李　琳,王曉良,彭　英

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京　100050)

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抗阿爾茨海默病天然產(chǎn)物及其藥理學(xué)研究進(jìn)展

李琳,王曉良,彭英

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京100050)

中國圖書分類號：R-05；R284.1；R745.705

摘要：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，即老年性癡呆，是一種與年齡高度相關(guān)，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前臨床上常用的抗AD藥物有多奈哌齊、加蘭他敏及美金剛等，但其只能夠改善中輕度AD患者的癥狀，并不能預(yù)防、終止和逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程的發(fā)展。因此，尋找有效預(yù)防、改善和治療AD的藥物迫在眉睫。我國運用中藥治療AD的歷史悠久，且中藥資源豐富，因此從天然產(chǎn)物中篩選和開發(fā)療效確切、安全無毒的防治AD的藥物具有得天獨厚的優(yōu)勢。眾多學(xué)者已經(jīng)從中藥及其有效成分著手進(jìn)行了廣泛的研究。該文將對石杉堿甲、銀杏葉提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人參皂苷等天然產(chǎn)物在AD治療中的應(yīng)用及已經(jīng)完成的臨床前研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；天然產(chǎn)物；石杉堿甲；銀杏葉提取物；左旋丁基苯酞；二苯乙烯苷；人參皂苷

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，即老年性癡呆，是一種常見的與年齡高度相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。其臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、記憶力下降、語言和視覺空間技能障礙、行為和人格的改變，最終可能導(dǎo)致死亡[1]。AD的病理學(xué)特征主要包括細(xì)胞外由β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques，SP)、細(xì)胞內(nèi)以過磷酸化的Tau蛋白為核心形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary trangles，NFTs)和神經(jīng)元的丟失[2]。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，Aβ毒性、Tau蛋白異常磷酸化、基因突變、神經(jīng)遞質(zhì)缺失、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、胰島素代謝異常、膽固醇代謝異常、金屬離子與神經(jīng)元凋亡等學(xué)說都參與了AD的發(fā)生[3-4]。近年來，國內(nèi)外對AD的研究發(fā)展很迅速，但是目前仍未有完全有效的藥物可以預(yù)防、治愈AD，臨床上常用的多奈哌齊、加蘭他敏及美金剛能夠改善中、輕度AD患者的癥狀，但是并不能預(yù)防、終止和逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程的發(fā)展。由于中藥在治療AD疾病方面有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，因此近年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者從中藥及其有效成分著手，針對治療AD的天然藥物進(jìn)行廣泛的研究。本文就石杉堿甲、銀杏葉提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人參皂苷等天然產(chǎn)物在AD治療中的應(yīng)用及已經(jīng)完成的臨床前研究進(jìn)行綜述。

1石杉堿甲

石杉堿甲(huperzine A，HupA)是從我國中草藥蛇足石杉(Huperzia，serrata)中提取分離到的一種活性強(qiáng)的倍半萜類生物堿。石杉堿甲是一種高效、特異性強(qiáng)、可逆的膽堿酯酶抑制劑，通過抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholin esterase, AChE)的活性，減少乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)在突觸后膜的分解，使其在突觸后膜堆積，激活其相應(yīng)受體而發(fā)揮作用。石杉堿甲已于1994年獲中國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)在國內(nèi)用于AD臨床治療，商品名哈伯因。各種成年及老年動物的實驗和臨床雙盲試驗的研究證實，HupA具有改善動物學(xué)習(xí)記憶功能障礙和改善AD患者健忘癥狀的作用。

除了抑制AChE的活性外，石杉堿甲還具有多重的神經(jīng)保護(hù)作用。HupA可通過改善能量代謝保護(hù)細(xì)胞免受Aβ25-35的毒性。研究發(fā)現(xiàn)[5]，40 μmol·L-1Aβ25-35導(dǎo)致呼吸鏈?zhǔn)軗p，并降低氧化磷酸化的效率。HupA可通過以下幾個方面減輕Aβ25-35對線粒體的損傷：保護(hù)線粒體膜的完整性；增加細(xì)胞膜電位；增強(qiáng)呼吸鏈復(fù)合物活性，尤其是復(fù)合物Ⅳ；逆轉(zhuǎn)Aβ25-35對糖酵解和三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵酶的影響；增加細(xì)胞腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的水平；增強(qiáng)Na+-K+ATP酶活性；抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的積累。Aβ25-35還可使PC12細(xì)胞脂質(zhì)過氧化增加，并使抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶(glutathion peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性降低，丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量增加，而HupA可逆轉(zhuǎn)GSH-Px和SOD的活性的降低，并抑制MDA的增加[6]。

此外，在多種細(xì)胞模型中，HupA均表現(xiàn)出較好的抗凋亡作用。在Aβ25-35和十字花堿引起的細(xì)胞凋亡模型中，HupA可通過減少ROS的形成及降低caspase-3的活性而減少神經(jīng)元的凋亡[7-8]；在氧糖剝奪(oxygen glucose deprivation，OGD)及過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)模型中也發(fā)現(xiàn)，HupA可通過上調(diào)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)及減少c-jun、促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein，Bax)、p53的上調(diào)而減少細(xì)胞的凋亡[9-10]。

石杉堿甲可調(diào)節(jié)APP的加工過程。研究表明，HupA 很有可能通過激活M1毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(M1-muscarinic acetylcholine receptor，M1-mAChR) /蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)級聯(lián)通路及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase ，MAPK)信號通路，促進(jìn)淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein ，APP)的加工向非淀粉樣途徑進(jìn)行，從而使可溶性淀粉樣前體蛋白(secretory amyloid precursor protein- α，sAPPα)的生成增加，而具有毒性的Aβ生成減少，繼而使后續(xù)的凋亡、氧化應(yīng)激等減少，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

鐵離子可催化自由基生成和促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，在氧化應(yīng)激損傷中起重要作用。研究已證實老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等處都有鐵結(jié)合點，去鐵敏劑螯合鐵離子后可以緩解AD損傷表現(xiàn)。石杉堿甲可降低APPswe/PS1de9雙轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的鐵含量。Huang等[12]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，APPswe/PS1de9雙轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)鐵含量明顯增高，口服給予6個月的HupA，轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)鐵含量明顯降低，且皮層攝鐵蛋白1的表達(dá)也下降。另外，HupA明顯減少轉(zhuǎn)基因小鼠皮層和海馬的Aβ沉積和高度磷酸化的Tau蛋白水平。減少腦內(nèi)鐵離子水平是HupA抗AD治療的一個新作用機(jī)制，已上市的其他治療AD的藥物，如多奈哌齊和加蘭他敏無此方面的作用。

臨床研究表明[13]，對于老年人輕度認(rèn)知功能障礙的治療中，多奈哌齊和石杉堿甲均安全有效，但是多奈哌齊起效更快，作用也更明顯，而石杉堿甲有明顯的價格優(yōu)勢，在臨床也有很好的應(yīng)用前景。

2銀杏葉提取物

銀杏是一種具有多種藥理作用的中藥，從銀杏葉中提取的主要藥用成分為總黃酮類及銀杏內(nèi)酯等，簡稱為銀杏葉提取物(extracts of ginkgobilobaleaves，EGb)。目前，臨床前和臨床研究均表明，EGb有較好的抗AD作用，且耐受性良好。

EGb具有增加腦血流、清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用。EGb可明顯改善癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能，增加大鼠腦組織中SOD、GSH-Px的活力，降低MDA含量，減輕海馬CAl區(qū)病理組織學(xué)改變，提示銀杏葉提取物有較強(qiáng)抗自由基作用，有一定的腦保護(hù)作用[14]。另有研究表明[15]，EGb的抗氧化作用有可能(或者部分)是通過促進(jìn)谷氨酸半胱氨酸合成酶催化亞單位(glutamate cysteine ligase catalytic subunit，GCLC) 的生成實現(xiàn)的。

銀杏葉提取物對一氧化氮(nitric oxide, NO)和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)的表達(dá)也有一定的影響。nNOS神經(jīng)元數(shù)目的減少伴有學(xué)習(xí)記憶能力的下降，提示一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的這種變化參與了衰老導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力的減退。研究發(fā)現(xiàn)[16]，在大鼠癡呆模型中，大鼠海馬nNOS活性降低，導(dǎo)致NO水平下降，應(yīng)用EGb治療后， nNOS表達(dá)明顯升高，提示EGb對大鼠學(xué)習(xí)記憶的改善作用可能與增強(qiáng)海馬內(nèi)nNOS和NO的表達(dá)有關(guān)。

EGb可改善海馬細(xì)胞的神經(jīng)可塑性。首先，EGb可改善老年鼠的長時程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)的減少；其次，提前給予EGb可改善Aβ導(dǎo)致的海馬樹突密度的標(biāo)記物腦發(fā)育調(diào)節(jié)蛋白(drebrin)的減少；再次，連續(xù)給予40和100 mg·kg-1的EGb成年小鼠和大鼠(非老年鼠)的神經(jīng)增殖和分化明顯增加[17]；此外，EGb可改善線粒體功能紊亂導(dǎo)致的突觸丟失和損傷，增強(qiáng)突觸發(fā)生，同時促進(jìn)海馬神經(jīng)元細(xì)胞增殖環(huán)磷腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白質(zhì)(cAMP-responsive element binding protein，CREB)的磷酸化，且增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)。

EGb可減少Aβ的產(chǎn)生。研究表明[18]，游離膽固醇可能參與了APP和Aβ的生成。在老年大鼠模型中，EGb減慢腦內(nèi)游離膽固醇的循環(huán)，減少APP和Aβ的生成；在PC12細(xì)胞中，EGb可減少APP的生成，并抑制膽固醇誘導(dǎo)的APP產(chǎn)生過量；在人類的NT2細(xì)胞中，EGb可減少游離膽固醇的聚集并增加其外流。由此不難看出，EGb可通過改善游離膽固醇的循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的水平，減少Aβ的生成。

此外，長期給予EGb可抑制Aβ導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)，并抑制凋亡因子caspase-3的激活。

3左旋丁基苯酞

左旋丁基苯酞(L-3-n-butylphathlide, L-NBP)是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所從芹菜籽中提取得到的單體化合物，后合成消旋丁基苯酞(DL-NBP)，DL-NBP(恩必普)現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于臨床腦卒中的治療。我們前期研究發(fā)現(xiàn)L-NBP比DL-NBP有更好的神經(jīng)保護(hù)作用。除了抗腦缺血作用外，在多種動物模型上L-NBP顯示了認(rèn)知改善作用。

在慢性腦低灌注所致血管性癡呆大鼠和老年鼠模型上，L-NBP可明顯改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶缺失，提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)活性，劑量依賴性地降低AChE的活性，抑制自由基的產(chǎn)生和膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并對白質(zhì)稀疏有一定改善作用[19-20]。L-NBP通過抑制Tau蛋白的磷酸化和糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)的beta亞型 (GSK-3β)的活化，減少氧化損傷和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善Aβ1-40持續(xù)側(cè)腦室灌流所致的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶和工作記憶損傷[21]。

AD轉(zhuǎn)基因小鼠是目前使用最為廣泛的評價抗AD藥物的動物模型。在APP/PS1和APP/PS1/Tau-AD轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型上，L-NBP明顯改善轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶缺失，減少Aβ的生成和淀粉樣斑塊在腦內(nèi)的沉積，降低Tau蛋白磷酸化，抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化[22]。

L-NBP可使APP的加工向非淀粉樣途徑發(fā)展，減少Aβ的生成，增加sAPPα的生成，從而減少Aβ的沉積，進(jìn)而減輕Aβ引起的毒性[22]。

在SH-SY5Y細(xì)胞模型中，L-NBP可減少Aβ25-25引起的神經(jīng)元凋亡和Tau蛋白異常磷酸化，并通過下調(diào)磷酸化的p38(phosphorylated-p38，p-p38)與磷酸化的c-jun N-末端激酶(phosphorylated c-jun N-terminal kinase, p-JNK)的表達(dá),改善線粒體膜電位降低、超氧化物增加等線粒體功能障礙[23]。此外，L-NBP還可明顯保護(hù)H2O2引起的細(xì)胞凋亡。以上結(jié)果提示L-NBP可能通過多靶點發(fā)揮抗AD的作用。

4二苯乙烯苷

二苯乙烯苷(2，3，5，4-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，簡稱TSG)是何首烏(PolygonummultiflorumThunb)的主要水溶性成分，生品何首烏中TSG含量為2.666%，被認(rèn)為是何首烏的主要有效成分。多種動物模型均表明，TSG可以提高模型動物的學(xué)習(xí)記憶能力。目前，二苯乙烯苷(泰思膠囊)已進(jìn)入治療AD的二期臨床試驗階段。

TSG可明顯提高慢性腦缺血大鼠海馬蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)和微管相關(guān)蛋白2(microtubule-associated protein 2, MAP-2)的水平，使磷酸化的Tau蛋白去磷酸化，減少磷酸化的Tau蛋白，減少NFTs的形成[24]。

TSG能夠抑制模型動物海馬早老素-1(presenilin，PS-1)的表達(dá)，降低腦內(nèi)APP和Aβ的生成；抑制Aβ對海馬神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，保護(hù)海馬神經(jīng)元的完整性，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生[25-26]。

TSG提高皮層海馬ChAT活性，同時降低AChE活性，有效促進(jìn)ACh的合成并減少其分解；上調(diào)海馬組織N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asperate，NMDA)受體(NMDA receptor，NMDAR)的2B亞單位(NMDAR2B，NR2B)、磷酸化的CREB(phosphorylated-CREB，p-CREB)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)及神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(neurotrophins-3，NT-3)的表達(dá)，增加海馬區(qū)突觸素的表達(dá)，改善海馬神經(jīng)元突觸超微結(jié)構(gòu)，增加突觸的數(shù)量，增強(qiáng)鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinase Ⅱ，CaMKⅡ)磷酸化活性，提高突觸的可塑性[27]。

同時，TSG還能夠減輕大腦脂質(zhì)過氧化水平，減輕Aβ誘導(dǎo)的自由基級聯(lián)反應(yīng)對神經(jīng)元的損傷；降低皮層內(nèi)炎癥因子的水平；調(diào)節(jié)APP轉(zhuǎn)基因鼠不同時期皮層和海馬細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase， ERK)的磷酸化至正常水平，維持正常的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

5人參皂苷

人參皂苷(ginsenosides)是人參(ginseng)的生物活性成分之一。目前已發(fā)現(xiàn)多種人參皂苷，其中Rg1和Rb1是最具代表性的，且近期研究證明，在多種動物模型中，人參皂苷活性成分Rg1和Rb1可防止記憶缺失，改善認(rèn)知功能障礙。

經(jīng)過西華門，向東北的方向騎上一小會，宴姝便到了實習(xí)的地點——位于武英殿旁的故宮展覽部。7月中旬，故宮博物院與北京畫院聯(lián)合開展的“清平福來——齊白石藝術(shù)特展”已進(jìn)入尾聲，她現(xiàn)在的工作便是協(xié)助老師完成清單上文物的清點交付工作。雖然沒有機(jī)會親手接觸到這些珍貴文物，但對于一名畫廊與博物館學(xué)專業(yè)的大學(xué)生來說，在踏入故宮博物院的那一刻，宴姝便離自己的夢想，又近了一點點。

人參皂苷可降低Tau蛋白磷酸化。在5周齡Wistar大鼠腦片實驗中，Rg1不僅降低Tau蛋白磷酸化，減少神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，而且增加NMDA受體的1型亞單位(NMDAR1，NR1)和NR2B的表達(dá)，增強(qiáng)大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[28]。Rb1則可降低Aβ1-42導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和Tau蛋白的高度磷酸化，增加CREB的磷酸化，同時通過激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase ，PI3K)增加Akt 的磷酸化，并降低GSK3β的活性[29]。

人參皂苷減少Aβ的形成。在SAMP8小鼠模型上[30]，人參皂苷可明顯減少小鼠腦內(nèi)Aβ的含量，并明顯增加海馬可塑性相關(guān)蛋白，如磷酸化的NR1(phosphorylated-NR1，p-NR1)、磷酸化的CaMKⅡ(phosphorylated - CaMKⅡ，p-CaMKⅡ)、p-CREB和BDNF等的含量。在PC12細(xì)胞模型中[31]，Rg1不僅降低β分泌酶活性，減少Aβ的生成，還可以降低Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，減少NO的生成，抑制ROS的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加，并降低caspase-3的活性。

人參皂苷可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Li等[32]采用Aβ處理的THP-1單核細(xì)胞的上清液孵育SK-N-SH神經(jīng)細(xì)胞中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)釋放明顯增高，提示神經(jīng)細(xì)胞有明顯損傷，而給予Rg1，LDH從神經(jīng)細(xì)胞釋放明顯降低。此外Rg1可逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的THP-1單核細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子IL-1β、白介素8(interleukin 8，IL-8)及TNF-α增加等，進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)元。人參皂苷Rb1也有類似作用。環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)和轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)在炎癥反應(yīng)中起著重要的調(diào)控作用。 Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)給予4周10 mg·kg-1的Rb1不僅明顯改善Aβ1-42腦室注射大鼠的學(xué)習(xí)記憶的缺失， 而且下調(diào)COX-2和NF-κB等的表達(dá)。

此外，Rg1還可改善Aβ介導(dǎo)的線粒體功能紊亂，使線粒體膜電位升高，ATP水平升高，細(xì)胞色素C氧化酶活性升高，且細(xì)胞色素C釋放減少；下調(diào)NF-κB通路和Akt、ERK激活，減少H2O2引起的細(xì)胞損傷；減輕Aβ1-42海馬注射大鼠海馬組織病理學(xué)異常，增加過氧化物增殖體激活受體γ和胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)的表達(dá)。Rb1則可改善氯化鋁誘導(dǎo)的ICR小鼠學(xué)習(xí)記憶缺失，同時降低Tau蛋白及GSK3的磷酸化水平，并升高PP2A的水平。由此可以看出，人參皂苷可通過多方面發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，為其進(jìn)一步進(jìn)入臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

6姜黃素及其衍生物

姜黃素(curcumin)為姜黃的活性成分，可用作一種叫咖喱的香料，還可作為治療炎癥反應(yīng)、癌癥、艾滋病和其他疾病的中藥。印度流行病學(xué)研究表明，作為姜黃素的發(fā)源地，印度70~79歲的人AD的發(fā)病率比美國低4.4倍，因此對姜黃素的神經(jīng)保護(hù)作用研究越來越多。

多項研究表明，姜黃素可改善模型動物的認(rèn)知功能障礙。且有研究表明[34]，BDNF-ERK信號通路的上調(diào)可能與姜黃素改善學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)。

姜黃素具有明顯的抗炎作用。姜黃素可劑量依賴性地抑制Aβ導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α、白介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β和CD68的升高，其可能的機(jī)制是抑制ERK和p38[35]；另有Deng等[36]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過Neprilysin (NEP)基因的CpG去甲基化而抑制N2a/ APPswe細(xì)胞中Akt、NF-κB、COX-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達(dá)。

姜黃素可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。研究表明[40]，姜黃素納米粒可通過激活Wnt/β-catenin通路,上調(diào)細(xì)胞增殖和分化相關(guān)的蛋白，如reelin、巢蛋白(nestin)、軸突蛋白(neuronin)和stat3等，從而促進(jìn)成年大鼠的神經(jīng)發(fā)生，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。

此外，姜黃素通過多種途徑減少細(xì)胞凋亡，如抑制NMDA受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高、減少ROS的產(chǎn)生、提高細(xì)胞膜電位及增加人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表達(dá)等。

7山茱萸

山茱萸(Cornusofficinalis)為山茱萸科梓木屬植物山茱萸的干燥成熟果肉，味酸、澀，入肝、腎經(jīng)，是中醫(yī)常用的名貴藥材之一。近年來，多項研究表明山茱萸及其有效部位山茱萸環(huán)烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside，CIG)及山茱萸多糖等具有較好的抗AD作用。

CIG是通過高速逆流層析技術(shù)經(jīng)大量藥效學(xué)導(dǎo)向的植化分離后，從山茱萸中提取的主要有效部位。研究發(fā)現(xiàn)，CIG能夠降低Tau蛋白在多個位點的過度磷酸化修飾，從而保護(hù)微管結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)完整。其作用可能是通過降低PP2A的非甲基化，提高PP2A活性使Tau蛋白去磷酸化[41]。山茱萸水提液也有微管保護(hù)作用，其可改善疊氮鈉誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞骨架系統(tǒng)損傷，明顯改善神經(jīng)細(xì)胞的微管結(jié)構(gòu)，增加微管相關(guān)蛋白的表達(dá)[42]。

D-半乳糖與Aβ注射聯(lián)合應(yīng)用大鼠模型中，山茱萸多糖和山茱萸水煎劑均可改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶的缺失，降低Tau磷酸化水平，提高c-fos的表達(dá)，降低AChE活性和PS1的表達(dá)，且其作用與多奈哌齊相當(dāng)[43]。且有研究表明，山茱萸多糖可能通過抑制AD大鼠腦內(nèi)GSK-3β活性表達(dá)，并增加磷酸化GSK-3β的含量，而減輕Tau蛋白磷酸化程度[44]。

山茱萸納米制劑則可提高SOD活性、上調(diào)BDNF/酪氨酸激酶B(tyrosine kinases B，TrkB)/ERK的表達(dá)水平，提高突觸素(synaptophysin，SYP)的表達(dá)，且納米制劑的效果好于水提液組[45]。

此外，山茱萸還可通過其他多個方面發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：抑制H2O2誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，降低凋亡蛋白p53、Bax和caspase-3的表達(dá)等。

8淫羊藿

淫羊藿(EpimediumbrevicornumMaxim)為小檗科植物，是我國傳統(tǒng)補(bǔ)益類中藥, 其化學(xué)成分主要為黃酮類化合物、多糖、 木脂素等。其中以黃酮類化合物淫羊藿苷(icariin，ICA) 含量較多，目前已證明ICA 具有神經(jīng)保護(hù)作用。

淫羊藿苷能夠改善LPS側(cè)腦室注射大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，抑制大鼠海馬TNF-α、IL-6的分泌，并能夠減少GFAP陽性細(xì)胞數(shù)，提示ICA可能通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[46]，淫羊藿總黃酮(EF)也有類似的作用。此外，ICA能夠改善SAMP8小鼠腦線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，增加膜電位，減少ROS的產(chǎn)生。

淫羊藿總黃酮能抑制APP695基因轉(zhuǎn)染的SH-SY5Y細(xì)胞的β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme，BACE 1)的活性，明顯降低Aβ生成和分泌[47]。岡田酸模型中，EF能夠增加大鼠Bcl-2的表達(dá)，降低Bax的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡[48]。

9左旋黃皮酰胺

(-)-3S,4S,5R,6S-黃皮酰胺[(-)-3S,4S,5R,6S-clausenamide，(-)-Clau]是從蕓香科植物黃皮中分離出的具有腦復(fù)康藥效基團(tuán)的化合物，其兩個苯環(huán)周圍均為親脂性基團(tuán)，使左旋黃皮酰胺易通過血腦屏障，在腦內(nèi)有較多的積累，并易穿過細(xì)胞膜發(fā)揮作用。

研究表明，(-)-Clau可降低Aβ對分化的PC12細(xì)胞的神經(jīng)毒性，增加PC12細(xì)胞的存活率，逆轉(zhuǎn)Ca2+超載、減少ROS的生成，增強(qiáng)細(xì)胞膜電位，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的平衡，降低p38的磷酸化，同時降低p53和caspase-3的表達(dá)[49]。

張靜等[50]研究發(fā)現(xiàn)，(-)-Clau對Aβ25-35側(cè)腦室注射大鼠皮層和海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用，(-)-Clau可提高Aβ25-35側(cè)腦室注射大鼠海馬細(xì)胞蛋白合成能力，并可維持Aβ25-35側(cè)腦室注射大鼠皮層神經(jīng)元胞核和胞膜的完整性。在岡田酸(okadaic acid，OA)誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞模型中，(-)-Clau可抑制OA誘發(fā)的細(xì)胞毒性，維持琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)的活力及減少LDH的釋放，這表明(-)-Clau可保持線粒體的活性，維持細(xì)胞膜的完整性。此外，電生理實驗證明(-)-Clau可誘導(dǎo)LTP的生成，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的形成。因此，(-)-Clau非常有潛力成為治療AD的多靶點藥物。

除上述外，還有一系列天然產(chǎn)物用于AD治療的研究，如手掌參、葛根、北五味子粗多糖、綠茶多酚、丹酚酸、蓯蓉總苷及川芎嗪等，均可改善癡呆模型動物的學(xué)習(xí)記憶功能，機(jī)制也多樣化，如抗脂質(zhì)氧化及清除自由基、抑制Aβ形成并降低其毒性等。

近年來，研究者從多方面開展中藥治療AD的研究，并逐漸深入，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病的病理認(rèn)識為基礎(chǔ)，結(jié)合實驗室的檢測手段，采用多種分析方法，從分子生物學(xué)水平上探討中藥治療AD的多途徑作用機(jī)制，使得對中藥療效的評價日趨客觀化。我國中藥資源豐富，從天然產(chǎn)物中篩選和開發(fā)療效確切、安全無毒的防治AD的單味中藥、中藥有效成分及復(fù)方制劑等具有獨特優(yōu)勢。目前，由于AD的發(fā)病機(jī)制不明確，這為AD治療藥物的研發(fā)帶來了一定困難，但同時也為中藥在AD中的作用研究帶來了契機(jī)，中藥作用溫和持久且副作用小，且中藥更注重機(jī)體整體的協(xié)調(diào)，也許將給AD的治療開創(chuàng)新的局面。但是，中藥所含的有效成分復(fù)雜，提取分離有效成分及成藥難度大，因此結(jié)合我國資源優(yōu)勢，運用最新研究理論成果、現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，探索科學(xué)的研究方法，發(fā)掘有效的制劑，將為防治AD藥物的開發(fā)開創(chuàng)新的局面。

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Pharmacological research of natural products in the treatment of Alzheimer’s disease

LI Lin, WANG Xiao-liang，PENG Ying

(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Abstract:Alzheimer’s disease (AD), a central nervous system degenerative disease, is characterized by progressive cognitive impairment and memory damage. Although intensive research leads to a better understanding of AD pathology, no new medicines are found to prevent, delay or stop the progression of AD. Three cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine and galantamine) and an N-methyl D-aspartase NMDA receptor antagonist, memantine have been approved in clinic for AD treatment, but these treatments only have modest symptomatic effects for relatively short time periods. Therefore, to find effective medicines to prevent, improve and treat AD is urgent. It is well known, the traditional Chinese medicine resources are abundant in China. Chinese medicines, including the active ingredients and compounds, have been used in dementia treatment for a long history. The review is aimed to summarize the application and related mechanisms of natural products such as huperzine A, ginsenosides, L-3-n-butylphathlide, TSG and so on in AD treatment.

Key words:Alzheimer’s disease; natural products; huperzine A; extracts of ginkgobilobaleaves; L-3-n-butylphathlide; TSG; ginsenosides

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)02-0149-07

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.02.001

作者簡介：李琳(1991- )，女，碩士生，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E-mail: lilin@imm.ac.cn；王曉良(1955- )，男，博士，研究員，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: wangxl@imm.ac.cn；彭英(1970- )，女，博士，研究員，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，通訊作者，Tel：010-63165173,Fax：010-63017757,E-mail:ypeng@imm.ac.cn

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81473200)；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃(No NECT-10-0961)；國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No 2012ZX09301002-004)；新藥作用機(jī)制研究與藥效評價北京市重點實驗室(No BZ0150)

收稿日期：2015-09-22，修回日期：2015-10-19

網(wǎng)絡(luò)出版時間：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160125.1557.002.html網(wǎng)絡(luò)出版地址：2016-1-25 15:57

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