張亞萍　張嶺漪　于尚睿

【摘要】 慢性乙型肝炎（CHB）已成為全球最關(guān)注的疾病之一，每年導(dǎo)致約100萬(wàn)人死于慢性乙型肝炎相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌，抗病毒則成為慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵。對(duì)于CHB患者，抗病毒治療首先要實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV的免疫學(xué)控制，進(jìn)而阻止疾病的的進(jìn)展。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者CHB患者，獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換意味著達(dá)到免疫控制。近年來(lái)，干擾素（IFN）、核苷（酸）類(lèi)似物（NUC）的抗病毒療效已得到全球公認(rèn)，同時(shí)不可避免地尤其是HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒感染患者，可能存在一些治療過(guò)早或過(guò)于積極的問(wèn)題。正確評(píng)估HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒感染的疾病階段，選擇最佳治療時(shí)期，最好地運(yùn)用這些藥物，單獨(dú)或聯(lián)合或序貫治療，最大程度地發(fā)揮它們的作用，從而保證高效、持久的應(yīng)答，仍是值得關(guān)注與探討的話題。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎； 慢性； 抗病毒藥； 干擾素類(lèi)

【Abstract】 Chronic hepatitis B （CHB） has become one of the most serious diseases in the world，causing about 1 million people die each year from chronic hepatitis B related cirrhosis and hepatocellular carcinoma，antiviral therapy is the key to the treatment of chronic hepatitis B.For CHB patients， antiviral therapy is the first to achieve the immune control of HBV，and then stop the progress of the disease.For HBeAg positive patients with CHB， the obtained HBeAg serological conversion means to achieve immune control.In recent years，the antiviral effect of interferon （IFN），nucleosides and nucleotides have been recognized worldwide， also inevitably， especially in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection，there may be some treatment of premature or overly aggressive.Correct assessment of HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection disease stage， choose the best treatment period， the best to use these drugs， alone or in combination or sequential treatment， to the greatest extent play their role， so as to ensure the efficient and durable response is worth to pay close attention to and discuss the topic.

【Key words】 Hepatitis B； Chronic； Antiviral agents； Interferons

First-authors address：Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.041

慢性HBV感染的自然病程分為4個(gè)不同的時(shí)期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（HBV非活動(dòng)復(fù)制期）和再活化（HBeAg陰性慢性乙型肝炎）?；颊咴诿庖咔宄驮倩罨?，有ALT和HBVDNA水平升高，是抗病毒治療的最佳時(shí)期[1]?；颊咴诿庖吣褪芷?，以病情監(jiān)測(cè)為主，但其中一部分患者需考慮年齡、有無(wú)肝硬化、肝癌家族史來(lái)選擇抗病毒治療[2-4]。干擾素（IFN）、核苷和核苷酸類(lèi)藥物兩大類(lèi)藥物在抑制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量方面起到了重要作用。如何評(píng)估、選擇最宜治療患者及最佳治療時(shí)期，如何評(píng)估治療應(yīng)答情況及治療終點(diǎn)，如何最好地運(yùn)用這些藥物及最大程度地實(shí)現(xiàn)高效、持久的應(yīng)答，本文將從這三方面綜述如下。

1 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒感染患者疾病階段評(píng)估及治療時(shí)期選擇

1.1 免疫耐受階段 免疫耐受階段為慢性HBV感染自然病程的第一階段，其特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA滴度較高，一般超過(guò)1.0+7E copies/mL，血清ALT水平正常或輕度升高，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常。免疫耐受期可以持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年，因?yàn)槟褪茈A段患者組織學(xué)進(jìn)展及anti-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的發(fā)生率較低，所以推薦延遲治療[2-4]。

1.2 免疫活動(dòng)期 患者從免疫耐受消失進(jìn)入免疫活躍階段，這一階段可持續(xù)數(shù)月到數(shù)年。表現(xiàn)為HBVDNA滴度下降，ALT升高和肝組織學(xué)壞死炎癥、纖維化等表現(xiàn)。根據(jù)此階段ALT及HBVDNA水平可分為以下兩種情況。

1.2.1 明顯活動(dòng)期（ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL）的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝 綜合歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）、美國(guó)肝臟研究學(xué)會(huì)（AASLD）、亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APALS）和我國(guó)慢性乙肝治療指南，推薦所有ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者應(yīng)該抗病毒治療，高ALT水平和高HBVDNA載量的患者普遍存在強(qiáng)烈的壞死性炎癥反應(yīng)和不同程度的纖維化，治療前肝活檢不被認(rèn)為是必須的，因?yàn)樗粫?huì)改變治療的決策[2-4]。

1.2.2 ALT輕度升高和/或HBVDNA<20000 IU/mL的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝 對(duì)于1×ULN≤ALT<2×ULN（正常值上限）的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，目前尚沒(méi)有大量的研究數(shù)據(jù)或推薦意見(jiàn)，因此，治療決策和肝活檢應(yīng)該更加考慮個(gè)體化。對(duì)于這些患者，可以先進(jìn)行6～12個(gè)月隨訪再?zèng)Q定是否進(jìn)一步抗病毒治療。隨訪期間，建議不可過(guò)多藥物干預(yù)而掩蓋肝臟損害真實(shí)情況（ALT波動(dòng)、炎癥變化等）。隨訪6個(gè)月以上且HBVDNA持續(xù)升高或沒(méi)有變化的患者，應(yīng)該進(jìn)一步行肝組織病理學(xué)檢查，如果肝組織病理學(xué)Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）≥4或存在中至重度活動(dòng)性炎癥、壞死和/或纖維化（≥G2S2），應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療[2-4]。相對(duì)地，對(duì)于隨訪期間HBVDNA持續(xù)下降，無(wú)論ALT水平短期內(nèi)如何變化，這些患者的治療可考慮繼續(xù)隨訪觀察，因?yàn)榛颊呖赡軙?huì)發(fā)生自然的anti-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換[4]。

2 治療目標(biāo)及治療終點(diǎn)

2.1 治療目標(biāo) 由于以完全治愈為目標(biāo)的藥物如直接抑制共價(jià)閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸（cccDNA）復(fù)制或HBsAg生成的藥物研發(fā)成功尚待時(shí)日，目前CHB治療追求的理想目標(biāo)仍為臨床治愈，即獲得HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。免疫控制是CHB實(shí)現(xiàn)臨床治愈的關(guān)鍵，即停止治療后仍長(zhǎng)期保持HBVDNA陰性、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg消失。持久的免疫控制能減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化、延緩HBV感染者肝臟疾病的進(jìn)展、降低肝硬化和肝癌的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

2.2 治療終點(diǎn)

2.2.1 理想的終點(diǎn) HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

2.2.2 滿意的終點(diǎn) HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。

2.2.3 基本的終點(diǎn) 如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測(cè)不到）。

3 治療選擇

國(guó)際指南建議聚乙二醇干擾素a或核苷（酸）類(lèi)藥物如恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）、替諾福韋（TDF）應(yīng)該是HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的一線治療藥物[2-3]。乙二醇干擾素α通過(guò)免疫調(diào)節(jié)及直接抗病毒達(dá)到持續(xù)治療目的，核苷（酸）類(lèi)似物則是通過(guò)抑制病毒聚合酶活性達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。

3.1 核苷（酸）類(lèi)似物治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝的療效

3.1.1 NAs單藥的療效 對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的研究發(fā)現(xiàn)ETV和TDF是抑制HBV復(fù)制最有效的藥物，在ETV、TDF治療1年的患者分別有67%、76%HBVDNA減少到500拷貝/mL[5-7]。隨時(shí)間延長(zhǎng)，繼續(xù)ETV、TDF治療的患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)95%的患者HBVDNA<300拷貝/mL[8-10]。ETV、TDF治療1年的患者有21%實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[2-3]。研究顯示隨著NAs的停藥，HBeAg的持久血清學(xué)轉(zhuǎn)換率波動(dòng)于40%～80%[12-14]。由于存在HBeAg復(fù)陽(yáng)可能性，所有達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和NAs停藥的患者應(yīng)該長(zhǎng)期隨訪。為了提高NAs停藥后的持久應(yīng)答率，強(qiáng)烈推薦實(shí)現(xiàn)Anti-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)NAs治療12個(gè)月[2]。或者患者可以繼續(xù)選擇治療至HBsAg消失，HBsAg消失是理想的治療終點(diǎn)。在ETV、TDF分別治療1年的患者分別有2%、3%患者發(fā)生了HBsAg消失[6-7]。在TDF長(zhǎng)期治療的研究中，治療3年累計(jì)HBsAg清除率達(dá)8%，治療7年累計(jì)HBsAg清除率達(dá)12%。與較高HBsAg清除率最為相關(guān)的是高基線水平、治療12周HBsAg下降水平及治療24周時(shí)HBeAg的消失[11]。因此在治療12周HBsAg的下降程度可預(yù)測(cè)治療后期HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率[15]。

研究報(bào)告NAs治療可改善肝臟炎癥及纖維化，甚至實(shí)現(xiàn)肝硬化的逆轉(zhuǎn)[16-17]，57例患者被報(bào)告在ETV平均治療6年后實(shí)現(xiàn)了肝纖維化的逆轉(zhuǎn)[18]。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的TDF試驗(yàn)中，長(zhǎng)期的TDF治療實(shí)現(xiàn)了51%患者肝纖維化的逆轉(zhuǎn)和74%患者肝硬化的逆轉(zhuǎn)[9]。無(wú)疑長(zhǎng)期的NAs治療通過(guò)抑制慢性乙肝患者病毒復(fù)制而改善了患者的長(zhǎng)期預(yù)后[2，19]。盡管病毒復(fù)制被抑制，但仍存在潛在的并發(fā)癥肝細(xì)胞癌，所以在經(jīng)過(guò)NAs治療達(dá)到長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制的患者需要繼續(xù)監(jiān)測(cè)所有可能增加細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20-21]。

3.1.2 NAs聯(lián)合的療效 對(duì)于核苷（酸）類(lèi)藥物初治患者，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，應(yīng)首先考慮恩替卡韋或TDF或LDT進(jìn)行抗病毒治療。但對(duì)于治療難度大比如HBeAg陽(yáng)性及高病毒載量的患者，或單藥治療未達(dá)到理想病毒學(xué)應(yīng)答患者，核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合用藥與單一強(qiáng)效低耐藥藥物相比，聯(lián)合用藥在HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面可能具有優(yōu)勢(shì)。

ETV和TDF因其高效低耐藥而被各學(xué)會(huì)乙型肝炎防治指南推薦，有關(guān)學(xué)者的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究針對(duì)ETV 0.5 mg/d治療1年以上未實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答（CVS/HBVDNA<300拷貝/mL）患者分別以ETV 0.5 mg/d繼續(xù)治療、ETV加量至1.0 mg/d

治療、ETV 0.5 mg+TDF300 mg/d治療[22]，分別比較這三種不同方案繼續(xù)治療6、12、18個(gè)月時(shí)的CVS。繼續(xù)治療6個(gè)月的CVS分別為13.8%、9.4%、77.3%，繼續(xù)治療到12個(gè)月的CVS分別為40.5%、25.0%、86.4%，繼續(xù)治療到18個(gè)月的CVS分別為70.2%、33.3%、100%，三種方案比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。針對(duì)ETV 0.5 mg/d治療1年以上產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答患者，治療終末實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)完全應(yīng)答，ETV 0.5 mg+TDF 300 mg/d方案優(yōu)于ETV 0.5 mg/d（P<0.0001），ETV加量至1.0 mg/d不優(yōu)于ETV 0.5 mg/d（P=0.70）。Lu等[23]一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究針對(duì)ETV 0.5 mg/d治療1年以上未實(shí)現(xiàn)CVS的患者分別換用TDF 300 mg/d繼續(xù)治療、ETV 0.5 mg+TDF 300 mg/d治療，分別比較這兩種不同方案繼續(xù)治療6、12個(gè)月時(shí)的CVS，繼續(xù)治療6個(gè)月的CVS分別為71%、83%（P=0.23），繼續(xù)治療到12個(gè)月的CVS分別為86%、84%（P=0.23），兩種方案比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。既往ETV經(jīng)治甚至多重耐藥的患者可以選擇換用TDF，或ETV與TDF聯(lián)用治療方案。

3.2 IFN治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝的療效 慢性乙肝的治療最初使用普通干擾素，IFN具有調(diào)節(jié)免疫，兼抗病毒作用，聚乙二醇化干擾素α（PegIFNα）治療CHB患者，HBVDNA抑制及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于普通干擾素治療者[24]。IFN可以通過(guò)有限療程使實(shí)現(xiàn)部分患者治療后的持久免疫應(yīng)答，但副作用較多，患者耐受性較差，僅能使25%～45.3%的患者持續(xù)應(yīng)答[25-26]。因此，以干擾素為基礎(chǔ)的優(yōu)化治療策略成為近年來(lái)探索的重點(diǎn)，主要包括基線特征指導(dǎo)治療策略（BGT）和應(yīng)答指導(dǎo)治療策略（RGT）。

3.2.1 干擾素初治患者 BGT策略通過(guò)基線因素預(yù)測(cè)患者對(duì)抗病毒藥物的應(yīng)答情況，主要用于評(píng)估干擾素初治的患者。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝患者，以PegIFNα-2α治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，HBsAg轉(zhuǎn)換率可達(dá)3%，其中基線ALT（2～5）×ULN患者停藥24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%，ALT（5～10）×ULN患者為61.1%[27]。停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%[28]。一項(xiàng)回顧性研究納入PEG-IFNα-2αⅢ期臨床研究和NEPTUNE研究的443例HBeAg陽(yáng)性CHB患者（其中89%亞洲人群，90%為基因B型和C型），旨在開(kāi)發(fā)PEG-IFNα-2α基線預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)估患者通過(guò)有限療程獲得應(yīng)答的幾率。結(jié)果提示，HBsAg<20 000 IU/mL、HBV基因型A型、高ALT水平、HBVDNA<8 log10 IU/mL為基線優(yōu)勢(shì)患者，更有可能在PegIFNα-2α治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）[27]。2015APASL指南建議當(dāng)以通過(guò)有限療程實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答為目標(biāo)，PEG-IFN較NUC更適合作為一線治療。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，48周PEG-IFN治療被推薦作為實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳機(jī)會(huì)[24]。

3.2.2 干擾素經(jīng)治患者 對(duì)于非基線優(yōu)勢(shì)患者，如何調(diào)整治療方案提高療效仍有待更多研究的探索。以干擾素為基礎(chǔ)的優(yōu)化治療提出RGT策略。RGT策略即通過(guò)24周應(yīng)答情況指導(dǎo)治療方案調(diào)整的策略。國(guó)內(nèi)外首個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照RGT研究納入264例HBeAg陽(yáng)性初治患者，接收PEG-IFNα-2α治療24周，獲得快速應(yīng)答（HBsAg<1500 IU/mL且HBV-DNA<1.0+5E copies/mL）繼續(xù)PEG-IFNα-2α治療至48周；未獲得快速應(yīng)答隨機(jī)繼續(xù)PEG-IFNα-2α治療至48周、延長(zhǎng)治療至96周或PEG-IFNα-2α聯(lián)合阿德福韋（ADV）治療至96周（第29～64周加用ADV治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)快速應(yīng)答者在治療末和停藥后24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，非快速應(yīng)答者接受不同方案（ADV）后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率未見(jiàn)明顯差異[29]。所以對(duì)24周未獲得快速應(yīng)答者，如何調(diào)整治療方案提高療效仍有待更多研究的探索。

對(duì)此，NICE 2013年版慢性乙肝指南推薦：PEG-IFNα-2α作為一線藥物治療48周，如治療24周HBV DNA下降<2 lgIU/mL和/或HBsAg>20 000 IU/mL，考慮停止治療，建議換用NUC，首先推薦替諾福韋，有替諾福韋禁忌證或無(wú)法耐受給予恩替卡韋[30]。

針對(duì)起始IFN治療無(wú)應(yīng)答或獲得SVR的可能性很低，也有嘗試短期IFN治療后序貫NAs治療。文獻(xiàn)[31]研究表明，PEG-IFN治療52周無(wú)應(yīng)答的患者序貫NAs治療，部分患者可實(shí)現(xiàn)SVR和HBsAg水平的下降。近年有研究提出，對(duì)于高病毒載量的CHB患者序貫療法可能比長(zhǎng)效IFN單藥治療更有效。該研究中實(shí)驗(yàn)組先接受ETV治療12周，再以ETV聯(lián)合長(zhǎng)效IFN治療12周，最后以長(zhǎng)效IFN單獨(dú)治療36周，對(duì)照組20例患者僅接受長(zhǎng)效IFN治療48周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫治療組與單藥組相比，持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答為60%和10%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為75%和40%。因此序貫療法療效更佳。對(duì)于已經(jīng)實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的CHB患者換用長(zhǎng)效IFN，可能增加HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[32]。

3.2.3 PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者 NEWSWITH研究顯示NUC（ETV、LAM、ADV（阿德福韋酯））經(jīng)治未達(dá)到滿意終點(diǎn)的患者繼續(xù)換用PEG-IFNα-2α治療48周，HBsAg清除率可達(dá)16.5%，尤其是部分優(yōu)勢(shì)患者，即PEG-IFNα-2a治療前HBVDNA低于檢測(cè)下限，HBeAg清除且HBsAg定量低水平（<1500 IU/ml）者，HBsAg清除率可達(dá)31.2%。綜合基線與24周HBsAg水平可預(yù)測(cè)PEG-IFNα-2α治療NUC經(jīng)治患者的HBsAg清除率[33]。Ning等[34]研究中納入197例ETV經(jīng)治9～36個(gè)月的HBeAg陽(yáng)性患者，隨機(jī)按人數(shù)1∶1分配到長(zhǎng)效IFN組和ETV組，經(jīng)過(guò)48周治療，14.9%IFN組和6.1%ETV組患者獲得了HBeAg清除（P<0.05），8.5%IFN組患者獲得了HBsAg陰轉(zhuǎn)，而ETV組無(wú)HBsAg陰轉(zhuǎn)。因此，NUC經(jīng)治患者繼續(xù)NUC治療可能不會(huì)/很少出現(xiàn)HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。然而，一些小的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)序貫聯(lián)合治療（在NUC經(jīng)治基礎(chǔ)上追加PEG-IFN）可以實(shí)現(xiàn)較高的HBsAg清除率。一項(xiàng)序貫聯(lián)合治療隊(duì)列研究顯示，既往接受核苷和核苷酸類(lèi)藥物治療2年未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的192例CHB患者，PEG-IFN序貫聯(lián)合NUC治療組比NUC單藥治療組的完全病毒學(xué)應(yīng)答率更高（60.24% VS 13.80%），HBsAg陰轉(zhuǎn)率也更高（27.7% VS 0）[35]。另外，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和納入標(biāo)準(zhǔn)的不同，目前已有的幾個(gè)大樣本研究并未顯示NUC經(jīng)治基礎(chǔ)上加用長(zhǎng)效IFN比換用長(zhǎng)效IFN更有優(yōu)勢(shì)。隨著越來(lái)越多關(guān)于聯(lián)合治療的研究結(jié)果被發(fā)現(xiàn)，NUC經(jīng)治基礎(chǔ)上加用長(zhǎng)效IFN可能比換用長(zhǎng)效IFN更加合理及合適[36]。IFN和NAs有著不同的作用機(jī)制，IFN具有調(diào)節(jié)免疫，兼抗病毒作用，而核苷（酸）類(lèi)藥物主要為抗病毒作用，從理論上分析，兩者的聯(lián)合/序貫治療應(yīng)該能達(dá)到協(xié)同作用，而這一假設(shè)的證實(shí)有待于對(duì)CHB發(fā)病機(jī)制及藥物作用靶點(diǎn)的更深入研究。

HBV感染是一最常見(jiàn)的病毒感染，CHB抗病毒治療的目的是持續(xù)抑制HBV復(fù)制，延緩和阻止肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBVDNA滴度下降、肝組織活動(dòng)性炎癥消失相關(guān)，因此血清學(xué)轉(zhuǎn)換成為HBeAg陽(yáng)性CHB患者的治療目標(biāo)。HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)貫穿于患者免疫耐受期、免疫清除期和HBeAg陰性慢性乙型肝炎再活化期。HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的治療需考慮到患者的年齡、病期、有無(wú)肝硬化或肝癌家族史、是否同意治療的意愿，治療前正確評(píng)估病情，對(duì)于有治療適應(yīng)癥的患者，選擇最佳抗病毒藥方案，根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整下一步治療方案及療程，從而實(shí)現(xiàn)慢性乙肝抗病毒的優(yōu)化治療。

對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者如用NUCs抗病毒治療，ETV或TDF等強(qiáng)效低耐藥等NUCs是抑制HBV復(fù)制最有效的藥物，對(duì)于核苷（酸）類(lèi)藥物初治患者，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，應(yīng)首先考慮恩替卡韋或TDF或LDT進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)于單藥治療未達(dá)到理想病毒學(xué)應(yīng)答患者，NUCs聯(lián)合用藥在HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面可能具有優(yōu)勢(shì)。既往ETV經(jīng)治甚至多重耐藥的患者可以選擇換用TDF，或ETV與TDF聯(lián)用治療方案。PEG-IFN 48周治療被推薦作為HBeAg陽(yáng)性患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的一線治療。針對(duì)起始IFN治療無(wú)應(yīng)答或獲得SVR可能性很低的患者，可嘗試短期IFN治療后序貫NAs治療。NUCs類(lèi)藥物經(jīng)治、期待HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，可以考慮聯(lián)合PEG-IFN，是加用聯(lián)合還是序貫聯(lián)合還有待更具體指導(dǎo)?；€HBsAg定量水平、HBV基因型、ALT水平、HBVDNA滴度可作為IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素，治療24周HBsAg及HBV-DNA應(yīng)答水平可為下一步抗病毒策略的調(diào)整提供依據(jù)，如何實(shí)現(xiàn)經(jīng)治患者的RGT策略等問(wèn)題還有待進(jìn)一步探索?？傊瑢?shí)現(xiàn)CHB的治愈，在目前藥物條件下探索更加安全高效的治療方案刻不容緩，除此之外，HBV的清除迫切需要新藥的研發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1] Morgan M，Keeffe E.Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B： 2009 update[J]. Minerva Gastroenterologica Edietologica，2009，55（1）：5-22.

[2] European Association for the Study of the L.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection[J].Journal of Hepatology，2012，57（1）：167-185.

[3] Lok A S，Mcmahon B J.Chronic hepatitis B：update 2009[J].Hepatology，2009，50（3）：661-662.

[4] Papatheodoridis G V.Hepatitis B virus treatment： Which patients can have treatment deferred[J].Clinical Liver Disease，2013，2（1）：15-17.

[5] Chan H L，Chan C K，Hui A J，et al.Effects of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA[J].Gastroenterology，2014，146（5）：1240-1248.

[6] Chang T T，Gish R G，De Man R，et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].New England Journal of Medicine，2006，354（10）：1001-1010.

[7] Marcellin P，Heathcote E J，Buti M，et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J].New England Journal of Medicine，2008，359（23）：2442-2455.

[8] Chang T T，Lai C L，Kew Yoon S，et al Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2010，51（2）：422-430.

[9] Marcellin P，Gane E，Buti M，et al.Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B：a 5-year open-label follow-up study[J].The Lancet，2013，381（9865）：468-475.

[10] Marcellin P，Gane E J，Tsai N，et al.Seven years of treatment with tenofovir DF for chronic hepatitis B virus infection is safe and well tolerated and associated with sustained virological， biochemical and serological responses with no detectable resistance[J].Hepatology，2013，58（Suppl 1）：S926.

[11] Heathcote E J，Marcellin P，Buti M，et al.Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2011，140（1）：132-143.

[12] Reijnders J G，Perquin M J，Zhang N，et al.Nucleos（t）ide analogues only induce temporary hepatitis Be antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2010，139（2）：491-498.

[13] Wang Y，Thongsawat S，Gane E J，et al.Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Journal of Viral Hepatitis，2013，20（4）：e37-46.

[14] Van Nunen A，Hansen B，Suh D，et al.Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B： relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase[J].Gut，2003，52（3）：420-424.

[15] Liaw Y F，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results： telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[16] Dienstag J L，Goldin R D，Heathcote E J，et al.Histological outcome during long-term lamivudine therapy[J].Gastroenterology，2003，124（1）：105-117.

[17] Marcellin P，Chang T T，Lim S G，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48（3）：750-758.

[18] Chang T T，Liaw Y F，Wu S S，et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology，2010，52（3）：886-893.

[19] Papatheodoridis G V，Manolakopoulos S，Dusheiko G，et al.Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection[J].The Lancet Infectious Diseases，2008，8（3）：167-178.

[20] Papatheodoridis G V，Lampertico P，Manolakopoulos S，et al.Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos（t）ide therapy： a systematic review[J].Journal of Hepatology，2010，53（2）：348-356.

[21] Vlachogiannakos J，Papatheodoridis G.Hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients under antiviral therapy[J].World Journal of Gastroenterology，2013，19（47）：8822-8830.

[22] O'Brien C G，Ha N B，Trinh H N，et al.702 Rescue Therapy With Entecavir （ETV） Plustenofovir （TDF） Combination Therapy Compared to ETV Monotherapy in Chronic Hepatitis B （CHB） Patients With Partial Response to ETV 0.5 mg Daily[J].Gastroenterology，2014，146（5）：S-924-S-5.

[23] Lu L，Nguyen V G，Trinh H N，et al.Tenofovir （TDF） Monotherapy Rescue Therapy is Comparable to Tenofovir and Entecavir （ETV） Combination Rescue Therapy in ETV Partial Responders[J].Hepatology，2013，58（1）：704A-A.

[24] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases Chinese，Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B： a 2015 update[J].J Clin Hepatol，2015，31（12）：1941-1960.

[25] Liaw Y F，Kao J H，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B： a 2012 update[J].Hepatology International，2012，6（3）：531-561.

[26] Zhuang H.Updates of EASL clinical practice guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection[J].Chinese Journal of Hepatology，2012，20（6）：427.

[27] Liaw Y F，Jia J D，Chan H L，et al.Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C[J].Hepatology，2011，54（5）：1591-1599.

[28] Piratvisuth T，Lau G，Chao Y C，et al.Sustained response to peginterferon alfa-2a （40 kD） with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatology International，2008，2（1）：102-110.

[29]竇曉光.應(yīng)答指導(dǎo)治療策略在聚乙二醇干擾素治療乙型肝炎病毒e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中的應(yīng)用[J].中華傳染病雜志，2013，31（10）：623-625.

[30]萬(wàn)謨彬，竇曉光.2013年版英國(guó)《兒童，青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》解讀[J].中華肝臟病雜志，2014，22（8）：561-566.

[31] Chan H L，Leung N W，Hui A Y，et al.A randomized， controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B： comparing pegylated interferon-α2b and lamivudine with lamivudine alone[J].Annals of Internal Medicine，2005，142（4）：240-250.

[32] Boglione L，D'Avolio A，Cariti G，et al.Sequential therapy with entecavir and PEG-INF in patients affected by chronic hepatitis B and high levels of HBV-DNA with non-D genotypes[J].Journal of Viral Hepatitis，2013，20（4）：e11-e19.

[33] Hu P，Jia S，Zhang W H，et al.A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a （40KD） for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years： an interim analysis of NEW SWITCH study[J].Hepatology，2014，60（6）：1273A：1274A.

[34] Ning Q，Han M，Sun Y，et al.Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B： a randomised open-label trial （OSST trial）[J].Journal of Hepatology，2014，61（4）：777-784.

[35] Li G，Yu Y，Chen S，et al.O117 Sequential combination therapy with nucs and peg-ifn in hbeag positive chb patients with prior long-term exposure to nucs[J].Journal of Hepatology，2014，60（1）：S49.

[36] Thimme R，Dandri M.Dissecting the divergent effects of interferon-alpha on immune cells： time to rethink combination therapy in chronic hepatitis B[J].Journal of Hepatology，2013，58（2）：205-209.

（收稿日期：2016-12-30） （本文編輯：周亞杰）