陳安　楊振宇　杜錫林　楊濤　譚凱　賀小軍　雷世雄

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科,陜西 西安 710038)

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經(jīng)肝動脈栓塞化療聯(lián)合門靜脈化療對預(yù)防肝細胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的研究*

陳安楊振宇杜錫林楊濤譚凱賀小軍雷世雄

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科,陜西 西安 710038)

【摘要】目的觀察經(jīng)肝動脈栓塞化療(TACE)聯(lián)合門靜脈化療(PVC)預(yù)防肝細胞癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。方法 回顧性分析2009年6月～2013年7月期間60例肝細胞癌(HCC)首次行根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)再次實施相應(yīng)治療的患者資料。根據(jù)術(shù)后治療情況分為兩組進行對比分析。聯(lián)合門靜脈化療組22例(A組)，為手術(shù)切除后輔以PVC+TACE治療：術(shù)后輔以單純肝動脈化療組38例(B組)。結(jié)果聯(lián)合門靜脈化療組與單純TACE化療組術(shù)后1年、2年復(fù)發(fā)率分別為27.3%與31.6% (P>0.05)和54.5%與73.7% (P<0.05)，兩組1、2、3年生存率分別為77.3%、65.8%與54.5%和34.2%、31.8%與23.7%(P<0.05) ,兩組患者1年復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合化療組2年復(fù)發(fā)率明顯低于單純TACE組(P<0.05)；生存率方面來看，聯(lián)合化療組1、2、3年均比單純TACE組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論肝細胞癌根治性切除術(shù)后輔以經(jīng)肝動脈和門靜脈系統(tǒng)的聯(lián)合化療方案能夠有效降低患者的復(fù)發(fā)率和提高生存率，其療效于術(shù)后1年更為明顯，可作為臨床治療的較好選擇。

【關(guān)鍵詞】肝細胞癌；肝動脈化療栓塞術(shù)；門靜脈化療；預(yù)后

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是臨床上最常見的肝原發(fā)性惡性腫瘤之一，其發(fā)病隱匿，大部分患者確診時已達巴塞羅那(BCLC)中晚期,多伴有微血管或大血管侵犯，中位生存期極低[1-3]。對于肝癌的治療還是強調(diào)以手術(shù)為主的多模式綜合治療為主。Fan.J[4,5]等研究指出，根治性切除術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達60%～90%，嚴重影響了肝細胞癌的總體療效，其中有研究指出[5-6]，血管侵犯是術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的最強影響因素，因此，對于原發(fā)性肝細胞癌根治性切除術(shù)后，尤其對于中晚期伴有血管侵犯的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)成為了改善預(yù)后，延長生存期的關(guān)鍵。對于影像學(xué)提示伴有門靜脈主干或分支癌栓患者，在腫瘤切除術(shù)后，常規(guī)經(jīng)閉鎖臍靜脈行門靜化療泵植入，后期配合規(guī)律肝動脈化療栓塞(TACE)，預(yù)防復(fù)發(fā)。本文回顧性分析我科60例首次行根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)再次實施相應(yīng)治療的患者資料，以期為臨床提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析我科2009年6月～2013年7月期間所有行肝細胞癌根治性切除術(shù)患者，篩選出符合條件且臨床資料完整的中晚期患者60例，男性45(75%)例,女性15(25%)例，年齡26～75歲，平均年齡(52.5±11.6)歲，大部分患者均有不同程度肝硬化，所有入選患者術(shù)后經(jīng)病理證實為肝細胞肝癌，均未口服索拉菲尼治療，且術(shù)后1月常規(guī)行肝動脈DSA，證實實質(zhì)期未發(fā)現(xiàn)明顯瘤染色，靜脈期門靜脈顯影良好，呈向肝血流，見表1。

表160例中晚期肝細胞癌患者一般資料對比[n(×10-2)]

Table 1Generally data of 60 intermediate and advanced patients with HCC

項目A組(n=22)B組(n=38)P年齡(歲)55.40±10.3750.84±12.020.265性別0.125 男性18(81.8)27(71.1) 女性4(18.2)11(28.9)肝硬化0.46 有18(81.8)29(76.3) 無4(18.2)9(23.7)AFP(ng/ml) <2011(50)14(36.8)0.208 20～4005(22.7)8(21.1)0.002 >4006(27.3)16(42.1)0.003HBs-Ag(+)19(86.4)33(86.8)0.909病毒載量(E+05)9.83±26.5011.83±33.960.67肝功能分級0.9 A19(86.4)33(86.8) B3(13.6)5(13.2)ECOG評分0.327 020(90.9)32(84.2) 12(9.1)6(15.8)組織學(xué)分級0.184 Ⅰ～Ⅱ16(72.7)15(39.5) Ⅲ～Ⅳ6(27.3)13(34.2)手術(shù)時間(min)203.14±35.5175.66±24.470.013出血量(ml)847.27±346.72682.24±445.780.167

1.2方法根據(jù)肝細胞癌根治性切除術(shù)中是否放置門靜脈化療泵將患者分為A組和B組。根據(jù)資料回顧，術(shù)中放置門靜脈化療泵組(A組)共22(36.7%)例，未放置門靜脈化療泵組(B組)38(63.3%)例。所有患者術(shù)后4～6周均入院行肝動脈DSA，對于造影實質(zhì)期顯示明顯或可疑瘤染色患者，一般多考慮手術(shù)切緣不夠，或者有部分子病灶未予術(shù)中切除，均不納入本研究。排除術(shù)后30天內(nèi)因各種原因死亡患者。

1.2.1術(shù)中門靜脈化療泵植入法[7,8]常規(guī)消毒、鋪單完成后，取右側(cè)肋緣下1cm斜形切口，逐層入腹，分離至肝圓韌帶處，離斷肝圓韌帶，遠端封閉結(jié)扎，近端細線活結(jié)標識。當位于右半肝腫瘤切除完成后，于肝圓韌帶的近段尋找閉鎖臍靜脈。膽道探子逐一順閉鎖臍靜脈腔道向肝內(nèi)探進，穿透至門靜脈矢狀部有明顯突破感，退膽道探子可見有血液流出，表明穿刺成功，確認無誤后，將化療泵導(dǎo)管(靜脈型埋人式化療泵，B.Braun Medical 法國) 順已通的臍靜脈選擇性置入門靜脈左支主干，導(dǎo)管尖端位置可根據(jù)術(shù)中B超、放射造影等定位(一般長度為15cm左右)。若腫瘤病灶位于左半肝，則根治性切除術(shù)完成后，選擇腸系膜上靜脈屬支(一般選擇胃網(wǎng)膜右靜脈或結(jié)腸中靜脈)插管至門靜脈主干。亦可經(jīng)肝斷面門靜脈分支斷端插管至門靜脈主干。對于合并有門靜脈主干或分支癌栓者，夾閉癌栓遠端門靜脈，行門靜脈切開取栓術(shù)，術(shù)畢植入導(dǎo)絲，縫合固定。植入完成后稀釋肝素鈉溶液沖洗泵導(dǎo)管，確定導(dǎo)絲暢通無彎曲，泵體(輸液壺)埋置于切口旁皮下深筋膜內(nèi)。

1.2.2肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合門靜脈化療(PVC)[8]患者根治性切除術(shù)后4～6周入院復(fù)查，行肝動脈DSA+TACE+PVC，一般采用三聯(lián)局部化療方案，常用氟尿嘧啶500～1000mg/m2，鹽酸吡柔比星25～40mg/m2，奧沙利鉑10～30mg/m2,根據(jù)DSA顯示結(jié)果，先將RH導(dǎo)管(泰爾茂)置于肝總動脈，緩慢依次注入稀釋后的鹽酸托烷司瓊5mg,以及上述化療藥物總量的2/3,再根據(jù)病灶情況，將RH導(dǎo)管依次放置于病灶所在的超選肝動脈，注入吡柔比星與超液態(tài)碘油混合后的栓塞劑，行相應(yīng)的栓塞術(shù)。部分病例化療藥物的選擇根據(jù)腫瘤基因靶點檢查結(jié)果而定，TACE選擇根據(jù)復(fù)查影像學(xué)結(jié)果及患者全身一般情況而定。門靜脈化療(PVC)[7]:化療藥物總量的1/3用于PVC。首先沖泵：根治性切除術(shù)后半月，用5～20ml稀釋的肝素鈉注射液(1.25萬U稀釋于100ml生理鹽水) 穿刺皮下泵體后沖管一次,1次/半月，防血栓等的形成堵塞泵管?；?先用5～20m1稀釋肝素鈉注射液確定導(dǎo)管通暢后，依次推入硫酸慶大霉素注射液(8萬單位)，2%鹽酸利多卡因注射液0.1g，鹽酸地塞米松注射液磷酸鈉5mg。各自化療藥總量的1/3稀釋于20ml鹽水中，分別推注，不同化療藥物之間，推注稀釋肝素鈉注射液5ml。術(shù)后前6個月，門靜脈化療1次/月，以后1次/2月，逐漸過渡到1次/3月。遠期可根據(jù)復(fù)查結(jié)果，適當調(diào)節(jié)化療間隔時間。

1.2.3隨訪所有患者均門診或者住院定期隨訪，依從性較好，隨訪資料收集完整，術(shù)后第1月住院隨訪，此后連續(xù)門診隨訪半年，每次超聲、CT等影像學(xué)以及AFP、肝功、病毒載量等生化檢查，具體隨訪結(jié)果根據(jù)影像學(xué)判定。結(jié)合影像學(xué)證據(jù)，對于伴有AFP升高(>20μg/L)的可疑結(jié)節(jié)患者，判定為是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。對于病灶位置較好、結(jié)節(jié)較局限者，行微波固化術(shù)治療。對于特殊部位結(jié)節(jié)，可腹腔鏡輔助下進行微波消融或者再次行外科手術(shù)處理[9]，若隨訪半年后病情穩(wěn)定者，改為2～3月復(fù)查。

2結(jié)果

聯(lián)合門靜脈化療(A組)與單純TACE化療(B組)術(shù)后1年、2年復(fù)發(fā)率分別為27.3%vs31.6% (P>0.05),54.5%vs73.7% (P<0.05)，兩組1、2、3年生存率分別為77.3%vs65.8%,54.5%vs34.2,31.8%vs23.7%(P<0.05) ,兩組患者1年復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合化療組2年復(fù)發(fā)率明顯低于單純TACE化療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，生存率方面來看，聯(lián)合化療組1、2、3年均比單純TACE組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。兩組患者一般資料比較，20400L兩組因素p值均小于0.05，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明術(shù)前AFP值可能與患者總體預(yù)后有關(guān)。另外，A組患者平均手術(shù)時間為(203.14±35.5)min，B組患者(175.66±24.47)min (P=0.013<0.05) ,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明門靜脈化療泵植入組平均手術(shù)耗時較長。但在出血量方面兩組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

表2兩組患者復(fù)發(fā)率及生存率比較[n(×10-2)]

Table 2Comparison of recurrence rates and survival rates between two groups

分組n復(fù)發(fā)率1年2年生存率1年2年3年A組226(27.3)12(54.5)17(77.3)12(54.5)7(31.8)B組3812(31.6)28(73.7)25(65.8)13(34.2)9(23.7)

3討論

隨著影像學(xué)技術(shù)的進步、醫(yī)療器械的不斷完善，以及肝癌多學(xué)科診療(multidisciplinary team,MDT)的日漸成熟，很多肝癌患者均能夠得到妥善和規(guī)范的手術(shù)治療。然而，根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率成為影響肝癌患者遠期療效的重要原因。目前多認為，肝癌復(fù)發(fā)最常見的途徑是經(jīng)門靜脈的肝內(nèi)擴散，因此，選擇術(shù)后定期經(jīng)門靜脈灌注化療，能夠最大限度抑制存在于門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的微小癌栓或者癌細胞，尤其對于伴有門脈血管侵犯的患者。肝癌具有肝動脈和門靜脈的雙重血供，其中95%來自于肝動脈系統(tǒng)。研究顯示，隨著肝內(nèi)病灶良惡性成分的變化，供血比例也發(fā)生相應(yīng)的變化[10]。分化好時腫瘤接受肝動脈、門靜脈或雙重供血，分化降低則以肝動脈供血為主，門靜脈主要在肝癌周邊部位參與血供[11]。在肝癌切除術(shù)后，腫瘤的復(fù)發(fā)或殘留癌細胞的生長，門靜脈系統(tǒng)提供很大部分血氧供應(yīng)。單純TACE不能夠完全阻斷癌灶的周邊血流，而聯(lián)合門靜脈灌注化療不但可以使癌灶達到完全缺血壞死，而且還可直接消滅門靜脈內(nèi)的癌栓以及切緣周邊微小轉(zhuǎn)移灶[12]，有助于遏制癌細胞在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

本研究表明，肝癌切除術(shù)后輔助肝動脈化療栓塞聯(lián)合門靜脈的雙化療的1、2年復(fù)發(fā)率，在百分比上均明顯低與單純肝動脈栓塞化療組，雖然其在1年復(fù)發(fā)率上的差異未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)，但聯(lián)合組2年復(fù)發(fā)率及其1、2、3生存率均比單純TACE組有顯著變化，兩組之間均有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。這也說明，肝癌切除術(shù)后經(jīng)肝動脈和門靜脈系統(tǒng)的雙化療輔助方案的總體療效于術(shù)后1年才有明顯提高。本研究聯(lián)合門靜脈化療泵組20例患者均未出現(xiàn)化療泵相關(guān)不良反應(yīng)。

我國學(xué)者Chen[13]等研究表明，伴有門靜脈主干或I級以下分支癌栓的肝細胞癌患者，根治性切除術(shù)后1、2、3、5年的總生存率可達58.7%、39.9%、22.7%和18.1%。單一的手術(shù)對于提高肝癌患者術(shù)后總的生存率有限，本研究重點從根治性切除術(shù)后定期行雙化療輔助方案對腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進行觀察，其復(fù)發(fā)率、生存率均有顯著改善。TACE聯(lián)合PVC的雙化療方案較單純TACE在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的療效更佳。再者，合理運用門靜脈化療泵，定期用稀釋肝素鈉溶液(詳見方法部分)對門靜化療泵進行沖洗，一方面能夠防止化療泵管道內(nèi)血栓形成，阻塞管腔，另外，可有效預(yù)防癌細胞在大血管內(nèi)壁上面定值[14]，降低門靜脈癌栓形成的風險，有效維持門靜脈壓力。然而，雙化療方案的反復(fù)灌注化療，化療藥物劑量之大，以及大多患者伴有較重肝硬化，使得肝細胞藥物

毒性反應(yīng)較大，有可能會導(dǎo)致患者肝硬化進程加快，或者臟器功能減退甚至衰竭，尤其對于化療藥物反應(yīng)較重的患者。因此，筆者認為，應(yīng)該密切監(jiān)測雙化療灌注術(shù)之后第1、3、7天患者肝功能變化情況，密切結(jié)合臨床癥狀，靈活實施各種術(shù)后輔助治療手段，力爭找到適合患者的個體化診療方案。

4結(jié)論

經(jīng)肝動脈、門靜脈的聯(lián)合化療方案作為一種中晚期肝細胞癌根治性切除術(shù)后的輔助療法，不僅可以降低復(fù)發(fā)率、提高和鞏固切除術(shù)的療效，而且對于控制切緣斷面及其周圍肝組織復(fù)發(fā)、抑制門靜脈系統(tǒng)的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、改善中晚期患者的總體預(yù)后有著重要意義。本研究提示，手術(shù)是中晚期肝細胞癌患者最佳的治療手段，術(shù)后輔以肝動脈、門靜脈聯(lián)合的雙化療輔助方案能降低腫瘤的復(fù)發(fā)，是一種安全有效且能夠讓患者獲益的治療手段，可在臨床治療中推廣應(yīng)用。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金(81172287)

通訊作者：杜錫林，教授，本刊編委，E-mail：dxlin0705@163.com

【中圖分類號】R 735.7

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.008

(收稿日期：2015-11-24；編輯：陳舟貴)

Curative effect observation of transcatheter arterial chemoembolization combined with portal vein chemotherapy after resection with hepatocellular carcinoma patients

CHEN An,YANG Zhenyu,DU Xilin,et al

(Department of General Surgery,Tangdu Hospital of The Fourth Military Medical University,Xi’an 710038,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy of TACE combined with PVC underwent the patectomy of hepatocellular carcinoma (HCC) patients.MethodsFrom June 2009 to July 2013， The clinical data of 60 patients were retrospectively studied,which were divided into A group (TACE+PVC,22 cases)and B group (TACE,28 cases) according to postoperative adjuvant chemotherapy scheme.All of these patients underwent resection surgery and was confirmed by pathological examination for HCC.ResultsThe 1- and 2-year recurrence rates of A group and B group were 27.3% and 31.6% (P>0.05),54.5% and 73.7% (P<0.05).The 1-,2- and 3-year overall survival rates of A group and B group was 77.3% and 65.8%,54.5% and 34.2,31.8% and 23.7% (P<0.05),respectively.1-year recurrence rate of two groups had no obvious statistical significance.However,2-year recurrence rates and 1-,2-,3-year survival rates between A and B group were significant differences.A group had a lower 2-year recurrence rates and a higher overall survival rates.ConclusionPost-operation TACE+PVC are effective measures for reducing the recurrence rates and increasing survival rates of patients with HCC.Its overall clinical effect is obviously improved in postoperative 1 year.

【Key words】Hepatocellular carcinoma; Transcatheter Arterial Chemoembolization; Portal Vein Chemotherapy