陳涵　王江友

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·臨床研究·

同型半胱氨酸對冠狀動脈支架內再狹窄的影響

陳涵王江友

目的探討同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)對穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者支架內再狹窄的影響。方法168例SAP患者成功行支架置入治療，根據(jù)術后12～18個月冠狀動脈造影結果分為再狹窄組(支架內狹窄≥50%，72例)及對照組(支架內狹窄<50%，96例)；測定患者HCY水平，同時對支架置入前、置入后即刻及12～18個月后的冠狀動脈造影結果進行計算機輔助的定量分析法(quantitative coronary analysis，QCA)評價。結果對照組HCY水平顯著低于再狹窄組[(11.68±3.54)μmol/L比(18.54±4.39)μmol/L，P=0.012]。兩組患者術前及術后即刻的最小管腔直徑、狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；術后12～18個月對照組狹窄程度顯著低于再狹窄組[(33.24±12.52)%比(84.23±13.26)%，P=0.000]；對照組的晚期管腔丟失顯著小于再狹窄組[(0.36±0.21)mm比(1.82±0.68)mm，P=0.000]。多因素logistic回歸分析顯示，HCY與術后支架內再狹窄有關，回歸系數(shù)為-0.578，P=0.023(OR0.693，95%CI0.548～0.952)。結論HCY可能是SAP患者發(fā)生支架內再狹窄的原因之一。

穩(wěn)定型心絞痛；支架內再狹窄；藥物洗脫支架；同型半胱氨酸

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠心病的主要手段，盡管PCI技術及支架工藝日益改進，但支架內再狹窄仍然是PCI術后的常見不良事件[1]。支架內再狹窄的發(fā)生機制目前尚未完全明確，明確其機制可對防治支架內再狹窄的藥物研究提供新的領域。支架內再狹窄是一種復雜的病理生理過程，主要涉及內膜增生、局部炎性細胞浸潤及血管平滑肌細胞增生，抗細胞增殖和抗炎藥物洗脫支架的臨床應用，能有效減少支架內再狹窄的發(fā)生[2]。研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平升高與動脈粥樣硬化組織病理學改變相關，如促進血管內膜增厚、彈性纖維破壞、平滑肌細胞增生、血小板聚集及富含血小板血栓性閉塞等[3-4]。但是，臨床上關于HCY是否參與支架內再狹窄的發(fā)生尚存在爭議。本研究旨在探討HCY對穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者支架置入后發(fā)生支架內再狹窄的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象

納入2013年4月至2014年3月在武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內科住院的SAP患者168例，其中男119例，女49例，平均年齡(62.86±8.76)歲，經擇期冠狀動脈造影證實3支主要冠狀動脈(前降支、回旋支、右冠狀動脈)中至少有1支血管影像學上狹窄≥70%，并成功行PCI。成功PCI標準為冠狀動脈靶部位的管腔明顯擴大，殘余狹窄<30%，同時達到心肌梗死溶栓試驗血流分級(TIMI)Ⅲ級。納入標準：(1)患者肝腎功能正常；(2)均為單支病變，并且僅置入1枚支架。排除標準：(1)血液病、甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、感染、腫瘤等患者；(2)涉及到分叉病變需置入雙支架的患者；(3)冠狀動脈嚴重鈣化病變；(4)未能按要求一年后來院復查冠狀動脈造影；(5)術后一直未服用任何降低HCY的相關藥物。根據(jù)術后12～18個月冠狀動脈造影結果分為再狹窄組(支架內狹窄≥50%，72例)及對照組(支架內狹窄<50%，96例)。

1.2方法

所有患者在PCI術后12～18個月行冠狀動脈造影前抽血，由本院檢驗中心測定HCY水平及血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等。采用Seldinger法穿刺橈動脈，以Judkins方法行冠狀動脈造影，對存在影像學判定狹窄≥70%的血管行PCI治療。用計算機輔助的定量分析法(quantitative coronary analysis，QCA)評價支架置入前、置入后即刻和12～18個月后造影結果的最小管腔直徑(minimum lumen diameter，MLD)、狹窄程度和病變長度，并推算出晚期管腔丟失(late loss=支架置入后即刻的MLD-隨訪時的MLD)、即刻獲得的管腔直徑(acute gain=支架置入后即刻的MLD-支架置入前的MLD)，凈獲得的管腔直徑(net gain=支架置入前的MLD-隨訪時的MLD的絕對值)，管腔丟失指數(shù)(loss index=晚期管腔丟失/即刻獲得的管腔直徑)。在PCI術后12～18個月行冠狀動脈造影檢查進行隨訪。根據(jù)《經皮冠狀動脈介入治療指南(2009)》[5]將病變類型分為低危、中危和高危病變。

1.3統(tǒng)計學分析

2　結果

2.1兩組患者的一般資料和術后用藥情況比較

兩組患者的年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、體質量指數(shù)(BMI)以及術后用藥情況[包括血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)、他汀類藥物和β阻滯藥]等分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)。

表1　兩組患者的一般資料和術后用藥情況比較

注：BMI，體質量指數(shù)；ACEI，血管緊張素轉化酶抑制藥；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥；再狹窄組，支架內狹窄≥50%;對照組，支架內狹窄<50%

2.2兩組患者的HCY、血脂、血糖水平比較

兩組患者的心率、血壓、血脂和血糖等各項指標分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。對照組HCY水平顯著低于再狹窄組[(11.68±3.54)μmol/L比(18.54±4.39)μmol/L，P=0.012，表2]。

表2　兩組患者HCY、心率、血壓、血脂及血糖水平比較

注：HCY，同型半胱氨酸；TC，總膽固醇；TG，三酰甘油；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；1 mmHg=0.133 kPa；再狹窄組，支架內狹窄≥50%;對照組，支架內狹窄<50%

2.3兩組患者的靶血管相關特征比較

兩組患者的病變部位、病變類型、病變長度、支架尺寸、釋放壓力及置入支架類型等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表3)。

表3　兩組患者的靶血管相關特征比較

注：1 atm=101.325 kPa；再狹窄組，支架內狹窄≥50%;對照組，支架內狹窄<50%

2.4兩組患者PCI前后QCA指標比較

兩組患者術前及術后即刻的MLD、狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。術后12～18個月對照組的MLD顯著大于再狹窄組[(2.23±0.73)mm比(0.79±0.47)mm，P=0.015]，狹窄程度顯著低于再狹窄組[(33.24±12.52)%比(84.23±13.26)%，P=0.000]。對照組的晚期管腔丟失顯著小于再狹窄組[(0.36±0.21)mm比(1.82±0.68)mm，P=0.000,表4]。

表4　兩組患者PCI前后QCA指標比較

注：PCI，經皮冠狀動脈介入治療；QCA，計算機輔助的定量分析法；MLD，最小管腔直徑；再狹窄組，支架內狹窄≥50%;對照組，支架內狹窄<50%

2.5多因素logistic回歸分析

將有無再狹窄作為因變量，以HCY水平、性別、年齡、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖為自變量做多元logistic回歸分析，結果顯示，HCY與術后支架內再狹窄有關，回歸系數(shù)為-0.578，P=0.023(OR0.693，95%CI0.548～0.952)。

3　討論

支架內再狹窄是PCI術后的主要不良事件，仍需不斷努力攻克此難題。多種因素影響支架內再狹窄，如冠狀動脈病變部位、病變長度、管腔大小、支架類型及是否合并糖尿病等。支架內再狹窄發(fā)生的機制目前尚未完全明確，可能機制包括支架置入局部的冠狀動脈血管內膜過度增生以及血管壁的重構，從支架置入的即刻開始，由于球囊和支架機械性擴張，損傷內皮細胞，使其對中膜血管平滑肌細胞的接觸抑制功能喪失，局部有微血栓和炎癥反應，進而在眾多炎性因子和組織因子的作用下發(fā)生血管平滑肌細胞的增生與趨化，細胞基質增多以及血管內皮細胞移行，促進了平滑肌細胞的增殖并向內膜遷移[6]。

HCY水平升高主要與動脈粥樣硬化組織病理學改變相關，如促進血管內膜增厚、彈性纖維破壞、平滑肌細胞增生、血小板聚集及富含血小板血栓性閉塞等[3]。高HCY血癥對于冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、急性心肌梗死、缺血再灌注、高血壓病及心室重構等心血管疾病的發(fā)生及預后有著嚴重不良影響。健康人體內HCY濃度較低，當其高于一定程度時可使氧自由基生成增加，對血管內皮細胞產生損傷，刺激血管平滑肌增殖及纖溶和凝血系統(tǒng)異常，從而導致冠狀動脈粥樣硬化的形成。Poddar等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HCY能夠通過上調單核細胞趨化因子-1及白細胞介素-8的表達及分泌，進而促進白細胞聚集至血管內皮，觸發(fā)炎性反應。眾所周知，炎性反應參與支架內再狹窄發(fā)生。Majors等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HCY能夠促進血管平滑肌細胞增生及血管膠原蛋白產生，并且血管平滑肌細胞增生亦是支架內再狹窄形成原因之一。McCully等[9]研究顯示，HCY能夠破壞血管內皮細胞，促進血小板聚集。但也有部分研究未提示HCY與支架內再狹窄相關[10-13]。國內存在零散研究，但均未能有效揭示HCY與支架內再狹窄的關系。

本研究分析顯示，再狹窄組術后12～18個月HCY水平顯著高于對照組，多因素分析提示HCY與支架內再狹窄有關，血脂和血糖與支架內再狹窄無關，可能與觀察例數(shù)過少及患者觀察時間較短(最短12個月)有關。另外，患者術后降糖和調脂藥物干預亦有可能導致支架內再狹窄的發(fā)生率降低。提示，HCY水平與支架置入術后的支架內再狹窄有關，可能是支架內再狹窄發(fā)生的原因之一。另外，本研究觀察隨訪人群中，支架內再狹窄的發(fā)生率為42.9%，遠遠高于藥物洗脫支架置入后一年再狹窄發(fā)生率。分析其中原因主要考慮：(1)本院同期SAP單支病變置入支架的患者將近800例，1年后回院行冠狀動脈造影的患者不到200例；(2)如患者沒有癥狀基本不會再次行冠狀動脈造影，因此研究結果高估支架內再狹窄發(fā)生率。

綜上所述，HCY是心血管疾病強有力的預測因素，部分作用歸結于HCY可增加炎性反應及促進平滑肌細胞增生。雖然目前研究對于HCY是否參與支架內再狹窄仍存在爭議，但不可否認HCY的血管內皮損傷、誘發(fā)炎性反應及促進平滑肌細胞增殖效應，而后兩者均參與支架內再狹窄的形成過程。本研究在相對大樣本數(shù)據(jù)下發(fā)現(xiàn)HCY與支架內再狹窄存在相關性，對其進一步研究將有可能會為動脈粥樣硬化的防治、降低支架術后再狹窄的發(fā)生率提供一個新的思路。另外，本研究為回顧性研究，嚴格納入單支病變SAP患者，因此研究結果僅為特殊人群，現(xiàn)不可向以外人群推廣，仍需要進一步在臨床實踐中開展隨機對照研究予以證明。

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Association between homocysteine and in-stent restenosis after coronary stenting

CHENHan,WANGJiang-you.

DepartmentofCardiacSurgicalIntensiveCareUnit,WuhanAsiaHeartHospital,Wuhan430022,China

WANGJiang-you,Email：drwangjiangyou@163.com

Objective Mounting interest emerged about hyper homocystinemia as an independent risk factor for atherothrombotic disease, and several experimental studies have shown that it may affect in-stent restenosis. The purpose of the present study was to identify the relationship between the serum homocystine level and in-stent restenosis of patients with stable angina after coronary stenting. Methods The study population comprised 168 stable angina patients who underwent stent implantation with drug-eluting stents，including 96 patients without in-stent restenosis (the control group)and 72 patients with in-stent restenosis(the restenosis group)．The level of serum homocystine was measured using the medical inspection center. Coronary angiography was performed immediately before and after stent implantation and 12-18 months later．Results Baseline characteristics including drug used after PCI were similar between the 2 groups．Serum homocystinelevel in patients of the control group were significantly lower than that in restenosis group [(11.68±3.54)μmol/Lvs. (18.54±4.39)μmol/L，P=0.012].The quantitative coronary angiography (QCA)showed that lesion length was similar between the 2 groups, minimumlumen diameter (MLD) and stenosis rate were also similar before and after stents implantation (allP>0.05). Restenosis rate [(33.24±12.52)%vs. (84.23±13.26)%，P=0.000] and late lumen less [(0.36±0.21)mmvs. (1.82±0.68)mm，P=0.000] were lower in the control group than in the restenosis group. Conclusions Higher serum homocystine level might be associated with in-stent restenosis after coronary stenting.

Stable angina;In-stent restenosis;Drug-eluting stent;Uric acid

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.03.005

430022湖北武漢，武漢亞洲心臟病醫(yī)院心臟外科ICU(陳涵)，心內科(王江友)

王江友，Email：drwangjiangyou@163.com

R541.4

2015-10-13)