織，采用RNA提取試劑盒抽提組織中的總RNA，采用RNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒、通過OligoDT18將mRNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，而后進(jìn)行熒光定量PCR反應(yīng)，擴(kuò)增條件如下：95℃變性，15 s，特異性退火溫度，15 s，72℃延伸25 s，重復(fù)40個(gè)循環(huán)。擴(kuò)增基因包括Oct4、Klf4，擴(kuò)增引物及特異性退火溫度見表1。

1.3.2mi RNA抽提和檢測(cè)方法取肺癌組織和癌旁組織，采用miRNA提取試劑盒抽提組織中的總miRNA，采用RNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒對(duì)miRNA進(jìn)行加尾處理、取加尾樣本進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄并得到miRNA對(duì)應(yīng)的cDNA；而后進(jìn)行熒光定量PCR反應(yīng)，退火溫度參照試劑盒均為60℃，擴(kuò)增條件如下：95℃變性，15 s，60℃退火和延伸，35 s，重復(fù)40個(gè)循環(huán)。擴(kuò)增基因包括miR-335、miR-339、miR-361、miR-200c、miR-148、miR-29，擴(kuò)增引物見表1。

表1　PCR引物序列及退火溫度

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1肺癌組織和癌旁正常組織中Oct4、Klf4的表達(dá)量

肺癌組織中Oct4的mRNA含量高于癌旁正常組織，Klf4的mRNA含量低于癌旁正常組織，肺癌組織和癌旁正常組織中Oct4、Klf4表達(dá)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2　肺癌組織和癌旁正常組織中Oct4、Klf4的mRNA含量比較（±s）

表2　肺癌組織和癌旁正常組織中Oct4、Klf4的mRNA含量比較（±s）

注：Klf4：Kruppel樣因子4

組織　樣本量　Oct4　Klf4肺癌組織癌旁正常組織50 50 t值　P值231.12±29.49 100.00±13.49 16.965 ＜0.05 34.58±5.59 100.00±15.02 21.344 ＜0.05

2.2不同TNM分期肺癌組織中Oct4、Klf4的表達(dá)量

不同TNM分期肺癌組織中Oct4、Klf4的mRNA含量有差異，t檢驗(yàn)示不同TNM分期肺癌組織中Oct4、Klf4表達(dá)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜0.05）；LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示，TNM分期越高，Oct4的mRNA含量越高，Klf4的mRNA含量越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3　不同TNM分期肺癌組織中Oct4、Klf4的mRNA含量比較（±s）

表3　不同TNM分期肺癌組織中Oct4、Klf4的mRNA含量比較（±s）

注：Klf4：Kruppel樣因子4；與TNMⅠ期比較，*P＜0.05；與TNMⅡ期比較，#P＜0.05

分期　樣本量　Oct4　Klf4 TNMⅠ期TNMⅡ期TNMⅢ期F值P值11 14 15 131.38±16.65 189.23±23.14*292.34±30.26*#18.812 ＜0.05 82.34±9.23 47.76±6.44*21.52±4.40*#20.193 ＜0.05

2.3不同分化程度肺癌組織中Oct4、Klf4的表達(dá)量

不同分化程度肺癌組織中Oct4、Klf4的mRNA含量有差異，t檢驗(yàn)示不同分化程度肺癌組織中Oct4、Klf4表達(dá)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜0.05）。LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較顯示，分化程度越低，Oct4 的mRNA含量越高、Klf4的mRNA含量越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4　不同分化程度肺癌組織中Oct4、Klf4的m RNA含量比較（±s）

表4　不同分化程度肺癌組織中Oct4、Klf4的m RNA含量比較（±s）

注：Klf4：Kruppel樣因子4；與高分化組織比較，*P＜0.05；與中分化組織比較，#P＜0.05

分化程度　樣本量　Oct4　Klf4高分化中分化低分化F值P值17 19 14 154.23±20.12 242.59±30.35*352.30±40.18*#16.877 ＜0.05 76.67±8.89 33.49±4.41*13.59±1.66*#23.485 ＜0.05

2.4肺癌組織和癌旁組織中m iRNAs的表達(dá)量

肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361的表達(dá)量低于癌旁正常組織，miR-200c、miR-148、miR-29的表達(dá)量高于癌旁組織。肺癌組織和癌旁正常組織中miRNAs表達(dá)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。

2.5肺癌組織中m iRNAs表達(dá)量與Oct4、Klf4的mRNA的相關(guān)性

肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361的表達(dá)量與Oct4的mRNA含量呈負(fù)相關(guān) （P＜0.05），miR-200c、miR-148、miR-29的表達(dá)量與Klf4的mRNA含量呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表6。

3　討論

Oct-4蛋白由Pou5f1基因編碼，是一類含有Pou結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于維持胚胎干細(xì)胞的多能性和自我更新性具有重要意義［5］。最初關(guān)于Oct-4的研究多集中在尚未分化的細(xì)胞，該轉(zhuǎn)錄因子既能夠使某些細(xì)胞繼續(xù)處于未分化狀態(tài)，又能使某些細(xì)胞向某一類型細(xì)胞分化［6］。近年來的多項(xiàng)研究提示，Oct-4高表達(dá)與已分化體細(xì)胞的無限增殖有關(guān)，進(jìn)而參與乳腺癌、宮頸癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤的發(fā)生過程［7-9］。本研究對(duì)肺癌組織中Oct-4表達(dá)量的檢測(cè)顯示，肺癌組織中Oct-4的mRNA含量高于癌旁組織；且腫瘤的分化程度越低，Oct-4的mRNA含量越高，腫瘤的TNM分期越高，Oct-4的mRNA含量越高。

表5　肺癌組織和癌旁正常組織中m iRNAs的表達(dá)量比較（±s）

表5　肺癌組織和癌旁正常組織中m iRNAs的表達(dá)量比較（±s）

組織　miR-335　miR-339　miR-361　miR-200c　miR-148　miR-29肺癌組織癌旁正常組織t值P值25.68±3.42 100.00±12.38 25.952 ＜0.05 34.15±4.85 100.00±11.69 20.944 ＜0.05 18.49±1.95 100.00±14.04 34.283 ＜0.05 243.45±30.45 100.00±13.59 15.482 ＜0.05 313.68±36.58 100.00±15.02 18.866 ＜0.05 278.69±32.48 100.00±13.48 17.182 ＜0.05

表6　肺癌組織中m iRNAs表達(dá)量與Oct4、Klf4的m RNA相關(guān)性分析（±s）

表6　肺癌組織中m iRNAs表達(dá)量與Oct4、Klf4的m RNA相關(guān)性分析（±s）

注：Klf4：Kruppel樣因子4

擴(kuò)增基因Oct4的mRNA含量回歸系數(shù)（b）相關(guān)系數(shù)（r）　P值Klf4的mRNA含量回歸系數(shù)（b）相關(guān)系數(shù)（r）　P值miR-335 miR-339 miR-361 miR-200c miR-148 miR-29 -1.023 -0.686 -0.914 -1.482 -0.668 -0.706 -0.786 -0.714 -0.807 -0.697 -0.790 -0.817 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 -0.675 -0.901 -0.884 -1.197 -1.392 -0.839 -0.882 -0.791 -0.767 -0.838 -0.809 -0.731 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

Klf4是真核細(xì)胞內(nèi)特有的一類含有3個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，能夠識(shí)別SP1的GC結(jié)合位點(diǎn)并進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、抑制SP1下游靶基因CyclinD1的表達(dá)，進(jìn)而阻遏細(xì)胞周期的發(fā)展以及細(xì)胞的增殖［10］。近年來越來越多的研究將Klf4視作腫瘤抑制因子，胃癌、食管癌等消化道惡性腫瘤的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Klf4低表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)展有關(guān)［11-12］。本研究采用與Oct4相同的方法對(duì)肺癌組織中Klf4表達(dá)量的檢測(cè)顯示，肺癌組織中Klf4的mRNA含量低于癌旁組織；且分化程度越低，Klf4的mRNA含量越低，腫瘤的TNM分期越高，Klf4的mRNA含量越低。

通過以上對(duì)Oct4和Klf4表達(dá)量的分析可知，Oct4高表達(dá)和Klf4低表達(dá)與肺癌的發(fā)生以及病情的進(jìn)展相關(guān)。但是，目前關(guān)于兩種轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)量發(fā)生變化的分子機(jī)制仍處于未知狀態(tài)。microRNA是近年來興起的表觀遺傳學(xué)調(diào)控分子，能夠通過與mRNA 的3'UTR區(qū)域結(jié)合來調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)［13］。為了探明肺癌組織中miRNAs是否參與Oct4和Klf4表達(dá)的調(diào)控，首先對(duì)Oct4和Klf4 mRNA的3'UTR序列進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，在Oct4 mRNA的3'UTR上有 miR-125b、miR-145、miR-200c、miR-302、miR-324、miR-335、miR-339、miR-430、miR-449a、miR-595的結(jié)合位點(diǎn)，在Klf4mRNA的3'UTR上有miR-10b、miR147、miR-199、miR-205、miR-221的結(jié)合位點(diǎn)。由此推測(cè)上述miRNAs可能通過調(diào)節(jié)Oct4和Klf4的表達(dá)，進(jìn)而參與肺癌的發(fā)生。

在上述生物信息學(xué)分析的基礎(chǔ)上，本研究查閱了有關(guān)肺癌組織中miRNAs表達(dá)變化的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361、miR-200c、miR-148、miR-29的表達(dá)異常［14-20］。進(jìn)一步對(duì)肺癌組織中miRNAs的表達(dá)量進(jìn)行了驗(yàn)證并分析了miRNAs含量與相應(yīng)靶基因Oct4、Klf4的相關(guān)性，檢測(cè)和分析的結(jié)果顯示，肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361的表達(dá)量低于癌旁組織且與Oct4的mRNA含量呈負(fù)相關(guān)，miR-200c、miR-148、miR-29的表達(dá)量高于癌旁組織且與Klf4的mRNA含量呈負(fù)相關(guān)。這就初步提示肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361的低表達(dá)可能通過增加Oct4的表達(dá)來參與疾病的發(fā)生，miR-200c、miR-148、miR-29的高表達(dá)可能通過減少Klf4的表達(dá)來參與疾病的發(fā)生。

綜上所述，得出以下初步結(jié)論，肺癌組織中miR-335、miR-339、miR-361及miR-200c、miR-148、miR-29可能分別通過上調(diào)或下調(diào)Oct4、Klf4的表達(dá)來參與肺癌的發(fā)生發(fā)展。

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Expression of miRNAs in lung cancer and its correlation with Oct4，K lf4

ZHU Jie1,2XU Chi1YANG Jingrong1ZENG Zhiyong1▲
1.Department of Cardiothoracic Surgery，F(xiàn)uzhou General Hospital of Nanjing Military Command，F(xiàn)ujian Province，F(xiàn)uzhou350001，China；2.Graduate School，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China

Objective To study the expression of miRNAs in lung cancer and its correlation with Oct4，Klf4.Methods 50 cases of patients received lung resection in Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command from April 2013 to August 2014 were enrolled.Lung cancer tissue and adjacent normol tissues were collected.Then mRNA contents of Oct4，Klf4 andmiR-335，miR-339，miR-361，miR-200，，miR-148，miR-29 expression levels were detected，the correlation betweenmRNA contents of Oct4，Klf4 and miRNAs expression were analyzed.Results mRNA contents of Oct4 （231.12±29.49）in lung cancer were higher than those（100.00±13.49）in adjacent normal tissue（t=16.965，P＜0.05）；mRNA contents of Klf4（34.58±5.59）were lower than those（100.00±15.02）in adjacent normal tissue（t=21.344，P＜0.05）；the higher the TNM stage，the higher the Oct4 mRNA contents and the lower the Klf4 mRNA contents in lung tissue，F(xiàn) value was 18.812，20.193 separately（P＜0.05）；the lower the differentiation degree，the higher the Oct4mRNA contents and the lower the Klf4mRNA contents in lung tissue，F(xiàn) valuewas 16.877，23.485 separately（P＜0.05）；miR-335，miR-339，miR-361 contents［（25.68±3.42），（34.15±4.85），（18.49±1.95）］in lung cancer were lower than those［（100.00± 12.38），（100.00±11.69），（100.00±14.04）］in adjacentnormal tissue（P＜0.05）and negatively correlated withmRNA contents of Oct4；miR-200c，miR-148，miR-29 expression levels［（243.45±30.45），（313.68±36.58），（278.69±32.48）］in lung cancer were higher than those［（100.00±13.59），（100.00±15.02），（100.00±13.48）］in adjacent normal tissue（P＜0.05）and negatively correlated with mRNA contents of Klf4.Conclusion miR-335，miR-339，miR-361 and miR-200c，miR-148，miR-29 may participate in the occurrence of lung cancer by reducing the expression of Oct4 and Klf4. ［Key words］Lung cancer；MicroRNA；Oct4；Klf4

R730.21

A

1673-7210（2016）01（b）-0100-04

2015-09-08本文編輯：趙魯楓）

朱捷（1986.7-），男，第二軍醫(yī)大學(xué)、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)2014級(jí)外科學(xué)（心胸外科）專業(yè)在讀碩士：研究方向：肺癌的基因治療。