黃伍奎　帕哈爾丁·白克熱　劉墨

【摘要】 目的：探討替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC的安全性。方法：46例晚期肝細(xì)胞癌患者中25例接受替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療（觀察組），21例接受常規(guī)TACE治療（對(duì)照組），評(píng)價(jià)血常規(guī)、肝功能以及并發(fā)癥情況。結(jié)果：（1）與對(duì)照組比較，觀察組TACE術(shù)后血小板降低例數(shù)更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）與對(duì)照組比較，觀察組TACE術(shù)后肝功能的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）與對(duì)照組比較，觀察組TACE術(shù)后并發(fā)癥中，乏力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC是安全的。

【關(guān)鍵詞】 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)； 肝細(xì)胞癌； 替吉奧； 安全性

【Abstract】 Objective：To analyze the safety of metronomic S-1 chemotherapy combined with TACE in the treatment of advanced HCC.Method：In 46 patients with advanced HCC，25 cases received for S-1 metronomic chemotherapy combined with TACE therapy （observation group） and 21 patients received conventional TACE therapy （control group），blood routine，liver function and complication were observed.Result：（1）Compared with the control group，the patieents of platelet reduced was more in observation group after transcatheter arterial chemoembolization （TACE），the difference was statistically significant （P<0.05）.（2）Compared with the control group，the difference of liver function damage in observation group after TACE had no statistically significant（P>0.05）.（3）Compared with the control group，the fatigue difference of TACE postoperative complications of observation group had statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Advanced HCC treated by S-1 metronomic chemotherapy combination with TACE is safety.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Hepatocellular carcinoma； S-1； Safety

First-authors address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.020

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，我國(guó)的肝癌最新年發(fā)病及死亡病例數(shù)均超過(guò)全球平均的50%，分別居中國(guó)惡性腫瘤的第2、3位[1]。

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前公認(rèn)的中晚期腫瘤經(jīng)典治療方法，目前栓塞劑常用的是碘化油、海藻酸鈉、PVA顆粒等。因血管栓塞和局部高濃度化療藥物的影響，多數(shù)患者TACE術(shù)后會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、肝功能損傷、骨髓抑制反應(yīng)、腹痛、腹脹、飲食差、電解質(zhì)紊亂、睡眠差等不良反應(yīng)，其中以肝功能損傷較為常見(jiàn)[2]。部分患者常規(guī)TACE治療效果差，病情進(jìn)展，目前臨床使用替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療，來(lái)增加治療效果。本文主要討論替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 從2015年3月-2016年6月本院的住院患者中，選擇出符合條件的46例晚期肝細(xì)胞癌患者，其中男41例，女5例；中位年齡49歲（35～72歲）；單個(gè)腫瘤4例，多個(gè)腫瘤42例；腫塊位于右葉15例，左葉5例，兩葉均有26例；合并血管侵犯17例，合并肺轉(zhuǎn)移6例，其他部位轉(zhuǎn)移4例；合并心臟疾病5例，合并高血壓病5例，合并糖尿病3例。25例接受替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療（觀察組），21例接受常規(guī)TACE治療（對(duì)照組）。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝細(xì)胞癌符合現(xiàn)代腫瘤學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；（3）肝功能child評(píng)分<9分；（4）患者Karnofsky評(píng)分>60分；（5）治療期間不接受其他治療；（6）患者本人愿意接受本治療方法[3]。

1.2 方法 所有患者均采用改良的Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，成功后置入動(dòng)脈鞘，之后植入導(dǎo)管。超選擇至原發(fā)性肝癌的供血?jiǎng)用}，將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑，進(jìn)行腫瘤血管栓塞。觀察組TACE術(shù)后第1天開(kāi)始口服替吉奧膠囊（50 mg，2次/d），療程14 d，對(duì)照組TACE術(shù)后不服用此藥。除替吉奧外，兩組患者術(shù)前和術(shù)后的其他治療均相同。

1.3 觀察指標(biāo) 1個(gè)月后進(jìn)行評(píng)價(jià)，降低：降低10%或者降低至正常值下限，升高：升高10%或者升高至正常值上限。（1）血常規(guī)：紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板；（2）肝功能的指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、直接膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）、白蛋白（ALB）；（3）術(shù)后并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，小樣本數(shù)據(jù)采用Fisher檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血常規(guī)情況比較 本研究顯示，患者TACE術(shù)后，觀察組血小板降低例數(shù)大于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.114，P=0.043）；兩組患者白細(xì)胞降低和紅細(xì)胞降低比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的肝功能比較 本研究顯示，兩組患者TACE術(shù)后TBIL增高、IBIL增高、ALT增高、AST增高和ALB降低比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 本研究結(jié)果顯示，兩組患者TACE術(shù)后并發(fā)癥中只有乏力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

在我國(guó)肝癌的治療手段中，目前約20%的患者接受手術(shù)治療，80%的患者接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療。TACE治療肝癌的證據(jù)主要來(lái)源于早期的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和兩篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)文章[4-7]。但是肝癌惡性程度高，TACE治療后部分腫瘤無(wú)反應(yīng)，嚴(yán)重困擾著臨床醫(yī)生。臨床治療同時(shí)也表現(xiàn)出多元化，如TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)、肝動(dòng)脈灌注化療治療、放射性粒子植入聯(lián)合恩度等，在臨床上也取得了一些成績(jī)[8-10]。

替吉奧，也為S-1，最先由日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)研發(fā)，是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥物，它包括替加氟（FT）和以下兩類(lèi)調(diào)節(jié)劑即吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西（OXO）。FT是氟尿嘧啶的前體，通過(guò)肝臟微粒酶的羥化作用而在體內(nèi)緩慢釋放氟尿嘧啶，口服易吸收，在血液及組織內(nèi)濃度維持12 h以上。研究表明，口服FT較注射用同等劑量的氟尿嘧啶血藥濃度更高[11]，是替代持續(xù)靜脈滴注氟尿嘧啶的理想藥物。CDHP及OXO的作用均為抑制從FT釋放出來(lái)的氟尿嘧啶的分解代謝，有助于使氟尿嘧啶長(zhǎng)時(shí)間在血中和腫瘤組織中保持有效濃度，取得與氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類(lèi)似的療效。此外，OXO在胃腸組織中具有很高的分布濃度，選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷氟尿嘧啶磷酸化，從而影響氟尿嘧啶在胃腸道的分布同時(shí)也減輕了氟尿嘧啶引起的胃腸道不良反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究表明，替吉奧對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者的治療有效，而且毒性反應(yīng)較輕[12]。另有一項(xiàng)與最佳支持治療比較的前瞻性研究中，替吉奧可以明顯地延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者的生存時(shí)間，且不會(huì)增加副反應(yīng)[13]。因此，替吉奧具有高效低毒的特點(diǎn)，符合中晚期肝細(xì)胞癌的治療要求，有一定的臨床療效。

替吉奧能夠影響多種細(xì)胞因子，下調(diào)腫瘤VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤新生血管形成。一項(xiàng)針對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，替吉奧可以阻斷蛋白激酶/ 核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Akt/NF-κB）信號(hào)通路，抑制磷酸激酶（phosphorylated Akt，p-Akt），VEGF and成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）的表達(dá)，進(jìn)而減少腫瘤血管新生[14]。在乳腺癌患者中，替吉奧可以增加丁內(nèi)酯（Gamma-butyrolactone，GBL）的水平，抑制VEGF的表達(dá)，表現(xiàn)出積極的抗腫瘤血管生成能力[15]。另外，在一項(xiàng)肝細(xì)胞癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，替吉奧可以下調(diào)VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）的表達(dá)，破壞已經(jīng)形成的腫瘤血管，抑制腫瘤新生血管形成[16]。TACE術(shù)后存在VEGF上調(diào)，TACE術(shù)后聯(lián)合替吉奧節(jié)拍性化療，有可能改善患者治療效果。

但是，替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的報(bào)道較少，其組合方案的安全性尚在探索中。本試驗(yàn)探討的安全性指標(biāo)有骨髓毒性（血常規(guī)）、肝毒性（肝功能）和并發(fā)癥。既往文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道，骨髓毒性、肝功能損害是介入治療肝癌不可避免的并發(fā)癥，但是總體損傷較輕，基本上都可以恢復(fù)。本試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組比較，替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC患者TACE術(shù)后血液白細(xì)胞下降、血液紅細(xì)胞下降以及肝功能各指標(biāo)的影響差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC這一組合方案和傳統(tǒng)的TACE治療一樣安全。觀察組血小板下降例數(shù)高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.114，P=0.043），提示替吉奧對(duì)晚期HCC患者的血小板影響和傳統(tǒng)的TACE治療存在差異，具體原因考慮為替吉奧的骨髓抑制毒性，晚期HCC患者本身存在營(yíng)養(yǎng)不良，加上TACE的打擊，導(dǎo)致兩組患者存在差異，但是所有患者均未出現(xiàn)4、5級(jí)不良反應(yīng)。

本試驗(yàn)觀察了出血、高血壓、乏力、腹瀉、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱九項(xiàng)并發(fā)癥，其中兩組患者只有乏力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示化療藥物對(duì)晚期HCC患者的體能狀況有一定影響，且晚期HCC患者本身就存在營(yíng)養(yǎng)不良和腫瘤消耗的情況，所以兩組患者表現(xiàn)出存在差異。乏力分級(jí)主要為1和2級(jí)，少部分患者達(dá)到3級(jí)，未觀察到4、5級(jí)不良反應(yīng)。該研究結(jié)果和既往的一些研究結(jié)果基本相似，總體來(lái)說(shuō)是安全的[19-20]。

本研究存在許多不足：觀察病例數(shù)較小，樣本的代表性存在一定偏倚；隨訪時(shí)間為T(mén)ACE術(shù)后1個(gè)月，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，沒(méi)有對(duì)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)進(jìn)行觀察；TACE術(shù)中栓塞使用碘化油或者海藻酸鈉，存在栓塞劑偏倚；手術(shù)為不同醫(yī)生進(jìn)行操作，存在操作者偏倚；該研究為非隨機(jī)對(duì)照，存在病例選擇偏倚。

總之，替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC是安全的，可以作為晚期HCC患者的一種TACE聯(lián)合治療方案。

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（收稿日期：2016-12-26） （本文編輯：周亞杰）