白羽霞郭芷萱劉俊含韓 晟

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替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的敏感性分析

白羽霞1郭芷萱2劉俊含2韓 晟1

【摘要】目的 利用敏感性分析評(píng)價(jià)中國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者使用替格瑞洛與氯吡格雷的成本-效果。方法 采用單因素敏感性分析方法，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，結(jié)合2014年全國(guó)31個(gè)地區(qū)的生產(chǎn)總值數(shù)據(jù)，對(duì)替格瑞洛相比氯吡格雷的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果 在參數(shù)變動(dòng)范圍內(nèi)，替格瑞洛相比氯吡格雷治療 ACS的增量成本效果比（ICER）小于絕大多數(shù)地區(qū)的人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）（甘肅、貴州除外），且均小于31個(gè)地區(qū)的3倍人均GDP。結(jié)論 基于2014年數(shù)據(jù)，替格瑞洛相比氯吡格雷治療ACS在全國(guó)31個(gè)地區(qū)均更具成本-效果。

【關(guān)鍵詞】替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；經(jīng)濟(jì)性；敏感性分析

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）的一種嚴(yán)重類型，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，后兩者又稱為非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征。ACS患者占CHD患者50%以上，同時(shí)，ACS也是心血管疾病患者病死的重要原因之一［1］。

目前，國(guó)內(nèi)尚無針對(duì)ACS的流行病學(xué)系統(tǒng)研究，但是從現(xiàn)有一些數(shù)據(jù)和研究可以看出ACS的流行趨勢(shì)不容樂觀。2014年《中國(guó)心血管報(bào)告》相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)心血管疾病患者約2.9億人，其中心肌梗死患者有250萬人［2］。根據(jù)我國(guó)《2014年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》公布的數(shù)據(jù)，心肌梗死的發(fā)病率約為0.18%，因此ACS的發(fā)病率將更高。佳豈等［3］整合了北京市公共衛(wèi)生信息中心出院患者信息系統(tǒng)和北京市疾控中心的死因登記報(bào)告信息系統(tǒng)的常規(guī)醫(yī)療信息數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示2007—2009年北京市25歲以上人群中急性CHD事件的年齡標(biāo)化發(fā)病率總體為166.4/10萬，2009年發(fā)病率比2007年上升了8.1%。

藥物治療在ACS的治療中占有重要地位，基本用藥包括抗血小板藥物、抗凝藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑及他汀類降脂藥物。抗血小板藥物主要有阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑?？诜2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中普拉格雷尚未在中國(guó)上市。雙聯(lián)抗血小板治療是指聯(lián)合使用阿司匹林與 P2Y12受體拮抗劑。PLATO研究是目前比較替格瑞洛和氯吡格雷臨床效果規(guī)模最大的臨床研究，該研究是一項(xiàng)納入18 624例ACS患者的國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其涉及中國(guó)11個(gè)中心。該研究結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以進(jìn)一步降低ACS患者病死、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生，其中降低病死率達(dá)21%，且不增加總體主要出血［4］。另有研究表明，氯吡格雷反應(yīng)性與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)，亞洲人群攜帶該基因比例高，而氯吡格雷針對(duì)攜帶該基因的人群反應(yīng)差，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高［5］。但是，大型臨床研究結(jié)果顯示，替格瑞洛在CPY2C19基因攜帶者和不攜帶者中療效一致［6］。

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于替格瑞洛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少。筆者在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等大型中文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索“替格瑞洛AND成本/費(fèi)用/經(jīng)濟(jì)”，發(fā)現(xiàn)僅有1篇文獻(xiàn)是關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的，即替格瑞洛和氯吡格雷的成本-效用分析［7］。該研究采用了短期決策樹和長(zhǎng)期 Markov狀態(tài)相結(jié)合的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，對(duì)ACS患者的長(zhǎng)期疾病進(jìn)展進(jìn)行了模擬。成本數(shù)據(jù)主要來源于2010年上海市藥品、醫(yī)療器械和服務(wù)項(xiàng)目?jī)r(jià)格列表，效果數(shù)據(jù)主要來源于全球PLATO研究的臨床結(jié)果。用于判斷研究對(duì)象經(jīng)濟(jì)性的支付意愿（willingness to pay，WTP）采用了《上海統(tǒng)計(jì)年鑒（2011年）》中報(bào)道的上海市2010年人均GDP。該研究的研究質(zhì)量較高，采用了科學(xué)的統(tǒng)計(jì)模型，來源可靠的模型參數(shù)，最后進(jìn)行了合理的經(jīng)濟(jì)性分析。但是，該研究具有局限性，主要體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)：①地域范圍較局限，僅對(duì)于替格瑞洛在上海地區(qū)的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行探討；②研究時(shí)間較久遠(yuǎn)，所有數(shù)據(jù)均為2010年或之前的數(shù)據(jù)，距今已有將近5年的時(shí)間，眾所周知，藥物價(jià)格在近年來已發(fā)生巨大變化。

鑒于目前已發(fā)表研究的局限性，本研究擬在上述研究的基礎(chǔ)上，通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法中的敏感性分析，探討目前在全國(guó)范圍內(nèi)替格瑞洛與氯吡格雷的經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床合理用藥、醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷決策制定提供參考。

1 資料與方法

敏感性分析是通過改變假設(shè)和某些關(guān)鍵變量的估計(jì)值，分析不確定性因素變化對(duì)方案經(jīng)濟(jì)效果的影響，觀察是否會(huì)影響結(jié)果或結(jié)論的穩(wěn)定性，進(jìn)而找出能顯著影響方案經(jīng)濟(jì)效果的因素（即敏感因素），并分析、計(jì)算敏感因素變化可能帶給評(píng)價(jià)結(jié)論的影響［8］。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中不確定性主要來源于模型不確定性和參數(shù)不確定性，分析不確定性的主要方法是敏感性分析［9］。敏感性分析的具體方法主要包括：①確定型敏感性分析：?jiǎn)我蛩胤治觥⒍嘁蛩胤治?、閾度分析、極端值分析、情景分析、模型效度分析；②概率型敏感性分析：蒙特卡羅模擬分析（Monte Carlo simulation）。

本研究采用單因素敏感性分析方法，基于已發(fā)表的研究結(jié)果，對(duì)關(guān)鍵參數(shù)在可能的范圍內(nèi)進(jìn)行變動(dòng)，計(jì)算出最終產(chǎn)出結(jié)果——增量成本效果比（ICER），然后將該參數(shù)與全國(guó)各省市各自的支付意愿進(jìn)行比較。

本研究選定的關(guān)鍵參數(shù)包括治療成本和支付意愿。只對(duì)成本參數(shù)進(jìn)行分析，而未對(duì)效果指標(biāo)（QALY）進(jìn)行敏感性分析的原因是，QALY測(cè)算主要采用臨床試驗(yàn)中的療效指標(biāo)以及生命質(zhì)量量表測(cè)算健康效用值，這些參數(shù)一般不隨時(shí)間變化。本研究對(duì)支付意愿的敏感性分析分為兩個(gè)層次：①將賦值分為兩個(gè)層次［1倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）或3倍人均GDP］，這是因?yàn)樵谠隽糠治鲋?，?guó)內(nèi)還沒有關(guān)于QALY價(jià)值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均 GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加成本不值得［10］。②對(duì)不同地區(qū)進(jìn)行分析，計(jì)算各地區(qū)（大陸31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市）的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。如果ICER在閾值范圍內(nèi)，則說明替格瑞洛在該條件下具有良好的成本-效果。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)以及支付意愿分析 本研究引用了何江江等［7］的研究結(jié)果，見表1。另外，在國(guó)家統(tǒng)計(jì)局官網(wǎng)上獲取最新的2014年大陸31個(gè)地區(qū)的年度數(shù)據(jù)［10］，包括各地區(qū)年度GDP、人口規(guī)模，從而測(cè)算獲得各地區(qū)人均GDP和3倍人均GDP作為支付意愿，見表2。

表1　 替格瑞洛與氯吡格雷治療ACS的成本和效果參數(shù)

2.2 敏感性分析 為了增加結(jié)果的可信度和穩(wěn)健性，在極大范圍內(nèi)（-90%～90%）同時(shí)變動(dòng)替格瑞洛和氯吡格雷的成本參數(shù)，保持QALY參數(shù)不變，計(jì)算出ICER值，并與各地區(qū)支付意愿進(jìn)行比較，具體結(jié)果見表3。

表2　 2014年各地區(qū)人均生產(chǎn)總值

敏感性分析結(jié)果顯示，在如此大的變動(dòng)情況下，ICER小于絕大多數(shù)地區(qū)的人均GDP（甘肅、貴州除外），且均小于31個(gè)地區(qū)的3倍人均GDP。

3 討論

本研究采用敏感性分析方法，討論了替格瑞洛與氯吡格雷在全國(guó)范圍內(nèi)的經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果顯示，基于WHO推薦的2014年全國(guó)各地區(qū)的支付意愿，替格瑞洛相比氯吡格雷更具成本-效果。

本研究采用了可獲取的最新數(shù)據(jù)，支付意愿使用了國(guó)家統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站上可查詢到的最新地區(qū)經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)可信、權(quán)威。同時(shí)，還討論了替格瑞洛在全國(guó)31個(gè)地區(qū)的成本-效果情況，研究結(jié)果對(duì)于跨地區(qū)外推具有一定參考意義。

本研究也具有一定局限性。研究只考慮了時(shí)間推移對(duì)于醫(yī)療價(jià)格的影響，而沒有考慮成本結(jié)構(gòu)的變化，在過去幾年間，臨床路徑可能已進(jìn)行了更新，應(yīng)該納入成本項(xiàng)目的類型和數(shù)量也有可能改變。研究只針對(duì)核算出來的總成本進(jìn)行了敏感性分析，而未針對(duì)具體成本構(gòu)成項(xiàng)目進(jìn)行分析，這其實(shí)是假設(shè)所有類型成本變化趨勢(shì)一致，因而在一定程度可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。但本研究的局限性也可為進(jìn)一步研究提供借鑒。

表3　 敏感性分析

綜上所述，基于2014年數(shù)據(jù)的敏感性分析結(jié)果顯示，替格瑞洛相比氯吡格雷治療 ACS更具成本-效果，該研究結(jié)論在跨時(shí)域、跨地區(qū)外推應(yīng)用時(shí)具有較高穩(wěn)健性。

參考文獻(xiàn)

［1］ He J，Gu D，Wu X，et al.Major causes of death among men and women in China［J］.N Engl J Med，2005，353（11）：1124-1134.

［2］ 陳偉偉，高潤(rùn)霖，劉力生，等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》概要［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2015，30（7）：617-622.

［3］ 佳豈，劉靜，謝學(xué)勤，等.2007至2009年北京市25歲以上居民急性冠心病事件發(fā)病率的監(jiān)測(cè)［J］.中華心血管病雜志，2012，40（3）：194-198.

［4］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

［5］ Jeong YH，Tantry US，Kim S，et al.Effect of CYP2C19*2 and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in east asian acute myocardial infarction survivors treated with

clopidogrel and aspirin［J］.Circ-Cardiovasc Inte，2011，4（6）：585-594.

［6］ Mega JL，Simon T，Collet JP，et al. Reducedfunction CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI：A meta-analysis［J］.JAMA，2010，304（16）：1821-1830.

［7］ 何江江，張崖冰，高潤(rùn)霖，等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析［J］.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013，8（3）：27-32.

［8］ 孫利華.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)［M］.2版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2014：99-100.

［9］ 《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》課題組.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南［J］.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2011，6（3）：30-30.

［10］ 中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局.分省年度數(shù)據(jù)［DB/OL］.［2015-12-08］.http：//data. stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=E0103.

1北京大學(xué)藥學(xué)院 北京，100191

2北京醫(yī)院 北京，100730

【中圖分類號(hào)】R543.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.004

作者簡(jiǎn)介：白羽霞，北京大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：baiyuxia1024@163.com