沈裕厚　謝振斌　岳愛民　趙宏峰　魏齊棟　尹宏達(dá)

[摘要]目的回顧性分析微波消融（MWA）聯(lián)合無水酒精注射（PEI）治療與單純微波消融治療原發(fā)性肝癌的近期療效及遠(yuǎn)期生存率。方法選取新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2009年5月～2012年5月進行的108例行微波消融治療肝癌患者的臨床資料。108例中45例行PEI聯(lián)合MWA，63例行單純MWA術(shù)。比較兩組腫瘤完全消融率、復(fù)發(fā)率及術(shù)后1、2、3年生存率等情況。結(jié)果PEI聯(lián)合MWA組腫瘤完全消融率91.1%（41/45），明顯高于單純MWA組的82.5%（52/63），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。PEI聯(lián)合MWA組及單純MWA組術(shù)后3個月、6個月、9個月、1年、2年局部復(fù)發(fā)率分別為23.3%、30.8%、70.2%、85.5%、95.8%及9.8%、18.4%、54.7%、74.1%、80.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。PEI聯(lián)合MWA組及單純MWA組術(shù)后6個月、1年、2年、3年總生存率分別為98.6%、90.5%、79.1%、68.2%及90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論MWA聯(lián)合PEI與單純MWA治療相比，對于腫瘤局部控制可取得更好的療效，顯著提高了腫瘤完全消融率，降低患者局部復(fù)發(fā)率，延長患者生存期，是一種更安全、有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞]肝細(xì)胞癌；微波消融；無水酒精注射；局部復(fù)發(fā)率；總生存率

[中圖分類號]R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2095-0616（2016）05-26-05

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)切除不再是作為肝癌治療唯一手段，20世紀(jì)90年代，以微波消融（microwave ahlation，MWA）、射頻消融（radio frequencyahlation，RFA）和無水酒精注射（percutaneous ethonolinjection，PEI）為代表的局部微創(chuàng)治療技術(shù)迅速興起，影像技術(shù)與微創(chuàng)技術(shù)的結(jié)合，為肝癌治療提供了原位滅活腫瘤的新方法。大量的文獻(xiàn)報道顯示這種微創(chuàng)治療技術(shù)在小肝癌的治療上，其療效與根治性手術(shù)切除相似。特別是對大部分因合并肝硬化、嚴(yán)重的肝功能異常等原因而失去手術(shù)治療機會的原發(fā)性肝癌患者，微創(chuàng)治療提供了一種新的治療途徑。因受腫瘤位置、大小、數(shù)目等的影響，單一的局部微創(chuàng)治療存在消滅病灶不徹底、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等不足，也是影響遠(yuǎn)期療效的最重要因素。本研究回顧性分析新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院肝膽腫瘤外科MWA聯(lián)合PEI及單純MWA治療肝癌患者的臨床資料，旨在探討兩種微創(chuàng)聯(lián)合治療對患者術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)以及生存率的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院肝膽腫瘤外科2009年5月～2012年5月就診的HCC患者中，選取合適患者入組。人選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者都經(jīng)病理證實或符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，甲胎蛋白（AFP）及影像學(xué)檢查確診；（2）年齡<79歲，有乙肝病毒感染史；（3）性別不限；（4）腫瘤直徑≤5cm，腫瘤數(shù)目≤3個；（5）未接受手術(shù)、介入、化療、放療等；（6）由于患者擔(dān)心復(fù)發(fā)或畏懼手術(shù)而拒絕行肝切除術(shù)，不能進行肝移植或有其他肝切除禁忌證而接受微波消融。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能C級；（2）肝內(nèi)病灶廣泛不適宜行微波消融者；（3）全身多發(fā)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)大血管侵犯者；（4）合并門靜脈癌栓；（5）嚴(yán)重的凝血障礙（凝血酶原活性≤40%或血小板≤30×10VL）；（6）肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；（7）失訪者。

符合入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共108例，其中行單純微波消融治療的MWA組63例，男47例、女15例，年齡20～78歲，平均（53.6±5.2）歲；MWA聯(lián)合PEI組根據(jù)年齡、性別、體力狀態(tài)評分、肝功能、腫瘤大小和數(shù)目等因素與MWA組患者匹配，選取行微波消融聯(lián)合無水酒精注射治療患者45例，男35例、女10例，年齡21～79歲，平均（51.8±4.7）歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、肝功能Child-Pugh分級及AFP值等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2儀器及設(shè)備

采用Aloka ProSound a7彩色多普勒超聲診斷儀，并配以穿刺引導(dǎo)裝置。微波儀器使用MTC-3C型微波消融治療儀（南京慶海微波電子研究所），發(fā)射頻率2450MHz，輸出功率60W。微波消融刀采用14G×18cm，內(nèi)部置以冷循環(huán)系統(tǒng)。

1.3治療方法

所有病例均選擇彩超引導(dǎo)下經(jīng)皮進行治療，整個過程采取局部麻醉聯(lián)合靜脈麻醉。根據(jù)腫瘤的部位及周圍組織的關(guān)系，彩超選擇進針的部位、角度、深度。在彩超定位下選擇病變與體表距離最近且進針途徑與大血管和其他臟器距離較遠(yuǎn)的一點為穿刺點，并在導(dǎo)向設(shè)備引導(dǎo)測量下確定穿刺深度及角度，標(biāo)記進針點。在彩超引導(dǎo)下將微波刀置于腫瘤內(nèi)。一般要求微波刀頭的尖端達(dá)到腫瘤的遠(yuǎn)端邊緣，不要突破腫瘤包膜。消融時間可根據(jù)腫瘤大小和治療過程中觀察到的病灶情況適當(dāng)調(diào)整，一般情況下，對于小肝癌5min即可完全滅活。要求滅活的范圍超出腫瘤邊緣1cm。微波消融過程中用鹽水紗布隔開周圍組織，以免熱損傷。單針穿刺單點消融用于腫瘤直徑3cm以下，對大結(jié)節(jié)采用多針穿刺多點消融。MWA功率輸出為55～60W，時間為5～10min，每個結(jié)節(jié)治療兩次。MWA聯(lián)合PEI組在消融之后穿刺針道經(jīng)緩慢注入無水酒精，酒精在針孔2～3cm范圍內(nèi)彌散，先注射瘤體深部，再注射瘤體淺部，酒精注射的總量為V=4/3n（R+0.5）（V為無水酒精的總量，R為腫瘤的半徑，0.5為修正值），1次注射量不超過10mL，根據(jù)酒精的彌散程度及患者的反應(yīng)情況適當(dāng)增減注射量。術(shù)后給予止血、保肝及預(yù)防感染治療。

1.4療效判定及隨訪

根據(jù)術(shù)前和術(shù)后的影像學(xué)檢查結(jié)果對比判斷療效，增強CT或MRI顯示整個消融區(qū)無強化為腫瘤完全性壞死的標(biāo)準(zhǔn)，如消融區(qū)仍有部分強化或腫瘤殘余灶為消融不完全。術(shù)后1個月開始行超聲、肝臟增強CT或磁共振成像掃描及甲胎蛋白水平。術(shù)后2年內(nèi)，每2～3個月復(fù)查一次。當(dāng)超聲上顯示病灶增大、回聲變化、內(nèi)部出現(xiàn)血流信號，或AFP升高時作增強CT或MRI掃描。原消融區(qū)域重新出現(xiàn)病變?yōu)榫植繌?fù)發(fā)，肝內(nèi)外的新病灶為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。如果發(fā)現(xiàn)可疑病灶，則縮短評估時間間隔。隨訪截至2015年3月31日。總生存時間定義為自診斷為肝癌之日到死亡或最后1次隨訪的時間。消融不完全及局部復(fù)發(fā)均再次進行原消融治療，門靜脈及下腔靜脈轉(zhuǎn)移、肝功Child-Pugh分級C級為放棄繼續(xù)消融治療標(biāo)準(zhǔn)。記錄兩組患者腫瘤完全消融率，復(fù)發(fā)時間，術(shù)后1、2、3年生存率。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件。兩組的計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用x²檢驗。使用Kaplan-Meier曲線進行復(fù)發(fā)時間函數(shù)分析及生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組完全消融率比較

單純MWA組共63例，完全消融52例，腫瘤完全消融率為82.5%，MWA聯(lián)合PEI組共45例，完全消融41例，腫瘤完全消融率91.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x²=5.10，P=0.024）。見表1。

2.2兩組患者腫瘤局部復(fù)發(fā)時間函數(shù)分析

從Kaplan-Meier曲線可看出，單純MWA組患者術(shù)后3個月、6個月、9個月、1年、2年局部復(fù)發(fā)率分別為23.3%、30.8%、70.2%、85.5%、95.8%，平均復(fù)發(fā)時間為（9.0±2.1）個月，而MWA聯(lián)合PEI組患者術(shù)后3個月、6個月、9個月、1年、2年局部復(fù)發(fā)率分別為9.8%、18.4%、54.7%、74.1%、80.2%，中位復(fù)發(fā)時間為（12.0±3.6）個月。MWA組局部復(fù)發(fā)率明顯高于MWA聯(lián)合PEI組，復(fù)發(fā)時間明顯縮短，差異統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見圖1。

2.3兩組患者總生存率比較

本研究共有10例失訪患者，其中MWA聯(lián)合PEI組患者共有4例失訪，隨訪率為91.1%（41/45）；MWA組患者共有6例失訪，隨訪率為90.5%（57/63）。隨訪時間為5～48個月。Kaplan-Meier生存曲線顯示，MWA聯(lián)合PEI組患者術(shù)后6個月、1年、2年、3年總生存率分別為98.6%、90.5%、79.1%、68.2%，平均生存期為（29.0±5.2）個月，而MWA組患者術(shù)后6個月、1年、2年、3年總生存率分別為90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，平均生存期為（21.0±4.5）個月。MWA聯(lián)合PEI組總生存率明顯高于MWA組，中位生存期明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見圖2。

3討論

微波消融術(shù)是近年來出現(xiàn)的治療肝癌的新技術(shù)，其機制為微波通過偶極子和離子加熱兩種機制使組織在電磁場的作用下主動產(chǎn)熱，在短時間內(nèi)局部迅速達(dá)到65～150%高溫，使腫瘤凝固壞死，達(dá)到根治目的。微波消融治療具有侵襲性小，滅瘤效果可靠等特點。對早期肝細(xì)胞癌局部消融的患者5年生存率可達(dá)到70%以上。Sato等在最早的研究中，證明了對患有晚期肝硬化，多灶性或中央腫瘤的患者MWA是一種安全和有效的治療方式。也有文獻(xiàn)表明，肝腫瘤消融治療可以應(yīng)用于伴有嚴(yán)重肝功能不良肝硬化患者，對于任何原因無法進行手術(shù)的肝癌患者，腫瘤消融治療能夠有效地控制腫瘤并提高生存率。微波消融不足之處是困難部位消融不完全，當(dāng)微波場內(nèi)有較大血管存在時，血流散熱顯著影響管周一定范圍內(nèi)組織溫升高，消融效果減弱。董寶瑋等發(fā)現(xiàn)，在微波場內(nèi)相同位點遠(yuǎn)離血管的肝組織已呈凝固性壞死時，而在血管周圍一定范圍內(nèi)肝組織仍以變性、淤血改變?yōu)橹?，未能完全消滅腫瘤組織。本研究結(jié)果顯示肝癌患者行單純MWA組共63例，完全消融52例，腫瘤完全消融率為82.5%，有11例患者腫瘤未能完全消融，其中有5例腫瘤位于第一肝門門靜脈旁，4例腫瘤位于右肝靜脈與中肝靜脈夾角處，2例由于腫瘤較大，直徑5.0cm，應(yīng)用兩微波刀三維立體定位下消融，存在消融盲區(qū)，未能完全消融。因此單純消融有其局限性，受腫瘤位置、大小、周圍血運等影響，消融時需根據(jù)情況綜合考慮。

超聲引導(dǎo)經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射（PEI）也是目前治療小肝癌常用的方法，無水酒精滲透性好，注射瘤體內(nèi)迅速彌散，與之接觸的腫瘤組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生脫水，蛋白質(zhì)凝固，癌細(xì)胞變性壞死，癌周血管完全閉塞，繼而引起癌細(xì)胞缺血壞死，達(dá)到治療的目的。PEI在治療較大腫瘤時存在擴散不完全、損傷正常肝組織、擴散入血等副作用。Kanaka等病理檢查，發(fā)現(xiàn)直徑>3cm的肝癌內(nèi)常有纖維組織將腫瘤分為多房，妨礙了無水乙醇在腫瘤內(nèi)的彌散。Shiina等研究手術(shù)切除標(biāo)本顯示73%的病灶可以達(dá)到完全壞死，所有的病灶均表現(xiàn)為凝固性壞死伴局灶性纖維增生和出血，余下26%的病變可在邊緣區(qū)和纖維島狀分隔區(qū)中找到存活癌灶。所以，本研究根據(jù)MWA及PEI兩種微創(chuàng)治療肝癌的優(yōu)缺點，設(shè)計了聯(lián)合PEI與MWA與單純MWA來治療原發(fā)性肝癌的方案，通過觀察和對比兩種方法的局部完全消融率，局部復(fù)發(fā)時間及總生存率等方面的近遠(yuǎn)期療效，來闡述聯(lián)合PEI與MWA在治療肝癌中的優(yōu)勢。

本研究顯示，PEI聯(lián)合MWA組腫瘤完全消融率91.1%（41/45），明顯高于單純MWA組的82.5%（52/63），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。單純MWA組患者術(shù)后平均復(fù)發(fā)時間為（9.0±2.1）個月，復(fù)發(fā)病例主要集中在術(shù)后9個月以內(nèi)（45例），而MWA聯(lián)合PEI組患者術(shù)后平均復(fù)發(fā)時間為（12.0±3.6）個月，復(fù)發(fā)病例主要集中在術(shù)后1年以內(nèi)（33例），通過局部復(fù)發(fā)率對比，MWA組明顯高于MWA聯(lián)合PEI組，復(fù)發(fā)時間明顯縮短（P<0.01）。結(jié)果表明PEI聯(lián)合MWA在治療肝癌時，腫瘤消融率高，局部復(fù)發(fā)率低，就其因可能為：單一的將微波刀直接插入肝癌組織內(nèi)后，通過電磁產(chǎn)熱，局部高溫，最終凝固和滅活癌組織，同時腫瘤周圍的血管組織也發(fā)生凝固，減少了腫瘤轉(zhuǎn)移。而當(dāng)腫瘤旁有較大動靜血管通過時，存在散熱效應(yīng)，是腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要因素。而在消融后再向腫瘤組織注射無水酒精，因腫瘤組織溫度升高，細(xì)胞膜的通透性增加，有利于無水乙醇滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，殺滅腫瘤。同時消融后腫瘤間隔被破壞，無水酒精更易向周圍擴散，擴大了消融范圍，且不受血管散熱效應(yīng)影響，提高腫瘤消融效果。無水酒精形成水保護帶，也增強熱量對腫瘤的消融作用。由于肝癌組織內(nèi)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)松散，而腫瘤周圍肝組織由于纖維變的存在阻止酒精進一步擴散，使無水乙醇注入后“選擇性”在癌腫內(nèi)的擴散，因而能迅速有效破壞腫瘤組織，對正常肝組織損傷卻較小。PEI與MWA可相互增強療效，減少副作用。另外，熱消融能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，促進抗原釋放，增加抗原呈遞細(xì)胞功能，激活腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。消融后抗腫瘤免疫的增強和免疫細(xì)胞的增加有助于抑制腫瘤復(fù)發(fā)。微波消融后免疫力增強，可能帶來生存獲益㈣。

另外，本研究通過生存曲線來對比兩組患者的術(shù)后6個月、1年、2年、3年總生存率，結(jié)果顯示分別為98.6%、90.5%、79.1%、68.2%及90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，對比有顯著差異（P<0.01）。這一結(jié)果也說明肝癌患者應(yīng)用MWA聯(lián)合PEI治療的總生存率明顯高于單純MWA治療，中位生存期也明顯延長。Giorgio等報道112例肝癌，用大劑量的無水酒精注射術(shù)，1和3年的生存率分別為88%和76%。林禮務(wù)等對298例原發(fā)性肝癌先后進行2871次PEI治療，治療后1、2、3、4、5年生存率分別為89.7%、78.8%、66.3%、56.5%和46.7%。本研究結(jié)果MWA聯(lián)合PEI與單純應(yīng)用PEI治療的報道相比，總生存率也有明顯提高，進一步說明兩種微創(chuàng)治療聯(lián)合應(yīng)用效果要明顯優(yōu)于單一治療方式。

綜上所述，MWA聯(lián)合PEI與單純MWA治療相比，對于腫瘤局部控制可取得更好的療效，顯著提高了腫瘤完全消融率，降低患者局部復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。對肝癌患者MWA聯(lián)合PEI比單純MWA治療是一種更安全、有效的治療方法。