李慧娟　徐會圃　劉長梅　張偉偉　郭文波

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內科，山東　濱州　256000)

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比伐盧定對急診經皮冠狀動脈介入治療患者心肌灌注及近期療效的影響

李慧娟徐會圃劉長梅1張偉偉郭文波

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內科，山東濱州256000)

〔摘要〕目的觀察比伐盧定對直接經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心肌灌注水平、近期治療效果及安全性的影響。方法收集急診PCI治療的STEMI住院患者128例，將上述患者隨機分為比伐盧定組(60例)和替羅非班加肝素組(68例)。比伐盧定組：球囊擴張罪犯血管病變后，靜脈注射0.75 mg/kg比伐盧定，在3～5 min內推注完畢后再植入支架。術后以維持量1.75 mg·kg-1·h-1微量泵泵入4 h。替羅非班加肝素組：術前靜脈內注射10 μg/kg負荷劑量替羅非班，同時再注射普通肝素100 U/kg，然后以0.75 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈滴注替羅非班36 h。觀察兩組PCI術中心肌梗死溶栓實驗(TIMI)血流分級及心肌灌注評分(TMPG)；并觀察兩組術后24 h、1個月內各種不良事件發(fā)生率。結果兩組術后TIMI、TMPG及24 h、1個月內主要不良心血管事件發(fā)生率相比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，比伐盧定組1個月內出血并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少(P<0.05)。結論急診PCI術中，單獨應用比伐盧定治療效果在主要不良心血管事件發(fā)生率方面與替羅非班加肝素相似，但可顯著減少術后1個月內的出血事件，并且TIMI評分中高危的STEMI患者獲益更高。

〔關鍵詞〕比伐盧定；經皮冠狀動脈介入治療(PCI)；替羅非班；普通肝素

隨著急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的開展，使急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者閉塞的冠脈血管再通，瀕臨壞死的心肌得以存活或壞死范圍縮小，預后明顯改善；而急診PCI時強化抗血小板、抗凝藥物應用，使嚴重心血管缺血事件(包括死亡、心肌梗死、再次靶血管血運重建)較前明顯減少〔1，2〕；但是出血事件發(fā)生率也在增加，嚴重出血可增加死亡率和再次心肌梗死風險，同樣影響患者的近遠期預后〔3～5〕。因此選擇抗凝效果肯定、出血副作用少的藥物至關重要。比伐盧定作為一種新型直接凝血酶抑制劑，通過直接并特異性地抑制Ⅱa因子的活性，使活化的凝血時間延長而發(fā)揮抗凝作用，目前國外已廣泛應用于臨床，臨床證據(jù)顯示其能減少出血事件，不增加缺血事件，可以作為急診PCI的輔助抗凝藥物〔6〕。本研究旨在探討急診PCI應用比伐盧定對心肌灌注、預后的影響。

1資料與方法

1.1研究對象2012年12月至2013年12月在濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院CCU監(jiān)護病房接受行急診PCI的患者128例；入選標準：①發(fā)病12 h之內，②持續(xù)劇烈胸痛>30 min，且含服硝酸酯類不緩解；③相鄰2個或2個以上導聯(lián)心電圖ST段抬高≥0.1 mV；④新出現(xiàn)的左束支傳導阻滯。排除標準：①對本研究所用藥物有禁忌或正在使用華法林；出血性體質，凝血功能障礙，顱內腫瘤，動脈瘤，動靜脈畸形，出血性腦卒中；②最近6個月有腦卒中或短暫性缺血發(fā)作，最近6 w內外科手術史；主動脈夾層、急性肺栓塞等疾病或急性心肌梗死(AMI)合并嚴重機械性并發(fā)癥者等；③存在使患者預期壽命不超過1年的非心源性情況。

1.2觀察指標和方法

1.2.1一般資料收集兩組之間基本資料比較：①兩組間年齡、性別比例、體重指數(shù)(BMI)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病(CHD)家族史、吸煙史、既往心肌梗死病史、既往PCI治療史、發(fā)病至入院時間、TIMI危險評分和貧血情況等基線資料水平。②入院時及PCI術后30 d的各項常規(guī)檢查指標及其他檢查指標：肌酐清除率、血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(shù)(RBC)、血小板計數(shù)(PLT)、肝功能、血糖、纖維蛋白原(FIB)等濃度。

1.2.2急診PCI過程 按隨機數(shù)字表法將患者分為比法盧定組和替羅非班+肝素組；比法盧定組：PCI術前，靜脈注射0.75 mg/kg比法盧定(深圳信立泰)，在3～5 min內推注完畢；術后以維持量1.75 mg·kg-1·h-1微量泵泵入4 h。替羅非班+肝素組：術前靜脈內注射10 μg/kg負荷劑量替羅非班，同時靜脈內注射普通肝素100 U/kg；術后以0.75 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈滴注替羅非班36 h。兩組患者均于造影術前給予嚼服拜阿司匹林300 mg、氯吡格雷(波利維)600 mg；術后均轉入CCU監(jiān)護病房治療；兩組患者均給予拜阿司匹林100 mg每日1次口服，以及氯毗格雷(波利維)75 mg每日1次口服，低分子肝素(依諾肝素)4 000 U皮下注射，每12 h 1次，連續(xù)應用7～10 d，并根據(jù)指南在沒有禁忌證的情況下常規(guī)應用他汀類、β受體阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑、硝酸酯類等藥物。

冠脈造影和支架植入術在導管室進行，造影機系德國西門子AXIOM數(shù)字顯影機。所有發(fā)病12 h之內的患者均在入院30 min內送入導管室。觀察并記錄冠狀動脈造影術(CAG)結果及PCI手術過程與結果：包括梗死病變相關動脈定位、病變血管的TIMI血流分級，對罪犯(梗死相關)血管行支架植入治療。記錄PCI術后的TIMI3級血流發(fā)生率及PCI術后即刻的心肌灌注情況。

1.2.3STEMI患者換TIMI評分進行亞組分析根據(jù)患者危險因素按照STEMI患者的TIMI危險評分進行評分。將各積分相加，將比伐盧定組和替羅非班加肝素組又細分為：低危亞組(4分以下)，中高危亞組(5～14分)，對兩組間不同亞組患者的不良臨床事件發(fā)生率進行統(tǒng)計比較。

1.2.4PCI術后24 h和30 d內安全性評價①根據(jù)REPLACE-2出血分級標準，觀察比較住院期間出血情況。出血分級標準：分為術后24 h內和30 d內嚴重出血或輕度出血。②主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率：包括惡性心律失常、嚴重心力衰竭、再梗死、靶血管血運重建及心源性死亡。③PLT減少癥：抗栓藥物應用后，PLT計數(shù)(50～100)×109/L為輕度，(30～50)×109/L為中度，(10～30)×109/L為重度，小于10 ×109/L為極重度。④采用門診、電話隨訪等方式，隨訪時間共30 d。觀察比法盧定組和替羅非班加肝素組在出血、MACE和PLT減少癥的發(fā)生率。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0軟件行χ2及t檢驗、Mann-WhitneyU秩和檢驗及Wilcoxon符號秩和檢驗。

2結果

2.1兩組患者基線臨床資料的比較兩組間性別比例、年齡、冠心病(CHD)家族史、吸煙史、既往心肌梗死病史、既往PCI治療史、發(fā)病至入院時間、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、貧血情況和其他常規(guī)檢查指標：Hb、RBC、PLT、肌酐清除率、TIMI危險評分、肝功能、血糖、FIB等臨床基線資料水平；入院后及出院所應用的抗血小板藥物拜阿司匹林、氫氯吡格雷及其他藥物β受體阻斷劑、ACEI或ARB、他汀類藥物；兩組間梗死相關血管的分布比例均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1　兩組患者基線臨床資料和臨床用藥比較±s)

2.2兩組間心肌灌注的比較比伐盧定組與替羅非班加肝素組患者PCI術后TIMI3級血流發(fā)生率〔93.3%(56/60) vs 85.3%(58/68),χ2=1.370,P=0.242〕和TMPG≥2級的發(fā)生率〔86.6%(52/60) vs 83.8%(57/68),χ2=0.204,P=0.652〕均無顯著差異(P>0.05)。

2.3兩組間的安全性比較

2.3.1兩組患者急診PCI治療后24 h內各種不良臨床事件發(fā)生率比較總不良臨床事件發(fā)生率(3.3% vs 7.3%，P=0.54)無顯著差異。其中比伐盧定組發(fā)生1例24 h內急性左心衰竭死亡，替羅非班組發(fā)生1例經超聲證實室間隔穿孔致心源性休克。術后24 h內出血事件發(fā)生率(5.0% vs 8.3%，P=0.29)兩組也無明顯統(tǒng)計學差異。其中替羅非班組有1例嚴重下消化道出血致大量柏油樣便經輸血及抑酸等治療后恢復，7例為輕度出血(分別為頭皮出血、消化道出血和尿、便中帶血，咯血停用替羅非班泵入后恢復)，比法盧定組則無重度出血事件發(fā)生。兩組患者均無發(fā)生血小板減少癥。

2.3.2兩組患者直接PCI治療后1個月內各種不良臨床事件結局總不良臨床事件發(fā)生率(11.7% vs 23.5%，P=0.081)無顯著差異，MACE發(fā)生率(5% vs 5.8%，P=1.00)無統(tǒng)計學差異。MACE發(fā)生率兩組所有患者30 d隨訪結果顯示：均無血小板減少癥、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運重建發(fā)生。

2.3.3兩組間不同危險程度亞組患者的總不良臨床事件發(fā)生率比較比伐盧定與替羅非班組加肝素組比較，在低危亞組患者中出血發(fā)生率未見統(tǒng)計學差異(3.8% vs 7.4%，P=0.65)，而在中高危亞組患者中出血事件的發(fā)生率(9.3% vs 18.2%，P=0.046)顯著減少。

3討論

本研究結果顯示比伐盧定組在急診PCI治療效果(支架置入后的TIMI血流分級及TMPG評分結果)、MACE發(fā)生率等方面與替羅非班加肝素組相比無明顯差異，提示單獨應用比伐盧定與替羅非班加肝素相比在藥物近期療效方面是相似的，這與國內外的研究結果一致〔3～5，7〕。本實驗可能受限于樣本量偏少等因素，在MACE發(fā)生率方面兩組間無顯著差異，實驗中比伐盧定組1例24 h內急性心力衰竭猝死患者，而替羅非班加肝素組有1例因心臟破裂致心源性休克；Steg等〔8〕最近發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的研究結果亦顯示比伐盧定有增加24 h內急性支架內血栓形成事件的風險；在出血事件方面本研究采用了公認的REPLACE.2出血分級標準，統(tǒng)計結果顯示應用比伐盧定相比較替羅非班加肝素而言可以顯著減少術后30 d內的總的出血事件的發(fā)生率，這與國外諸多研究結果〔9，10〕相一致；在術后24 h內的出血事件上兩者未見顯著差異，然而比伐盧定組有減少的趨勢，究其原因，本實驗中所有患者均采用經股動脈途徑的急診PCI治療，在一定程度上可能增加總的出血事件發(fā)生率，特別是穿刺處血腫和假性動脈瘤的形成。比伐盧定在防止血小板減少癥具有絕對優(yōu)勢，它不僅無致血小板減少的作用，即使血小板減少的患者亦可使用，受限于樣本量較少等原因，本實驗未出現(xiàn)血小板減少癥或肝素誘導的藥物相關性血小板減少的病例。Chew等〔11〕研究結果顯示，對于出血風險較高的患者(如合并有肝、腎功能不全，高齡等)使用比伐盧定時相對更加安全，尤其評分高出血風險的患者在同等條件下應用比伐盧定將獲益更大，安全性更高；急診PCI合并糖尿病患者冠脈病變彌散，術中易出現(xiàn)無復流，或血栓負荷較重，術后出現(xiàn)巨大血栓，預期再發(fā)栓塞等風險較高，圍術期更應選擇比伐盧定抗凝〔12〕。也有研究顯示延長比伐盧定用藥時間窗可以進一步減少主要不良心血管事件發(fā)生率，同時出血事件無顯著增加〔13〕，但目前該觀點仍存在爭議，尚需進一步證實。

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〔2014-12-05修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

基金項目：山東省優(yōu)秀中青年科學家科研獎勵基金項目(No.J11LF98)

通訊作者：徐會圃(1967-)，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事心血管病的介入治療研究。

〔中圖分類號〕R544.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3156-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.027

1濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科

第一作者：李慧娟(1987-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。