李　慶　曹蘇娟　龍文興　周定中.湘南學院附屬醫(yī)院介入血管外科，湖南郴州　43000；.湘南學院附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南郴州　43000

125I粒子植入術聯(lián)合TACE治療大肝癌的臨床效果

李慶1曹蘇娟2龍文興1周定中1
1.湘南學院附屬醫(yī)院介入血管外科，湖南郴州423000；2.湘南學院附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南郴州423000

目的 探究125I粒子植入術聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）治療大肝癌的效果及生存率情況。方法 選取2010年1月～2012年1月湘南學院附屬醫(yī)院收治的80例經(jīng)CT或DSA確診為大肝癌的患者，按隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組各40例。觀察組患者采取TACE聯(lián)合碘-125粒子植入術治療，對照組患者僅行TACE術治療。觀察兩組患者術后甲胎蛋白（AFP）、肝功能指標變化情況，比較兩組患者治療后的臨床效果、平均生存期、生存率及預后情況。結果 對照組、觀察組患者的有效率分別為67.5%、90.0%，觀察組明顯高于對照組 （P＜0.05）；術后6個月兩組患者血清AFP檢測水平較術前明顯降低（P＜0.05），觀察組患者術后6個月的血清AFP含量為（86.4±35.5）ng/mL，其明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組患者術前及術后6個月的肝功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組術后6個月遠處轉移的發(fā)生率為5.0%，明顯低于對照組（P＜0.05），術后平均生存期為（19.2±2.1）個月，術后1、2、3年內(nèi)生存率分別為62.5%、45.0%、32.5%，均明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組患者隨訪期間均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。結論125I粒子植入術與TACE聯(lián)合治療大肝癌的效果確切，不僅能緩解臨床癥狀，提高局部控制率，還能有效提高生存率，是一種安全性、可行性較高的方法。

125I粒子植入術；肝動脈化療栓塞術；大肝癌；生存率

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，因其惡性度高、病情進展快，患者早期一般沒有什么不適，一旦出現(xiàn)癥狀就診，往往已屬中晚期。對于不適宜手術切除的大肝癌患者，經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）是首選的輔助治療方法，但TACE術治療肝癌仍存在一定的局限性［1-2］。近年來，放射性碘-125（125I）粒子植入術作為一項新的放療技術在肝癌治療中得到了重視［3］。

以往的研究認為，TACE與125I粒子植入術結合后具有很好的互補作用，優(yōu)勢更加顯著，可為肝癌患者的治療提供新的有效途徑［4］。本研究探究125I粒子植入術聯(lián)合TACE治療大肝癌的效果及臨床應用價值，旨在為大肝癌的臨床治療提供更為有效的手段?，F(xiàn)將結果報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2010年1月～2012年1月湘南學院附屬醫(yī)院收治的80例大肝癌患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各40例。對照組男25例，女15例；年齡 33～82歲，平均（58.8±4.2）歲；腫瘤直徑 2.4～15.3 cm，平均（8.7±2.1）cm。觀察組患者男26例，女14例；年齡34～81歲，平均（59.2±3.9）歲；腫瘤直徑2.2～15.4 cm，平均（8.9±2.2）cm。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會認可，患者以及家屬均事先知情并同意接受研究。兩組患者在性別、年齡、腫瘤直徑等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1納入標準①均經(jīng)病理組織學或CT、肝血管造影等影像學檢查及甲胎蛋白 （AFP）＞400 ng/mL確診為肝癌，且癌灶直徑＞5 cm；②癌腫均局限于肝內(nèi)，且無遠處轉移；③肝功能分級為Child-Pugh A或B級，KPS評分在70分以上（包括70分），近期（3個月內(nèi)）未接受放化療；④預計存在3個月以上的生存期，無手術禁忌證。

1.1.2排除標準①肝功能Child-Pugh C級者；②KPS評分＜70分者；③嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙、近期消化道出血史、大量腹水者。

1.2方法

對照組患者采取單獨TACE術治療，采用Seldinger技術對股動脈進行穿刺，在DSA透視下將導管選擇性置入腫瘤供血動脈內(nèi)，再將適當?shù)幕熕幬锶绫砣岜刃牵ㄅ鷾饰奶枺簢帨首諬20030260，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，5 mg）、順鉑（批準文號：國藥準字H53021677，云南個舊生物藥業(yè)有限公司，60mg）、氟脲苷（批準文號：國藥準字H20013179，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，1 g）與碘油混懸液（10～20 mL）在DSA透視下經(jīng)導管緩慢注入供血動脈內(nèi)進行栓塞，3～4周重復1次，進行3～4次。

觀察組患者采取TACE聯(lián)合125I粒子植入術治療，TACE術同對照組，TACE術后3～4周進行125I粒子植入術。術前采用16排螺旋CT（德國西門子公司）對腫瘤組織病灶進行平掃及增強掃描，CT圖像輸入HGGR-2000放射性粒子治療計劃布控系統(tǒng)（treatment planning system，TPS），并制訂出以處方劑量為依據(jù)設計布源方案的治療計劃。CT掃描資料三維重組后觀察腫瘤的相關特點，勾畫出靶區(qū)并給出相應的劑量。設計穿刺位置、粒子空間排列情況、所需的粒子數(shù)，繪制立體圖標。術中18G粒子植入針在CT引導下進至靶點并經(jīng)CT掃描確認，同上繼續(xù)植入若干支針，退針過程中邊退邊利用放射性125I密封籽源不斷釋放粒子，釋放出的粒子間隔保持在1.0～1.5 cm之間。植入完畢進行CT掃描了解粒子分布情況，必要時可繼續(xù)補植粒子。

1.3觀察指標

評價兩組患者的近期療效，參照WHO推薦的實體瘤客觀療效評價標準［5］：治療后腫瘤完全消失并維持1個月以上，影像學檢查未見腫瘤低密度影記為完全緩解（complete remission，CR）；治療后腫瘤體積縮小50%以上并維持1個月以上，影像學檢查顯示腫瘤影像縮小記為部分緩解（partial remission，PR）；治療后腫瘤體積輕度縮?。ǎ?0%）或未見縮小，且影像學檢查無明顯變化記為穩(wěn)定（stable disease，SD）；治療后腫瘤體積明顯增大（＞25%），或出現(xiàn)新的病灶記為進展 （progression of disease，PD）；有效率（response rate，RR）即為CR與PR之和。術前、術后6個月復查患者的血常規(guī)及肝功能，記錄兩組患者血清中檢測出的AFP含量及肝功能指標情況如丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。計算每例患者的生存期（從術后24 h內(nèi)開始算起直至患者死亡），隨訪患者3年，記錄術后6個月患者的遠處轉移情況及1、2、3年內(nèi)兩組患者的生存率情況，統(tǒng)計隨訪期間患者的并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法

使用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量以均數(shù)±標準差（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料差異比較行χ2檢驗或秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者術后的近期療效比較

觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.05，P＜0.05）。見表1。

表1　兩組患者術后近期療效比較［n（%）］

2.2兩組手術前后實驗室指標變化情況比較

兩組術后6個月血清AFP水平均較術前明顯降低，且觀察組降低幅度更大（P＜0.05）；兩組術后6個月肝功能指標檢測水平與術前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且術后6個月兩組患者的肝功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組手術前后實驗室指標變化情況比較（±s）

表2　兩組手術前后實驗室指標變化情況比較（±s）

注：與對照組術后6個月比較，*P＜0.05；AFP：甲胎蛋白；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；TBIL：總膽紅素

組別　例數(shù)　AFP （ng/mL）AST （U/L）ALT （U/L）TBIL （μmol/L）對照組術前術后6個月P值觀察組術前術后6個月P值40 156.7±46.1 116.6±39.3 0.0216 63.2±26.1 63.9±27.4 0.6512 53.8±28.4 54.4±28.8 0.5897 14.0±15.9 14.6±16.3 0.6237 40 157.5±50.8 86.4±35.5*0.0137 63.6±25.8 64.3±28.1 0.6698 54.3±29.1 55.0±29.5 0.5983 14.3±16.5 14.8±17.4 0.6127

2.3兩組患者術后6個月的遠處轉移情況及3年內(nèi)生存率比較

術后6個月，觀察組遠處轉移率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，兩組生存率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組患者術后6個月的遠處轉移情況及3年內(nèi)生存率比較［n（%）］

2.4兩組患者的并發(fā)癥情況

術后兩組均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，單獨行TACE術的患者術后出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐及一過性肝功能損害等并發(fā)癥，積極對癥處理后明顯緩解。觀察組在TACE聯(lián)合125I粒子植入術治療后并未出現(xiàn)全身嚴重并發(fā)癥，5例患者復查CT出現(xiàn)粒子遷移到肝內(nèi)，但并未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀及遷移相關并發(fā)癥，隨時間延長粒子逐漸消失。

2.5典型病例分析

患者，男，49歲，入院檢查大肝癌。征得患者及其家屬知情同意，行2次TACE。術后復查，病灶明顯縮小，中央見碘油缺損區(qū)，查AFP 115.4 ng/L（圖1）。磁共振成像增強掃描見病灶中央有強化，腫瘤中央仍有活性（圖2）。予行粒子植入15顆，3個月后復查CT，平掃示腫瘤繼續(xù)縮小，粒子分布合理（圖3）。增強CT示腫瘤未見強化，復查AFP恢復正常（圖4）。隨訪3年，患者未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或死亡。

圖1　經(jīng)肝動脈化療栓塞術后CT圖

圖2　經(jīng)肝動脈化療栓塞術后MRI增強掃描

圖3　粒子植入3個月后CT圖

圖4　粒子植入3個月增強CT圖

3　討論

現(xiàn)階段，多數(shù)學者認為肝癌非手術治療的首選方法是TACE［6］。TACE術由于受某些因素如側支循環(huán)、門脈血供等的影響，故單獨治療癌腫的效果欠佳［7］。正常肝臟組織易受到損害，甚至導致一系列嚴重并發(fā)癥的產(chǎn)生［8-10］。

近年來，臨床開始積極地采用各種微創(chuàng)手術進行肝癌治療，包括粒子植入等。微創(chuàng)手術是在影像引導下操作，因此具有手術創(chuàng)傷小、定位精確、患者疼痛輕、見效快、副作用小、術后恢復快等特點，大大提高了手術適應證，使患者無瘤生存率顯著提高。其中，放射性粒子植入術就是指在CT、B超直視下利用特殊穿刺針將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤侵犯的組織中，通過藥物持續(xù)釋放的功效作用于腫瘤，抑制和殺滅腫瘤細胞，從而使局部腫瘤得到有效的控制。粒子植入治療腫瘤方法的優(yōu)勢很多，其有著更大更好的安全性、持續(xù)性、重復性、兼容性，無治療抗拒性、可操作性、小創(chuàng)傷性和廣泛應用性。粒子植入對患者身體狀況要求較低，特別對年老體弱、身體條件無法耐受手術、放化療的，多可應用粒子植入方法來控制腫瘤。放射性125I粒子植入術（內(nèi)放療）有效克服了TACE術的缺陷，研究證明，125I粒子植入術具有創(chuàng)傷小、可操作性強、安全性高、副作用輕等優(yōu)點［11-12］。與TACE術聯(lián)合治療，可使分子水平上誘導腫瘤細胞凋亡的效果加倍［13-14］。本組研究結果顯示，聯(lián)合治療組有效率明顯高于單獨TACE術治療組，表明TACE術聯(lián)合125I粒子植入術治療肝癌的效果明顯優(yōu)于單獨TACE術。分析出現(xiàn)這一結果的原因，一方面是由于TACE術可殺滅大量的腫瘤細胞，使腫瘤縮小，腫瘤細胞周期同步化對125I釋放γ射線殺滅周期敏感細胞十分有幫助，且γ射線持續(xù)照射對腫瘤細胞周期分布起到改變作用，從而增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［15-16］；另一方面TACE術有助于125I粒子的植入，從而提高射線對腫瘤的控制程度，腫瘤局部的125I粒子內(nèi)放療因能徹底消滅TACE術后殘留的腫瘤細胞，從而提高療效，同步放化療可使兩者的優(yōu)勢互補，顯著提高局部控制率，使生活質(zhì)量大大提高［17］。本組結果還發(fā)現(xiàn)，TACE術聯(lián)合125I粒子植入術后患者無全身嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)，表明TACE術與125I粒子植入術聯(lián)合治療后的安全性較高，對正常肝細胞的損傷降低。這與放射性125I粒子在組織間的近距離放療有關，植入后肝癌靶區(qū)獲得大量的照射劑量，而正常組織的照射范圍較小，且接受的劑量也迅速衰減，故正常組織在TACE術后行125I粒子植入術時受到的損傷較輕，較外放療而言副作用明顯減少。放射性粒子可以在患者的身體里持續(xù)地發(fā)射出低能量的射線，使腫瘤組織受到最大程度的殺傷，極其有效地控制患者體內(nèi)惡性腫瘤的生長，并保護周圍的正常組織不受損傷。王徽等［18］的文獻中報道了這一點。研究中還對比了術前、術后6個月復查的血常規(guī)及肝功能檢測結果，由數(shù)據(jù)可知，術后血清AFP發(fā)生明顯改變，且聯(lián)合治療組血清AFP水平較術前降低更顯著。AFP是一種腫瘤標志物，其血清含量的降低表示對腫瘤的治療有效，上述結果反映TACE聯(lián)合125I粒子植入術治療對肝癌腫瘤細胞的殺滅效果更加顯著。手術前后兩組患者的肝功能指標未發(fā)生明顯變化，說明TACE術、125I粒子植入術對肝癌患者肝功能無明顯影響。這是由于125I粒子組織間放射治療的輻射距離較短，僅在癌灶內(nèi)集中的輻射劑量較高，而靶區(qū)周圍的放射劑量呈陡降的趨勢，對周圍正常肝組織的損傷小，故125I粒子植入術對肝功能的影響不大［19-22］。肝癌術后易出現(xiàn)復發(fā)或轉移，故患者的生存率往往較低。本組資料顯示，聯(lián)合治療組術后6個月內(nèi)遠處轉移率明顯低于單獨TACE組，而1、2、3年內(nèi)生存率均高于對照組（P＜0.05），提示TACE聯(lián)合125I粒子植入術可更有效地控制癌灶并提高生存率。

綜上所述，在腫瘤內(nèi)植入125I粒子可以持續(xù)、近距離殺滅腫瘤，延長患者的生命。TACE聯(lián)合125I粒子植入術治療肝癌較單獨TACE術更具優(yōu)勢，是全身+局部控制惡性腫瘤合理、有效的治療途徑。

［1］呂進，曹秀峰，朱斌，等.放射性125I粒子植入聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療肝細胞癌的臨床研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6（6）：1615-1619.

［2］歐盛秋，韋長元，馬亦龍，等.125I放射性粒子聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2014，21（17）：1373-1375.

［3］黃寧，楊維竹，江娜，等.TACE聯(lián)合經(jīng)皮125I粒子植入序貫治療肝癌伴門靜脈主干癌栓臨床研究［J］.臨床放射學雜志，2014，33（9）：1416-1420.

［4］李濤，賈克東，張克勤，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合超聲引導下射頻消融治療大肝癌的療效分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17（10）：1709-1711.

［5］杜可樸，周志剛，高劍波，等.放射性125I粒子植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓［J］.臨床放射學雜志，2014，33（6）：916-919.

［6］林天生，王申，陳為民，等.TACE聯(lián)合CT引導下放射性125I粒子植入治療肝癌的臨床效果觀察［J］.中國當代醫(yī)藥，2015，22（8）：60-62.

［7］Lin ZY，Chen J，Deng XF，et al.Treatment of hepatocellular carcinoma adjacent to large blood vessels using 1.5T MRI-guided percutaneous radiofrequency ablation combined with iodine-125 radioactive seed implantation［J］. European Journal of Radiology，2012，81（11）：3079-3083.

［8］曹耿飛，紀衛(wèi)政，顧俊鵬，等.貝伐單抗聯(lián)合TACE治療TACE-抵抗性肝癌13例療效觀察［J］.介入放射學雜志，2015，24（1）：69-73.

［9］劉凌曉，王建華，王小林，等.經(jīng)皮熱消融同步肝動脈化療栓塞（TACE）治療肝癌的臨床價值［J］.復旦學報：醫(yī)學版，2015，42（1）：1-6.

［10］梁育飛，石亮，孫寧寧，等.CA724、CA242及AFP在肝癌TACE治療前后的表達變化及臨床意義［J］.天津醫(yī)藥，2015，（10）：1183-1186.

［11］Ni RH，Wang G，Zhang ZM，et al.Iodine-125 seed implantation in the treatment of sacrococcygeal chordoma：a case report［J］.Cell Biochem Biophys，2012，64（2）：107-113.

［12］Yang M，F(xiàn)ang Z，Yan Z，et al.Transarterial chemoembolisation（TACE）combined with endovascular implantation of an iodine-125 seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone：a two-arm，randomised clini cal trial［J］.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2014，140（2）：211-219.

［13］沈蕾，高斌，賀克武，等.金納米棒聯(lián)合125I粒子誘導肝癌HepG2細胞凋亡的實驗研究［J］.介入放射學雜志，2015，（3）：236-241.

［14］王偉昱，秦漢林，朱先海，等.不同活度125I粒子植入抑制兔VX2肝癌機制研究［J］.介入放射學雜志，2015，（5）：426-429.

［15］Zhang Z，Wu B，Niu L，et al.Combination percutaneous cryotherapy and iodine-125 seed implantation for unre sectablemalignant thymoma：experience in 19 patients［J］. Cryobiology：International Journal of Low Temperature Biology and Medicine，2013，67（2）：170-174.

［16］Li CX，He X，Hu BS，et al.Efficacy of therapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：Chemoembolization and stent combined with iodine-125 seed［J］.Cancer Biol Ther，2011，12（10）：865-871.

［17］宋詔民，尹承慧，彭勛，等.TACE聯(lián)合125碘粒子植入治療原發(fā)性肝癌的療效觀察［J］.肝膽外科雜志，2014，22（4）：263-266.

［18］王徽，王純，張北光，等.125I粒子植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓［J］.當代醫(yī)學，2011，17（30）：49-50.

［19］余國校，賈濤，張利民，等.CT引導下125I粒子植入聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌［J］.中國臨床研究，2011，24（6）：490-491.

［20］付呂平，郭志遠，劉衛(wèi)紅，等.TACE聯(lián)合放射性125I粒子瘤內(nèi)植入治療肝癌［J］.標記免疫分析與臨床，2013，20（4）：207-209.

［21］蔣華軍，陳炎.選擇性肝門阻斷聯(lián)合逆行肝切除巨大肝癌對健側肝功能的保護作用［J］.中國醫(yī)藥導報，2015，12（22）：71-73.

［22］楊慧林，梅禮強.不同肝血流阻斷方式在肝癌合并肝硬化患者肝切除術中的效果比較［J］.中國醫(yī)藥導報，2015，12（7）：78-81.

Clinical effect of125I combined with TACE in the treatment of large hepatocellular carcinoma

LI Qing1CAO Sujuan2LONG Wenxing1ZHOU Dingzhong1
1.Department of Interventional Vascular Surgery，the Affiliated Hospital of Xiangnan University，Hu′nan Province，Chenzhou423000，China；2.Department of Tumor，the Affiliated Hospital of Xiangnan University，Hu′nan Province，Chenzhou423000，China

Objective To explore the125I seed implantation combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE）therapy on survival and prognosis of patients with large liver cancer.Methods 80 patients with HCC diagnosed by CT or DSA in the Affiliated Hospital of Xiangnan University from January 2010 to January 2012 were selected and randomly divided into control group and observation group，with 40 cases in each group.Patients in observation group were treated with TACE combined with-125 particles implantation，and the control group was treated with TACE.The changes of AFP and liver function in two groups were observed，the clinical effect，the average survival time，survival rate and prognosis of the two groups after treatment were compared.Results The effective rate of the control group and the observation group was 67.5%and 90.0%respectively，，and the observation group was significantly higher than that of the control group（P＜0.05）；6 months after operation，the serum level of alpha-fetoprotein（AFP）was significantly lower than that of the two groups（P＜0.05）.The serum AFP content of the observation group was（86.4± 35.5）ng/mL，significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.The liver function indexes before operation and after operation for 6months were not statistically significant（P＞0.05）.The incidence of distant metastasis in the observation group was 5.0%，significantly lower than that of the control group（P＜0.05），and the average survival time was（19.2±2.1）months，within 1 year，2 year，3 year survival rate was 62.5%，45.0%，32.5%，which were significantly higher than those of the control group（P＜0.05）.Both groups had no serious complications during the follow-up period （P＞0.05）.Conclusion125Iseed implantation efficacy of combination therapy with TACE of large hepatocellular carcinoma exact not only can relieve symptoms，improve the local control rate，but also effectively enhance survival rate，which is of high security and feasibility.

Iodine-125 seed implantation；Hepatic arterial chemoembolization；Large liver cancer；Survival rate

R730.58

A

1673-7210（2016）01（b）-0073-05

2015-09-20本文編輯：趙魯楓）

湖南省衛(wèi)生廳科研項目（B2012-075）；湖南省郴州市科技局科研項目（CZ2014050）。

李慶（1969.9-），男，碩士，主任醫(yī)師，教授，湘南學院黨委副書記，郴州市腫瘤診治中心副主任，湘南學院微創(chuàng)介入研究中心主任，主要從事運用介入治療技術治療各類腫瘤。

周定中（1977.10-），男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤介入和血管疾病介入治療。